Prostatacancer – Mannens Gissel

Prostatacancer – Mannens Gissel
Vad kan sjukgymnasten göra?
Diagnostik
Kan motion förebygga Pc utveckling
Lokal behandling och Biverkningar
Screening ??
Riskanpassad tilläggsbehandling
Metastaserad sjukdom
Konsekvenser av Kastration – Motionera Mera??
Nya behandlingar mot Refraktär Prostata Cancer
H må
Hur
å bätt
bättre under
d cytostatika
t t tik b
behandling
h dli
Anders
A
d
Widmark
Wid
k
Professor i Onkologi
Norrlands Universitetssjukhus
Universitetssjukhus, Umeå
Medicinsk Rådgivare, sanofi-aventis (deltid) 2009
Vad är Cancer?
Är Cancer Gåtan Löst?
2009-09-15
VLL Lunch information
Onk klin, NUS, A W 0002
Musik
• Noter
DNA
Byggstenar T
T--A, GG-C
• Ackord
3-ställig kod
• Musiker
Ribosomer ”tolkar”
tolkar
• Melodi
Äggviteämne - Protein
• FALSK MUSIK
CANCER
• Fel i noter,
F l k musik
ik
• Falsk
• Förstörd konsert
Mutation
F l i syntes
Fel
t
Cancer i organet
g
2009-09-15
VLL Lunch information
Onk klin, NUS, A W 0002
Förekomst av Prostata cancer i Världen
VARFÖR?
GENER?
KOST?
Levnadssätt?
Fysiska Aktivitet?
2009-09-15
VLL Lunch information
v
Prevention – Förebyggande?
• Motion
• Mindre
Mi d F
Fett
tt och
h Socker
S k
– Tomater?
– Selen?
– Vitamin E?
– Mediciner
Mediciner?
?
– ASA!
Onk klin, NUS, A W 0708
Prostatacancer –fysisk aktivitet
primär prevention
• A prospective cohort of 45 887 men aged
years was followed up
p from 1998 to
45–79 y
2007 for prostate cancer incidence n=2735
and for fatal n=190
n 190 prostate cancer
cancer.
Br J of Cancer Orsini,, Wolk,, 2009
Prostatacancer –fysisk aktivitet
primär prevention
• Inverterad korrelation till pr.ca risk och
pr.ca död med fysisk aktivitet.
• “ Dos – respons”
p
• 8% lägre risk för lokal pr.ca och
• 12% lägre
lä
risk
i k för
fö avancerad
d pr.ca
• för varje 30 min daglig fysisk aktivitet upp
till 2 timmar dagl.
Br J of Cancer Orsini, Wolk, 2009
Prostatacancer fys aktivitet
sekundär prevention
A systematic review of physical activity in prostate cancer
survivors: outcomes, prevalence, and determinants
L
Lene
Th
Thorsen
& Kerry
K
S.
S Courneya
C
& Clare
Cl
St i
Stevinson
S hi
Sophie
Fosså
6 st interventionsstudier
9 stt observationsstudier
b
ti
t di
Thorsen ,-, Fosså, Systemativ Review
Support Care Cancer (2008) 16:987–997
Prostatacancer fys aktivitet
sekundär prevention
Results showed promising effects of
physical activity on muscular fitness
fitness,
physical functioning, fatigue, sexual
f
functioning
ti i and
dh
healthrelated
lth l t d quality
lit
of life.
o
e
Thorsen ,-, Fosså, Syst Review
Support Care Cancer (2008) 16:987–997
Prostatacancer vanligaste tumören
ProstatacancerMannens Cancersjukdomar
Prostata
Hud
Lunga
Tjocktarm
Urinblåsa
å m.m.
Ändtarm
Melanom i huden
Lymfkörtlar
Övriga
Leukemi
2009-09-15
Socialstyrelsen,
VLL Lunch information
cancerstatistik
Prostata,,
dess
grannar
2009-09-15
VLL Lunch information
Onk klin, NUS, A W 0002
Diagnostik
PSA
Hösten 2009
Aktuellt om PC
2009
10 088
PSA ”Prostata Specifikt Antigen”
”Patient Stress Aktivator”
”Ph i i (d k ) Stress
”Physician(doktor)
S
Activator”
A i
”
”Population Stress Activator”
• 3.0 - 4.0 - 6.0 ng/ml Normalt (Åldersberoende)

3-10 ng/ml Normal Prostataförstoring eller
Lokaliserad PC? ((*25% Ca vid Screening)
g)

> 10 ng/ml Oftare Lokaliserad Prostatacancer
– (60% C
Ca vid
id S
Screening)
i )
Onk klin, NUS, A W 0708
Tumörmarkör!!
PSA
25% cancer
2009-09-15
VLL Lunch information
PSA
PCA3
TMPR2:ERG
EXOSOMER
Prostata Tumören,
Ej Palpabel
T1c
Strålning eller
operation
St ål i
Strålning
Onk klin, NUS, A W 0708
Provtagning av Prostata
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Onk klin, NUS, A W 0608
Provtagning av Prostata
2009-09-15
VLL Lunch information
Onk klin, NUS, A W 0608
Diagnostik
g
- Risk g
grupper
pp
Lågrisk
– T1-T2;
T1 T2; Gleason > 6; PSA < 10
10,
Mellan risk (1 eller 2 riskfaktorer)
– T3
T3;
– Gleason 7 - 10;
– PSA > 10
Hög risk
– Alla med PSA > 20,
– T3 och Gleason 7 och PSA > 10
Lymfkörtelstaging
Skelettscintegrafi som Metastasutredning
Onk klin, NUS, A W 0708
Prostatacancer Stadier
Lokalt
Lokal Avancerad PSA(T1-T2)
(T1
T2)
Återfall
(T3)
Låg Mellan Hög
Risk Risk Risk
(PSA, Gleason)
Hösten 2009
LymfKörtlar
Aktuellt om PC
Skelett- Kastrationsmetastaser
t t
refraktär
f ktä
LOKAL BEHANDLING
LOKALISERAD PROSTATA
CANCER
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Behandling
g Lokal Prostata Cancer
Yttre Strålning
Inre Strålning
Yttre + Inre
Second Öppen Op.
Opinion Laparoskopisk
L
k i k
Robot
Aktiv Kontroll=
Behandling vid behov
PSA Gleason<-6,
PSA,
Gleason<-6 T1c
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Onk klin, NUS, A W 0002
Robotstyrd kirurgi är en del av
framstegen inom kirurgin i cancerbehandlingen
Patient
Operatör
10 år med Jämtgubben
SPCG-4 Studien (2002)
(
)
Dödlighet i Pca mot ålder
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Behandling Lokal
Prostata Cancer
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Onk klin, NUS, A W 0002
Strålbehandling
g
Onk klin, NUS, A W 0002
Vad är strålbehandling?

Riktning och Avskärmning av stråle = Strålbehandling
NUS, Oncology, AW
Brachyterapi Prostata Cancer
• Permanenta
implantat
( seeds )
(”seeds”)

Temporära implantat
+ Externa
strålbehandling
Nerver och Kärl runt Prostata
Onk klin, NUS, A W 0002
Rand Trial 35 beh. mot 39 beh., Huston
Patienter med PSA >10, 5 år efter Strål.
• PSA ”Botade”
Botade
Inga metastaser
98%
Botade
88%
78%
39%
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Pollack et al JCO 2002;
Kuban et. al. 2007
Onk, NUS, A W 0704
Dansande prostata:
mätning av prostata rörlighet med MRI
Framåt-Bakåt
ASTRO 2001
Onk. AW 0111
Onk klin, NUS, A W 0708
HPCRT
BeamCath
vid
id
Prostata
cancer
CT-bild
Onk. AW 9809
Nerver och Kärl runt Prostata
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Onk klin, NUS, A W 0002
“GPS”: Micropos, Calypso
Hösten 2009
Aktuellt om PC
MR Bild
MR-Bild
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Onk klin, NUS, A W 9602
Separation av Prostata och Ändtarmen
G
Genom
injektion
i j k i av Hyaluronsyra
H l
HA
50%
10%
50%
10%
70%
70%
Before RT
20 treatments ./40 G
SKANDINAVISK
HYPO-Fraktionering studie
Mellanrisk Patienter
Standard: 2 Gy x 39 = 78 Gy
R
HYPO:
Hösten 2009
6 1 Gy x 7 = 42,7
6.1
42 7 Gy
Aktuellt om PC
NUS Onk. AW 0402
Prostata i HYPO-studien
Del II
Lika marginal
i båda armar
7 mm
7 mm
39 Beh
7 Beh
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Onk klin, NUS, A W 0002
Figure 2.
2 Dos plan HYPO-RT.
HYPO RT
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Tarm Problem
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Tarm Läckage
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Lymfkörtel behandling
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Behandlings effekt
Radioterapi
Prostatektomi
Expektans
Strålning eller Operation
Ingen skillnad i effektivitet
K
Komplikationer?
lik ti
?
Livskvalitet
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Lokaliserad Prostata Cancer
Patientenkät för mätning av
symtom/besväry
PCSS enkäten
Prostata Cancers Symtom Studie
I Norrland och Skåne
Urologer/kirurger/Onkologer
Per Fransson
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Onk, NUS, A W 0504
Fig. 2
10,0
T
Tarm
Symtom
S t
9 0
9,0
8,0
7,0
6 0
6,0
5,0
Blood in stools
4,0
Gasbildning
g
3 0
3,0
95%CI
2,0
Stool leakage
Bowel movements
1,0
Blod Slem
0,0
,
Baseline
Mucus in stools
3 years
1 year
5 years
Onk klin, NUS, A W 0708
Fig. 1
10
Urin Symtom
9
8
7
Trängning
läckage
Urge incontinence
6
5
Trängnings läckage
4
Startproblem
Starting problems
3
Trängningar
2
95%CI
9
Läckage
g
Incontinence
Ansträng.Läckage
Stress incontinence
1
Ansträng.Läckage
0
Baseline
1 year
3 months
Trängningar
Urgency
5 years
3 years
Onk klin, NUS, A W 0708
Urin
U
i
Inkontinens
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Q17
Ansträngnings-inkontinens
g
g
No
A little
Quite a bit
Much
100
80
%
60
40
+40%
+2%
20
0
Hösten 2009
RP
RP
EBRT
EBRT
Baseline 2-years Baseline 2-years
Aktuellt om PC
Q18
Droppskydd/blöja
P
Procen
t
41/209
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Hösten 2009
19%
18/195
9%
3 /6
35/655
7/650
5%
1%
Baseline
2 years
Aktuellt om PC
RP
EBRT
Biverkningar
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Tarmbesvär
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Q17
Slem
No
A little
Quite a bit
Much
100
80
%
60
40
+22%
20
0
Hösten 2009
RP
RP
EBRT
EBRT
Baseline 2-years Baseline 2-years
Aktuellt om PC
Q31
Avföringsläckage- när
Rp Baseline
EBRT Baseline
RP 2 år
EBRT 2 år
.
35
30
Proc
cent
25
20
15
10
5
0
Hostar, nyser, skrattar
Hösten 2009
Lyfter tungt
Aktuellt om PC
Reser från sittande
Vid gasavgång
Erektil
dysfunktion
y
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Q39
Erektion-utan hjälpmedel
Normal
90
80
70
60
50
%
40
30
20
10
0
Lite
Ingen
85%
55%
38%
%
17%
RP
RP
EBRT
EBRT
Baseline 2-years Baseline 2-years
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Q44
Har Du haft samlag/sexuellt smek sista:
Veckan
Månaden
Året
EJ sista året
100%
90%
80%
%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
RP Baseline
Hösten 2009
RP 2 år
EBRT baseline
Aktuellt om PC
EBRT 2 år
Per Fransson
Onkologen
UMEÅ
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Bakgrund
• Nationella Prostata Cancer Register (NPCR)
– Lokal
L k l prostatacancer
t t
(M0,
(M0 MX)
– Kurativt syftande behandling
•
•
•
•
Kirurgi
Strålbehandling
Patientenkät (NPCR-enkät)
Start 2008
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Per Fransson, onkologen, Umeå, 2009
NPCR--enkät
NPCR
• Totalt 44 frågor
– 2
– 17
– 8
– 17
allmänna
urinsymtom
tarmsymtom
sexualfunktion
lf kti
(IIEF-5 x2)
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Per Fransson, onkologen, Umeå, 2007
EUROPA
SCREENING
USA
Hösten 2009
Aktuellt om PC
SCREENING
Ri k fö
Risk
för död i P
Prostatacancer
t t
EUROPA
Uppföljning 9 år
Ny Cancer
Screen
8 2%
8.2%
Ej
4 8%
4.8%
82% accepterade screening
162 000 (55-69)
20% Riskreduktion
USA
1410 män måste screenas
48 P
Prostatacancer
t t
b
behandlas
h dl
1 räddat liv
Överdiagostik
Överbehandling
Hösten 2009
Aktuellt om PC
SCREENING GÖTEBORG
Ri k fö
Risk
för död i P
Prostatacancer
t t
GÖTEBORG
20 000 (55-69)
44% Riskreduktion
Uppföljning 14 år
Ny Cancer
Risk att avlida I PC
293 män måste screenas
12 Prostatacancer behandlas
1 räddat liv
Överdiagostik
Överbehandling
14 år mot 9 år Uppföljning
Följsamhet till Biopsi
Högt deltagarantal
55år - 65 år
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Screen
12 7
12.7
0.4%
Ej
8 2%
8.2%
0.9%
SCREENING GÖTEBORG
Ri k fö
Risk
för död i P
Prostatacancer
t t
GÖTEBORG
20 00 (55-69)
44% Riskreduktion
Hösten 2009
Uppföljning 14 år
Ny Cancer
Risk att avlida I PC
Aktuellt om PC
Screen
12 7
12.7
0.4%
Ej
8 2%
8.2%
0.9%
Prostata Cancerstadier!
HYPORT-PC
Lokalt
Lokal Avancerad PSA(T1-T2)
(T1
T2)
Relapse
(T3)
Low Inter- High
Risk med Risk
N+
Risk
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Skeletal Hormonemetastasis
t t i refractory
f
t
Nya Resultat vid behandling av
aggressiv prostata cancer
SPCG 7/SFUO 3
SPCG-7/SFUO-3
A. Widmark, O. Klepp, P. Fransson, J. Damber, A. Angelsen,
A. Solberg, J. Lund, M. Hoyer, F Wiklund, S.D. Fosså
On Behalf of SPCG-7/SFUO-3 Study Group
Scandinavian Prostate Cancer Group and
Swedish Association of Urological Oncology
Lancet, 2009
Background
g
• Ingen har jämfört
– anti-hormonbehandling enbart mot
– anti-hormoner
ti h
+ strålbehanding
t ålb h di
• Insamlade patienter mellan Februari
996 och
oc December
ece be 2002,
00 ,
1996
• Patienter med lokalt advanced eller
lokal aggressiv
aggressi prostatacancer
EAU, Stockholm, 2009Aktuellt om PC
Hösten 2009
Syftet med SPCG-7/SFUO-3
Hormoner
Radioterapi + Hormoner
Hormoner
H
vs. R
Radioterapi
di t
i + Hormoner
H
Vid Lokalt avancerad el. Lokal aggressive Prostata Cancer
-Prostata Cancer Specifik Överlevnad
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Radioterapi Behandling
Margins 1.5-2 cm
• Treatment Plan
• Simulator
Si
l t picture
i 50
t Gy
• Portal imaging
> 70 Gy
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Table 1. Baseline Characteristics of the 875 Men Enrolled in the Study.
Characteristic
Antiandrogen group
(N=439)
Age – yr
66.2
Mean PSA – ng/ml
20.2
± 5.1
Combination group
(N=436)
65.7
SPCG-4
± 5.5
13 ng/ml
20.3
Tumor stage – no. (%)
T1b
1
(0.2)
2
(0.5)
T1c
7
(1.6)
9
(2.1)
T2
83
(18.9)
86
(19.7)
T3
347
(79)
335
(76.8)
1
(0.2)
4
(0.9)
I
66
(15)
65
(14 9)
(14.9)
II
283
(64.5)
289
(66.3)
III
84
(19.1)
80
(18.3)
6
(1 4)
(1.4)
2
(0 5)
(0.5)
(24.4)
96
(22.0)
Unknown
24%
76%
WHO grade – no. (%)
Unknown
Seminal vesicle involvement –
no. (%)
107
PSA level – no. (%)
SPCG-4
4-10 ng/ml
130
(29.6)
132
(30..2)
10.1-20 ng/ml
132
(30.1)
132
(30.3)
20.1-30 ng/ml
90
(20.5)
85
(19.5)
>30 ng/ml
87
(19.8)
87
(20.0)
Hösten 2009
Aktuellt om PC
78%
18%
(<4=15%)
STUDIE DESIGN
SPCG-7/SFUO-3

N
Neoadj.
dj TAB
(Procren Depot
+ Eulexin) 3 mo.
Antiandrogen
(Eulexin 250 mgx3)
880 patienter
Avslutad 200212

Neoadj. TAB
(Procren Depot
+ Eulexin) 3 mo.
EAU,
2009
HöstenStockholm,
2009
Antiandrogen (Eulexin)
+ RADIOTHERAPY
(Minimum 70 Gy)
(Combination Treatment)
Aktuellt om PC
PSA Återfall
71.1
(66.3-75.9)
Combination
17.6 %
(13.6-21.5)
Hösten 2009
Aktuellt om PC
74.7 %
(69.6 - 79.8)
25.9 %
((19.3 - 32.6))
p<0.00001
Sammanlagd
g risk för
död pga Prostata Cancer
9.9
(7 1 5 9)
(7.1-5.9)
6.3 %
(3.9-8.6)
23.9%
(18.4 - 29.4)
11.9%
11
9%
(7.4 -16.5)
p=0.00003
p
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Sammanlagd risk för
död pga Prostata
P
t t C
Cancer
SPCG 4
SPCG-4
9.9
(7 1 5 9)
(7.1-5.9)
6.3 %
(3.9-8.6)
Hösten 2009
Aktuellt om PC
ASTRO, 2008,
Plenary Session
Behandlings Effekt
Radiotherapy+Hormones
Hormones
H
Hormones
vs. R
Radiation+Hormones
di ti
H
in
Locally advanced or Local aggressive Prostate Cancer
Hur gick det med biverkningar?
EAU, Stockholm, 2009Aktuellt om PC
Hösten 2009
Biverkningar efter 4 år
Biverkningar,
Typ av biverkan
Hormon
• Urinproblem
• Urinläckage
35%
19%
46%
24%
+11%
+ 7%
• Tarmproblem
22%
g
g
6%
• Avföringsläckage
37%
18%
+15%
+ 12%
• Sexproblem
64%
• Erektionsproblem 38%
y Erektion
66%
• Styv
75%
52%
51%
+12%
+ 14%
+15%
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Hormon Ökning
+Strålning
Allmän Livskvalitet
P 0 005
P=0.005
Hösten 2009
Per Fransson Umeå
Aktuellt om PC
EAU, Stockholm, 2009
Behandlings Effekt
Biverkngar
Radioterapi+Hormoner
Hormoner
Biverkningar
H
Hormones
vs. R
Radiation+Hormones
di ti
H
Locally advanced or Local aggressive Prostate Cancer
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Riskanpassad
p
Tilläggsbehandling av
P
Prostatacancer!
t t
!
Strålning efter Operation
Casodex – Anti-testosteron som används
tillsammans med strålning eller ensamt
Taxotere - Cytostatika där studier pågår
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Strålningbehandling
Efter Operation
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Strålbehandling efter Operation
Överlevnad
Ut M
Utan
Metastas
t t
55%
46%
NNT12y=12.2
=12 2
Hösten 2009
Aktuellt om PC
REFLEKTION
• SPCG 4
– Expektans
vs.
Prostatektomy
+ 5% Total överlevnad
vs.
Radioterapi+Antiandrogen
+ 10 % Total överlevnad
• SPCG
SPCG--7/SFUO
7/SFUO--3
– Antiandrogen
• SWOG 8724
– Prostatectomy vs.
Post Op. Prostatectomy + RT
+ 10 % in overall survival
• Strålbehandling har starka resultat som visar att
det är bra vid behandling av prostatacancer!
Hösten 2009
Aktuellt om PC
EAU, Stockholm, 2009
Riskanpassad
p
Tilläggsbehandling av
P
Prostatacancer!
t t
!
Casodex – Hormon som Används
tillsammans med strålning eller ensamt
Taxotere - Cytostatika där studier pågår
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Anti-Testosteron tablett
“Blind
“Bli
d
nyckel”
T
T
Testikel
Hösten 2009
Nyckelhål
Aktuellt om PC
Onk klin, NUS, A W 0002
Cytostatika vid
L k l prostatacancer
Lokal
När passar det?
I Studier
St di
- Vid HÖG RISK Prostata cancer
- Vid PSAPSA-återfall efter botande
b h dli
behandling
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Ad Pro – SPCG 12
Start
P
R
O
S
T
A
T
E
K
T
O
M
I
Höh
Risk
patients
R
A
N
D
O
M
I
S
E
R
I
N
G
Docetaxel (Taxotere)
/mg/m2 i.v. q 3 w x 6
därefter kontroll till PSA
stiger
Enbart kontroll till
PSA stiger
Beräknat antal patietner: 396
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Ad Rad – SPCG 13
Hormon behandling
g 9 månader
S
T
R
Å
L
B
E
H
A
N
D
L
I
N
G
R
A
N
D
O
M
I
S
E
Hög
R
Risk
patienter I
N
G
Studie start
Hösten 2009
Docetaxel
75 mg/m2 i.v. q 3 w x 6
Till PSA stiger
Enbart kontroll till
PSA stiger
Beräkant antal patienter; 376
Aktuellt om PC
PSA återfall,
PSA-ERECT SPCG-14
Hormonnaive Icke-Metastas PC
Alla patienter planerade för
M0
Anti-androgen (AA)
Arm A
•Anti - Androgen (AA)
• Stigande PSA efter kurativ
behanding
–
• Patienter planerade för AA
– PSA < 100
– PSA dubbleringstid < 12 m.
– Gleason score > 8 or.
–
RAN
NDOMIZE
–
•
Arm B
2
D
Docetaxel
t
l 75 mg/m
/ q3
3
weeks x 10 cycles +
Anti - Androgen
Hösten 2009
Aktuellt om PC
PSA-ERECT 080124
Bensträckare
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Prostata
Cancer
Metastaserad
”skelettcancer”
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Onk klin, NUS, A W 0002
KASTRATION
KIRURGISK
Hösten 2009
MEDICINSK
Aktuellt om PC
Onk klin, NUS, A W 0002
Physical activity and survival after prostate cancer
diagnosis in the health professionals follow
follow-up
up
study
• Retrospektiv studie n=2705 pat med
p
lokaliserad prostacancer
• Halverad dödlighet både OS och
prostatacancer specifik.
specifik OS.
OS
• Dos respons
J Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6)
( ) 726-32
Kenfield JCO 2011
Metastaserad kastrerad PC
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Metastaserad
M
t t
d
kastretrad PC
30%
21%
ICKE
Metastaserad
k t t d PC
kastretrad
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Prostata Cancer (PC)
Behandlings Principer
Återfall eller
Spridd PC M+
Lokal PC
Hormon
Refraktär
?
Lokal Behandling
Anti-Hormoner
!!
?
Hösten 2009
Taxotere+P
Ökar överlevnad
Aktuellt om PC
NUS Onk. AW 0906 Slut del 1
.
Hur behandlas p
patienter med
Metastaserad
Hormonrefraktär Prostatacancer?
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Roadshow Cyt HRPC AW 2007
Prednisolon mot Prednisolon+Taxotere
Norsk-Svensk Studie
• ÖVELEVNAD
– Kortison
– Taxotere+K
Hösten 2009
Aktuellt om PC
1 år
67%
2 år
29%
82%
61%
Onk klin, NUS, A W 0302
Behandling av mHRPC
De Små Stegens Revolution! Friskare patienter, längre överlevnad
B S C 1980s
Cortison 1990s
Cyklofosfamid
TiPC
90s
Mitoxantron 90s
Tax327
Taxotere
0
Hösten 2009
TiPC
Tax327
6
Aktuellt om PC
12
18
24
Roadshow Cyt HRPC AW 2007
30
Cytostatika
y
vid p
prostatacancer
När passar det?
Alltid (nästan…)
(nästan )
vid metastaserad
hormonrefraktär
Prostata cancer sjukdom
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Prostate Cancer Stadier!
HYPORT-PC
Lokalt
Lokal Avancerad PSA(T1-T2)
(T1
T2)
Relapse
(T3)
Low InterRisk med
N+
Risk
AdPro/SPCG 12
AdPro/SPCG-12
AdRad/SPCG-13
Hösten 2009
Skeletal Hormonemetastasis
t t i refractory
f
t
PSA ERECT/
PSA-ERECT/
SPCG-14
Aktuellt om PC
NYA
LÄKEMEDEL
Vaccines
Fosså
PSA
130
vs .
163
Sten Nilsson 2010-04-12
-Immunmedierad Anti-tumöreffekt
-Antigen
g Presenterande celler – Dendritic +MHC
utlöser aktivering av T-Celler
-Sipuleucel-T
p
((Provenge)
g )
-Dendritic cell vaccine, mot Surt fosfatas
1. APC isoloeras med Leukaferes,
2. Samodlas med fusionsprotein med surt Fosfatas +
GM-CSF
3 Antigen
3.
Antigen–loaded
loaded APC
APC, infunderas x 3
-PSA-respons:
p
Inget,
g , TTP: Lika
-Ph II : D9901, Vaccina vs Placeo + 4.5 mån
-Ph II: 02,, Db-Placebo OS 10.0->11.7 w. ((n=127!))
Prostata cancer vaccin
+4.1 mo.
25 8 mo
25.8
mo.
21.7 mo.
Vaccines
+ 9 mån
HR 0.78 (0.61-0.98) p =0.03
MEN!!, Kan dessa resultat bero på att man
vid leukaferes tar bort 95% av APC hos
PC patienter med skelettmetastaser??
3 y. OS 31.7% vs. 23.0%
Sten Nilsson 2010-04-12
Jevtana (cabazitaxel)
2nd Line behandling, mCRPc
Godkänd
FDA Maj 2010
Europa 18 mars 2011
JEVTANA
N tt cellgift
Nytt
ll ift mott rulltrappan
llt
• New semi-synthetic taxane
– Utvald för att fungera på celler som blivit
motståndskraftigt
t tå d k fti t mott Taxotere
T
t
behandlade
b h dl d celler¹
ll ¹,²
• Tidig djur data¹,²
– Jevtana
J t
lika
lik effektivt
ff kti t som Taxotere
T
t
mott känsliga
kä li cellll
linjer och tumörmodeller
– Aktiv mot tumör celler som blivit motståndskraftiga
mot Taxotere
• Patient data
– Antitumör aktivitet hos mCRPC inklusive Taxotere
motstånds kraftiga sjukdom³
sjukdom
1. Attard G, Greystoke A, Kaye S, De Bono J. Pathol Biol (Paris). 2006;54(2):72-84.
2. Pivot X, Koralewski P, Hidalgo JL, et al. Ann Oncol. 2008;19(9):1547-1552.
3. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK, de bono JS et al. Clin Can Res. 2009; Jan 15;15(2):723-30.
110
Differentiation
Cabazitaxel
Docetaxel
O
O
HO
O
NH
O
H3 C O
O
OH
O
O
NH
H
HO
PK
CH3
O
O
OCOCH3
OCOC6H5
O
O
O
OH
O
OH
HO
H
O
OCOCH3
OCOC6H5
P t i bi
Protein
binding
di
(100 mg/m²)
/ ²)
L
Lower
protein-binding
t i bi di
(25mg/m²)
(25
/ ²)
Lipophilicity (log P = 3.2 )
Higher lipophilicity (log P = 3.9)
Not able to cross BBB
Able to cross BBB
No oral bioavalability
Active by oral route in mice
in vitro & in
vivo
Active in multiple tumor types
Active in multiple drug- resistant
Far less active in mdr-1 expressing cell
lines
and taxane- resistant tumor types
Clinical
Indicated as 1st line therapy in
Prostate, Breast, Lung, Gastric,
Ovarian, H&N cancers, etc
Active in taxane pretreated Prostate Ca: Ph III
data
activity
Premedication
Breast cancer Ph II data
Disease stabilization and response in multiple
tumor types: Ph I data
Multiple doses of steroids
Less steroids are required
Cabazitaxel XRP 6258, JEVTANA : A Novel axoid
 Potent rulltrappe stoppare
 Active mot cell lines
moståndakraft till doxorubicin,
vinblastine, vincristine, paclitaxel,
and docetaxel4,5
 Halkig för utpumpning (PgP),
vid resistens2,3
Bromas Testosteron effekten5,6
Gårgenom blod-hjärn
blod hjärn barriär7,8
References: 1. NCI Drug Dictionary: Larotaxel.http://www.cancer.gov/Templates/drugdictionary.aspx?cdrid
=42554&page=1&print=1. Accessed April 4, 2007. 2. Engels FK, Sparreboom A, Mathot RAA, Verweij J. Br J
Cancer.2005;93(2):173-177. 3. Brooks T, Minderman H, O’Loughlin KL, et al. Mol Cancer Ther.
2003;2(11):1195 1205 4 Gelmon KA
2003;2(11):1195-1205.4.
KA, Latreille J
J, Tolcher A,
A et al.
al J Clin Oncol.
Oncol 2000;18(24):4098-4108.
2000;18(24):4098 4108 5
5.
Fumoleau P, Trigo J,Campone M, et al. Proc AACR-NCI-EORTC Int Conference. 2001:58. Abstract 282. 6.
Sessa C, Cuvier C,Caldiera S, et al. Ann Oncol. 2002;13(7):1140-1150.
7. Zhu et.al. Cancer Res. 70(20); 2010, Tubuöin targeting therapy impairs Androgen Receptor activity in
Prostate Cancer. 8. Jiang J Huaang H. Mol Cell Pharmacol, 2;1-5 . Targeting the Androgen receptor by
Taxol in Castration Refractory Prostate Cancer
Utveckling av MOTSTÅNDSKRAFT mot cellgift
7. Kinase activation
6. Activation of
Transcription
factors and gene
induction
5. Increased
cytokine/
t ki /
chemokine
expression and
secretion
1. Tubulin
alterations
2. Altered MAP expression
4. Activation of anti-apoptotic pathways
3. P-gp
overexpression
Adapted from: Greenberger LM, Sampath D. In: Teicher BA, ed. Cancer Drug Discovery and Development: Cancer Drug Resistance.
Totowa, New Jersey: Humana Press; 2006:329-358.
Androgen Receptor (AR) Lokalisation
Taxotere blockerar rulltrappan
som kör Testosteron till kärnan
TROPIC – Study
y design
g
146 centres in 26 countries
mHRPC patients
progressing
p
g
g during
g
and after treatment
with a docetaxelbased regimen
(N = 755)
Stratification factors
•ECOG PS (0 1 vs 2)
•ECOG PS (0, 1 vs 2)
•Measurable vs non‐
measurable disease
4De
RR
aA
nN
dD
O
o
M
m
I
i
S
s
E
e
Cabazitaxel 25 mg/m² q3w
+ prednisone* for 10 courses
(CBZP) (n = 378)
Mitoxantrone 12 mg/m² q3w
+ prednisone* for 10 courses
co rses
(MP) (n = 377)
*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily
Premedication
•Premedication in the cabazitaxel group: antihistamine, steroid, and H₂
antihistamine steroid and H antagonist antagonist
administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel
•Antiemetic prophylaxis was administered when necessary
Bono JS, et al. Lancet 2010;376:1147–54
116
Propo
ortion of o
overall survival (%))
Resultat Jevtana – Överlevnad
100
90
Median OS (months)
MP
CBZP
12.7
15.1
80
Hazard ratio
70
95% CI
0.61–0.84
p value
<0.0001
60
15.1 mån.
50
0.72
28% reduction in risk of death
MTX+PRED
CBZ+PRED
40
30
27.8%
2y
y. OS +11.3 %
20
10
Combined median
follow-up: 13.7 months
16.5%
0
Number at risk
MTX+PRED
CBZ+PRED
0
6
12
18
24
30
377
378
299
321
195
241
94
137
31
60
9
19
Mitox -- Jevtana
% Överlevare 1 år.
Ti
Time (months)
(
th )
* Data cut-off March 10, 2010
12.7
52%
15.1
65%
2 år 16.5% 27.8%
emergent adverse events*
Most frequent treatment
treatment-emergent
events
MP ((n = 371))
CBZP ((n = 371))
All grades (%)
Grade 3/4 (%)
All grades (%)
Grade 3/4 (%)
88
39
96
57
Febrile neutropenia
–
1
–
8
Neutropenia
88
58
94
82
Diarrhoea
11
<1
47
6
Fatigue
27
3
37
5
Back pain
12
3
16
4
Nausea
23
<1
34
2
Vomiting
10
0
23
2
Haematuria
4
1
17
2
Abdominal pain
4
0
12
2
Any adverse event
*Sorted by ≥2% incidence rate for grade ≥3 events in the cabazitaxel
arm
L
Low
rate
t off grade
d 3–4
3 4 peripheral
i h
l neuropathy
th (1% in
i each
h group))
De Bono J, et al. Lancet 2010;376:1147–54
Cabazitaxel is approved by the FDA only
118
Behandling av mHRPC
De Små Stegens Revolution!
Friskare patienter, längre överlevn
B S C 1980s
Cortison 1990s
TiPC
Mitoxantron 90s
+9 MÅNADER
Tax327
Taxotere
TiPC
Tax327
Jevtana
+TROPIC
0
6
12
18
24
30
Cytostatika
y
vid p
prostatacancer
När passar det ?
Alltid (nästan…)
(nästan )
vid metastaserad
hormonrefraktär
Prostata cancer sjukdom
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Kastrations
Refraktär
PC
Mekanismer
AR ffortsatt
t tt aktiv
kti
(Chen Nat Med 2004)
PC C
Cell
ll till
tillverkar
k nytt
tt
Testosteron från
Kolesterol (Locke Ca Res 2008)
-Extra
Extra gonadal produktion av hormon
-Amplifiering / ökad experession av AR
-Ligand
Ligand (T) beroende
-Ligand (T) oberoende
ABIRATERONE BLOCKERAR ANDROGEN SYNTES
2prior chemo OS 14.0 vs. 10.3?
Propo
ortion of o
overall survival (%))
Primary end point – Overall survival
Updated ITT analysis*
100
90
Median OS (months)
MP
CBZP
12.7
15.1
80
Hazard ratio
70
95% CI
0.61–0.84
60
p value
<0.0001
0.72
28% reduction in risk of death
50
MTX+PRED
CBZ+PRED
40
30
27.8%
20
10
Combined median
follow-up: 13.7 months
16.5%
0
Number at risk
MTX+PRED
CBZ+PRED
0
6
12
18
24
30
377
378
299
321
195
241
94
137
31
60
9
19
* Data cut-off March 10, 2010
Ti
Time (months)
(
th )
-MDV3100
-AR
AR antagonist; blockerar Ar nukleära translokation och
AR- bindning till DNA
-PSA Respons:
p
38%
Nya Behandlingar mot spridd cancer
• Nya Cellgifter
– Cabazitaxel, Ixabepilone,
• Nya Hormoner
– Abiraterone, MDV3100
• Ny
N Mål
Målsökande
ök d strålning
t ål i
– Radium 223 (Alfaradin)
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Nya Behandlingar mot spridd cancer
• Cellers Signalsystem
– PARP hämmare
• Blodkärlshämmare
– Avastin, Sutent, VEGF-Trap, ZD4054
• Vaccination
– Provenge
Hösten 2009
Aktuellt om PC
Sipuleucel-T
?
Vaccines
Chemotherapy
Cabazitaxel
Pocoplatin
Ipilumimab
Radioisotope
Alpharadin
Sten Nilsson 2010-04-12
Tack!
Frågor?
Hösten 2009
Aktuellt om PC