Prostatacancer – Mannens Gissel Vad kan sjukgymnasten göra? Diagnostik Kan motion förebygga Pc utveckling Lokal behandling och Biverkningar Screening ?? Riskanpassad tilläggsbehandling Metastaserad sjukdom Konsekvenser av Kastration – Motionera Mera?? Nya behandlingar mot Refraktär Prostata Cancer H må Hur å bätt bättre under d cytostatika t t tik b behandling h dli Anders A d Widmark Wid k Professor i Onkologi Norrlands Universitetssjukhus Universitetssjukhus, Umeå Medicinsk Rådgivare, sanofi-aventis (deltid) 2009 Vad är Cancer? Är Cancer Gåtan Löst? 2009-09-15 VLL Lunch information Onk klin, NUS, A W 0002 Musik • Noter DNA Byggstenar T T--A, GG-C • Ackord 3-ställig kod • Musiker Ribosomer ”tolkar” tolkar • Melodi Äggviteämne - Protein • FALSK MUSIK CANCER • Fel i noter, F l k musik ik • Falsk • Förstörd konsert Mutation F l i syntes Fel t Cancer i organet g 2009-09-15 VLL Lunch information Onk klin, NUS, A W 0002 Förekomst av Prostata cancer i Världen VARFÖR? GENER? KOST? Levnadssätt? Fysiska Aktivitet? 2009-09-15 VLL Lunch information v Prevention – Förebyggande? • Motion • Mindre Mi d F Fett tt och h Socker S k – Tomater? – Selen? – Vitamin E? – Mediciner Mediciner? ? – ASA! Onk klin, NUS, A W 0708 Prostatacancer –fysisk aktivitet primär prevention • A prospective cohort of 45 887 men aged years was followed up p from 1998 to 45–79 y 2007 for prostate cancer incidence n=2735 and for fatal n=190 n 190 prostate cancer cancer. Br J of Cancer Orsini,, Wolk,, 2009 Prostatacancer –fysisk aktivitet primär prevention • Inverterad korrelation till pr.ca risk och pr.ca död med fysisk aktivitet. • “ Dos – respons” p • 8% lägre risk för lokal pr.ca och • 12% lägre lä risk i k för fö avancerad d pr.ca • för varje 30 min daglig fysisk aktivitet upp till 2 timmar dagl. Br J of Cancer Orsini, Wolk, 2009 Prostatacancer fys aktivitet sekundär prevention A systematic review of physical activity in prostate cancer survivors: outcomes, prevalence, and determinants L Lene Th Thorsen & Kerry K S. S Courneya C & Clare Cl St i Stevinson S hi Sophie Fosså 6 st interventionsstudier 9 stt observationsstudier b ti t di Thorsen ,-, Fosså, Systemativ Review Support Care Cancer (2008) 16:987–997 Prostatacancer fys aktivitet sekundär prevention Results showed promising effects of physical activity on muscular fitness fitness, physical functioning, fatigue, sexual f functioning ti i and dh healthrelated lth l t d quality lit of life. o e Thorsen ,-, Fosså, Syst Review Support Care Cancer (2008) 16:987–997 Prostatacancer vanligaste tumören ProstatacancerMannens Cancersjukdomar Prostata Hud Lunga Tjocktarm Urinblåsa å m.m. Ändtarm Melanom i huden Lymfkörtlar Övriga Leukemi 2009-09-15 Socialstyrelsen, VLL Lunch information cancerstatistik Prostata,, dess grannar 2009-09-15 VLL Lunch information Onk klin, NUS, A W 0002 Diagnostik PSA Hösten 2009 Aktuellt om PC 2009 10 088 PSA ”Prostata Specifikt Antigen” ”Patient Stress Aktivator” ”Ph i i (d k ) Stress ”Physician(doktor) S Activator” A i ” ”Population Stress Activator” • 3.0 - 4.0 - 6.0 ng/ml Normalt (Åldersberoende) 3-10 ng/ml Normal Prostataförstoring eller Lokaliserad PC? ((*25% Ca vid Screening) g) > 10 ng/ml Oftare Lokaliserad Prostatacancer – (60% C Ca vid id S Screening) i ) Onk klin, NUS, A W 0708 Tumörmarkör!! PSA 25% cancer 2009-09-15 VLL Lunch information PSA PCA3 TMPR2:ERG EXOSOMER Prostata Tumören, Ej Palpabel T1c Strålning eller operation St ål i Strålning Onk klin, NUS, A W 0708 Provtagning av Prostata Hösten 2009 Aktuellt om PC Onk klin, NUS, A W 0608 Provtagning av Prostata 2009-09-15 VLL Lunch information Onk klin, NUS, A W 0608 Diagnostik g - Risk g grupper pp Lågrisk – T1-T2; T1 T2; Gleason > 6; PSA < 10 10, Mellan risk (1 eller 2 riskfaktorer) – T3 T3; – Gleason 7 - 10; – PSA > 10 Hög risk – Alla med PSA > 20, – T3 och Gleason 7 och PSA > 10 Lymfkörtelstaging Skelettscintegrafi som Metastasutredning Onk klin, NUS, A W 0708 Prostatacancer Stadier Lokalt Lokal Avancerad PSA(T1-T2) (T1 T2) Återfall (T3) Låg Mellan Hög Risk Risk Risk (PSA, Gleason) Hösten 2009 LymfKörtlar Aktuellt om PC Skelett- Kastrationsmetastaser t t refraktär f ktä LOKAL BEHANDLING LOKALISERAD PROSTATA CANCER Hösten 2009 Aktuellt om PC Behandling g Lokal Prostata Cancer Yttre Strålning Inre Strålning Yttre + Inre Second Öppen Op. Opinion Laparoskopisk L k i k Robot Aktiv Kontroll= Behandling vid behov PSA Gleason<-6, PSA, Gleason<-6 T1c Hösten 2009 Aktuellt om PC Onk klin, NUS, A W 0002 Robotstyrd kirurgi är en del av framstegen inom kirurgin i cancerbehandlingen Patient Operatör 10 år med Jämtgubben SPCG-4 Studien (2002) ( ) Dödlighet i Pca mot ålder Hösten 2009 Aktuellt om PC Behandling Lokal Prostata Cancer Hösten 2009 Aktuellt om PC Onk klin, NUS, A W 0002 Strålbehandling g Onk klin, NUS, A W 0002 Vad är strålbehandling? Riktning och Avskärmning av stråle = Strålbehandling NUS, Oncology, AW Brachyterapi Prostata Cancer • Permanenta implantat ( seeds ) (”seeds”) Temporära implantat + Externa strålbehandling Nerver och Kärl runt Prostata Onk klin, NUS, A W 0002 Rand Trial 35 beh. mot 39 beh., Huston Patienter med PSA >10, 5 år efter Strål. • PSA ”Botade” Botade Inga metastaser 98% Botade 88% 78% 39% Hösten 2009 Aktuellt om PC Pollack et al JCO 2002; Kuban et. al. 2007 Onk, NUS, A W 0704 Dansande prostata: mätning av prostata rörlighet med MRI Framåt-Bakåt ASTRO 2001 Onk. AW 0111 Onk klin, NUS, A W 0708 HPCRT BeamCath vid id Prostata cancer CT-bild Onk. AW 9809 Nerver och Kärl runt Prostata Hösten 2009 Aktuellt om PC Onk klin, NUS, A W 0002 “GPS”: Micropos, Calypso Hösten 2009 Aktuellt om PC MR Bild MR-Bild Hösten 2009 Aktuellt om PC Onk klin, NUS, A W 9602 Separation av Prostata och Ändtarmen G Genom injektion i j k i av Hyaluronsyra H l HA 50% 10% 50% 10% 70% 70% Before RT 20 treatments ./40 G SKANDINAVISK HYPO-Fraktionering studie Mellanrisk Patienter Standard: 2 Gy x 39 = 78 Gy R HYPO: Hösten 2009 6 1 Gy x 7 = 42,7 6.1 42 7 Gy Aktuellt om PC NUS Onk. AW 0402 Prostata i HYPO-studien Del II Lika marginal i båda armar 7 mm 7 mm 39 Beh 7 Beh Hösten 2009 Aktuellt om PC Onk klin, NUS, A W 0002 Figure 2. 2 Dos plan HYPO-RT. HYPO RT Hösten 2009 Aktuellt om PC Tarm Problem Hösten 2009 Aktuellt om PC Tarm Läckage Hösten 2009 Aktuellt om PC Lymfkörtel behandling Hösten 2009 Aktuellt om PC Behandlings effekt Radioterapi Prostatektomi Expektans Strålning eller Operation Ingen skillnad i effektivitet K Komplikationer? lik ti ? Livskvalitet Hösten 2009 Aktuellt om PC Lokaliserad Prostata Cancer Patientenkät för mätning av symtom/besväry PCSS enkäten Prostata Cancers Symtom Studie I Norrland och Skåne Urologer/kirurger/Onkologer Per Fransson Hösten 2009 Aktuellt om PC Onk, NUS, A W 0504 Fig. 2 10,0 T Tarm Symtom S t 9 0 9,0 8,0 7,0 6 0 6,0 5,0 Blood in stools 4,0 Gasbildning g 3 0 3,0 95%CI 2,0 Stool leakage Bowel movements 1,0 Blod Slem 0,0 , Baseline Mucus in stools 3 years 1 year 5 years Onk klin, NUS, A W 0708 Fig. 1 10 Urin Symtom 9 8 7 Trängning läckage Urge incontinence 6 5 Trängnings läckage 4 Startproblem Starting problems 3 Trängningar 2 95%CI 9 Läckage g Incontinence Ansträng.Läckage Stress incontinence 1 Ansträng.Läckage 0 Baseline 1 year 3 months Trängningar Urgency 5 years 3 years Onk klin, NUS, A W 0708 Urin U i Inkontinens Hösten 2009 Aktuellt om PC Q17 Ansträngnings-inkontinens g g No A little Quite a bit Much 100 80 % 60 40 +40% +2% 20 0 Hösten 2009 RP RP EBRT EBRT Baseline 2-years Baseline 2-years Aktuellt om PC Q18 Droppskydd/blöja P Procen t 41/209 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Hösten 2009 19% 18/195 9% 3 /6 35/655 7/650 5% 1% Baseline 2 years Aktuellt om PC RP EBRT Biverkningar Hösten 2009 Aktuellt om PC Tarmbesvär Hösten 2009 Aktuellt om PC Q17 Slem No A little Quite a bit Much 100 80 % 60 40 +22% 20 0 Hösten 2009 RP RP EBRT EBRT Baseline 2-years Baseline 2-years Aktuellt om PC Q31 Avföringsläckage- när Rp Baseline EBRT Baseline RP 2 år EBRT 2 år . 35 30 Proc cent 25 20 15 10 5 0 Hostar, nyser, skrattar Hösten 2009 Lyfter tungt Aktuellt om PC Reser från sittande Vid gasavgång Erektil dysfunktion y Hösten 2009 Aktuellt om PC Q39 Erektion-utan hjälpmedel Normal 90 80 70 60 50 % 40 30 20 10 0 Lite Ingen 85% 55% 38% % 17% RP RP EBRT EBRT Baseline 2-years Baseline 2-years Hösten 2009 Aktuellt om PC Q44 Har Du haft samlag/sexuellt smek sista: Veckan Månaden Året EJ sista året 100% 90% 80% % 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% RP Baseline Hösten 2009 RP 2 år EBRT baseline Aktuellt om PC EBRT 2 år Per Fransson Onkologen UMEÅ Hösten 2009 Aktuellt om PC Bakgrund • Nationella Prostata Cancer Register (NPCR) – Lokal L k l prostatacancer t t (M0, (M0 MX) – Kurativt syftande behandling • • • • Kirurgi Strålbehandling Patientenkät (NPCR-enkät) Start 2008 Hösten 2009 Aktuellt om PC Per Fransson, onkologen, Umeå, 2009 NPCR--enkät NPCR • Totalt 44 frågor – 2 – 17 – 8 – 17 allmänna urinsymtom tarmsymtom sexualfunktion lf kti (IIEF-5 x2) Hösten 2009 Aktuellt om PC Per Fransson, onkologen, Umeå, 2007 EUROPA SCREENING USA Hösten 2009 Aktuellt om PC SCREENING Ri k fö Risk för död i P Prostatacancer t t EUROPA Uppföljning 9 år Ny Cancer Screen 8 2% 8.2% Ej 4 8% 4.8% 82% accepterade screening 162 000 (55-69) 20% Riskreduktion USA 1410 män måste screenas 48 P Prostatacancer t t b behandlas h dl 1 räddat liv Överdiagostik Överbehandling Hösten 2009 Aktuellt om PC SCREENING GÖTEBORG Ri k fö Risk för död i P Prostatacancer t t GÖTEBORG 20 000 (55-69) 44% Riskreduktion Uppföljning 14 år Ny Cancer Risk att avlida I PC 293 män måste screenas 12 Prostatacancer behandlas 1 räddat liv Överdiagostik Överbehandling 14 år mot 9 år Uppföljning Följsamhet till Biopsi Högt deltagarantal 55år - 65 år Hösten 2009 Aktuellt om PC Screen 12 7 12.7 0.4% Ej 8 2% 8.2% 0.9% SCREENING GÖTEBORG Ri k fö Risk för död i P Prostatacancer t t GÖTEBORG 20 00 (55-69) 44% Riskreduktion Hösten 2009 Uppföljning 14 år Ny Cancer Risk att avlida I PC Aktuellt om PC Screen 12 7 12.7 0.4% Ej 8 2% 8.2% 0.9% Prostata Cancerstadier! HYPORT-PC Lokalt Lokal Avancerad PSA(T1-T2) (T1 T2) Relapse (T3) Low Inter- High Risk med Risk N+ Risk Hösten 2009 Aktuellt om PC Skeletal Hormonemetastasis t t i refractory f t Nya Resultat vid behandling av aggressiv prostata cancer SPCG 7/SFUO 3 SPCG-7/SFUO-3 A. Widmark, O. Klepp, P. Fransson, J. Damber, A. Angelsen, A. Solberg, J. Lund, M. Hoyer, F Wiklund, S.D. Fosså On Behalf of SPCG-7/SFUO-3 Study Group Scandinavian Prostate Cancer Group and Swedish Association of Urological Oncology Lancet, 2009 Background g • Ingen har jämfört – anti-hormonbehandling enbart mot – anti-hormoner ti h + strålbehanding t ålb h di • Insamlade patienter mellan Februari 996 och oc December ece be 2002, 00 , 1996 • Patienter med lokalt advanced eller lokal aggressiv aggressi prostatacancer EAU, Stockholm, 2009Aktuellt om PC Hösten 2009 Syftet med SPCG-7/SFUO-3 Hormoner Radioterapi + Hormoner Hormoner H vs. R Radioterapi di t i + Hormoner H Vid Lokalt avancerad el. Lokal aggressive Prostata Cancer -Prostata Cancer Specifik Överlevnad Hösten 2009 Aktuellt om PC Radioterapi Behandling Margins 1.5-2 cm • Treatment Plan • Simulator Si l t picture i 50 t Gy • Portal imaging > 70 Gy Hösten 2009 Aktuellt om PC Table 1. Baseline Characteristics of the 875 Men Enrolled in the Study. Characteristic Antiandrogen group (N=439) Age – yr 66.2 Mean PSA – ng/ml 20.2 ± 5.1 Combination group (N=436) 65.7 SPCG-4 ± 5.5 13 ng/ml 20.3 Tumor stage – no. (%) T1b 1 (0.2) 2 (0.5) T1c 7 (1.6) 9 (2.1) T2 83 (18.9) 86 (19.7) T3 347 (79) 335 (76.8) 1 (0.2) 4 (0.9) I 66 (15) 65 (14 9) (14.9) II 283 (64.5) 289 (66.3) III 84 (19.1) 80 (18.3) 6 (1 4) (1.4) 2 (0 5) (0.5) (24.4) 96 (22.0) Unknown 24% 76% WHO grade – no. (%) Unknown Seminal vesicle involvement – no. (%) 107 PSA level – no. (%) SPCG-4 4-10 ng/ml 130 (29.6) 132 (30..2) 10.1-20 ng/ml 132 (30.1) 132 (30.3) 20.1-30 ng/ml 90 (20.5) 85 (19.5) >30 ng/ml 87 (19.8) 87 (20.0) Hösten 2009 Aktuellt om PC 78% 18% (<4=15%) STUDIE DESIGN SPCG-7/SFUO-3 N Neoadj. dj TAB (Procren Depot + Eulexin) 3 mo. Antiandrogen (Eulexin 250 mgx3) 880 patienter Avslutad 200212 Neoadj. TAB (Procren Depot + Eulexin) 3 mo. EAU, 2009 HöstenStockholm, 2009 Antiandrogen (Eulexin) + RADIOTHERAPY (Minimum 70 Gy) (Combination Treatment) Aktuellt om PC PSA Återfall 71.1 (66.3-75.9) Combination 17.6 % (13.6-21.5) Hösten 2009 Aktuellt om PC 74.7 % (69.6 - 79.8) 25.9 % ((19.3 - 32.6)) p<0.00001 Sammanlagd g risk för död pga Prostata Cancer 9.9 (7 1 5 9) (7.1-5.9) 6.3 % (3.9-8.6) 23.9% (18.4 - 29.4) 11.9% 11 9% (7.4 -16.5) p=0.00003 p Hösten 2009 Aktuellt om PC Sammanlagd risk för död pga Prostata P t t C Cancer SPCG 4 SPCG-4 9.9 (7 1 5 9) (7.1-5.9) 6.3 % (3.9-8.6) Hösten 2009 Aktuellt om PC ASTRO, 2008, Plenary Session Behandlings Effekt Radiotherapy+Hormones Hormones H Hormones vs. R Radiation+Hormones di ti H in Locally advanced or Local aggressive Prostate Cancer Hur gick det med biverkningar? EAU, Stockholm, 2009Aktuellt om PC Hösten 2009 Biverkningar efter 4 år Biverkningar, Typ av biverkan Hormon • Urinproblem • Urinläckage 35% 19% 46% 24% +11% + 7% • Tarmproblem 22% g g 6% • Avföringsläckage 37% 18% +15% + 12% • Sexproblem 64% • Erektionsproblem 38% y Erektion 66% • Styv 75% 52% 51% +12% + 14% +15% Hösten 2009 Aktuellt om PC Hormon Ökning +Strålning Allmän Livskvalitet P 0 005 P=0.005 Hösten 2009 Per Fransson Umeå Aktuellt om PC EAU, Stockholm, 2009 Behandlings Effekt Biverkngar Radioterapi+Hormoner Hormoner Biverkningar H Hormones vs. R Radiation+Hormones di ti H Locally advanced or Local aggressive Prostate Cancer Hösten 2009 Aktuellt om PC Riskanpassad p Tilläggsbehandling av P Prostatacancer! t t ! Strålning efter Operation Casodex – Anti-testosteron som används tillsammans med strålning eller ensamt Taxotere - Cytostatika där studier pågår Hösten 2009 Aktuellt om PC Strålningbehandling Efter Operation Hösten 2009 Aktuellt om PC Strålbehandling efter Operation Överlevnad Ut M Utan Metastas t t 55% 46% NNT12y=12.2 =12 2 Hösten 2009 Aktuellt om PC REFLEKTION • SPCG 4 – Expektans vs. Prostatektomy + 5% Total överlevnad vs. Radioterapi+Antiandrogen + 10 % Total överlevnad • SPCG SPCG--7/SFUO 7/SFUO--3 – Antiandrogen • SWOG 8724 – Prostatectomy vs. Post Op. Prostatectomy + RT + 10 % in overall survival • Strålbehandling har starka resultat som visar att det är bra vid behandling av prostatacancer! Hösten 2009 Aktuellt om PC EAU, Stockholm, 2009 Riskanpassad p Tilläggsbehandling av P Prostatacancer! t t ! Casodex – Hormon som Används tillsammans med strålning eller ensamt Taxotere - Cytostatika där studier pågår Hösten 2009 Aktuellt om PC Anti-Testosteron tablett “Blind “Bli d nyckel” T T Testikel Hösten 2009 Nyckelhål Aktuellt om PC Onk klin, NUS, A W 0002 Cytostatika vid L k l prostatacancer Lokal När passar det? I Studier St di - Vid HÖG RISK Prostata cancer - Vid PSAPSA-återfall efter botande b h dli behandling Hösten 2009 Aktuellt om PC Ad Pro – SPCG 12 Start P R O S T A T E K T O M I Höh Risk patients R A N D O M I S E R I N G Docetaxel (Taxotere) /mg/m2 i.v. q 3 w x 6 därefter kontroll till PSA stiger Enbart kontroll till PSA stiger Beräknat antal patietner: 396 Hösten 2009 Aktuellt om PC Ad Rad – SPCG 13 Hormon behandling g 9 månader S T R Å L B E H A N D L I N G R A N D O M I S E Hög R Risk patienter I N G Studie start Hösten 2009 Docetaxel 75 mg/m2 i.v. q 3 w x 6 Till PSA stiger Enbart kontroll till PSA stiger Beräkant antal patienter; 376 Aktuellt om PC PSA återfall, PSA-ERECT SPCG-14 Hormonnaive Icke-Metastas PC Alla patienter planerade för M0 Anti-androgen (AA) Arm A •Anti - Androgen (AA) • Stigande PSA efter kurativ behanding – • Patienter planerade för AA – PSA < 100 – PSA dubbleringstid < 12 m. – Gleason score > 8 or. – RAN NDOMIZE – • Arm B 2 D Docetaxel t l 75 mg/m / q3 3 weeks x 10 cycles + Anti - Androgen Hösten 2009 Aktuellt om PC PSA-ERECT 080124 Bensträckare Hösten 2009 Aktuellt om PC Prostata Cancer Metastaserad ”skelettcancer” Hösten 2009 Aktuellt om PC Onk klin, NUS, A W 0002 KASTRATION KIRURGISK Hösten 2009 MEDICINSK Aktuellt om PC Onk klin, NUS, A W 0002 Physical activity and survival after prostate cancer diagnosis in the health professionals follow follow-up up study • Retrospektiv studie n=2705 pat med p lokaliserad prostacancer • Halverad dödlighet både OS och prostatacancer specifik. specifik OS. OS • Dos respons J Clin Oncol. 2011 Feb 20;29(6) ( ) 726-32 Kenfield JCO 2011 Metastaserad kastrerad PC Hösten 2009 Aktuellt om PC Metastaserad M t t d kastretrad PC 30% 21% ICKE Metastaserad k t t d PC kastretrad Hösten 2009 Aktuellt om PC Prostata Cancer (PC) Behandlings Principer Återfall eller Spridd PC M+ Lokal PC Hormon Refraktär ? Lokal Behandling Anti-Hormoner !! ? Hösten 2009 Taxotere+P Ökar överlevnad Aktuellt om PC NUS Onk. AW 0906 Slut del 1 . Hur behandlas p patienter med Metastaserad Hormonrefraktär Prostatacancer? Hösten 2009 Aktuellt om PC Roadshow Cyt HRPC AW 2007 Prednisolon mot Prednisolon+Taxotere Norsk-Svensk Studie • ÖVELEVNAD – Kortison – Taxotere+K Hösten 2009 Aktuellt om PC 1 år 67% 2 år 29% 82% 61% Onk klin, NUS, A W 0302 Behandling av mHRPC De Små Stegens Revolution! Friskare patienter, längre överlevnad B S C 1980s Cortison 1990s Cyklofosfamid TiPC 90s Mitoxantron 90s Tax327 Taxotere 0 Hösten 2009 TiPC Tax327 6 Aktuellt om PC 12 18 24 Roadshow Cyt HRPC AW 2007 30 Cytostatika y vid p prostatacancer När passar det? Alltid (nästan…) (nästan ) vid metastaserad hormonrefraktär Prostata cancer sjukdom Hösten 2009 Aktuellt om PC Prostate Cancer Stadier! HYPORT-PC Lokalt Lokal Avancerad PSA(T1-T2) (T1 T2) Relapse (T3) Low InterRisk med N+ Risk AdPro/SPCG 12 AdPro/SPCG-12 AdRad/SPCG-13 Hösten 2009 Skeletal Hormonemetastasis t t i refractory f t PSA ERECT/ PSA-ERECT/ SPCG-14 Aktuellt om PC NYA LÄKEMEDEL Vaccines Fosså PSA 130 vs . 163 Sten Nilsson 2010-04-12 -Immunmedierad Anti-tumöreffekt -Antigen g Presenterande celler – Dendritic +MHC utlöser aktivering av T-Celler -Sipuleucel-T p ((Provenge) g ) -Dendritic cell vaccine, mot Surt fosfatas 1. APC isoloeras med Leukaferes, 2. Samodlas med fusionsprotein med surt Fosfatas + GM-CSF 3 Antigen 3. Antigen–loaded loaded APC APC, infunderas x 3 -PSA-respons: p Inget, g , TTP: Lika -Ph II : D9901, Vaccina vs Placeo + 4.5 mån -Ph II: 02,, Db-Placebo OS 10.0->11.7 w. ((n=127!)) Prostata cancer vaccin +4.1 mo. 25 8 mo 25.8 mo. 21.7 mo. Vaccines + 9 mån HR 0.78 (0.61-0.98) p =0.03 MEN!!, Kan dessa resultat bero på att man vid leukaferes tar bort 95% av APC hos PC patienter med skelettmetastaser?? 3 y. OS 31.7% vs. 23.0% Sten Nilsson 2010-04-12 Jevtana (cabazitaxel) 2nd Line behandling, mCRPc Godkänd FDA Maj 2010 Europa 18 mars 2011 JEVTANA N tt cellgift Nytt ll ift mott rulltrappan llt • New semi-synthetic taxane – Utvald för att fungera på celler som blivit motståndskraftigt t tå d k fti t mott Taxotere T t behandlade b h dl d celler¹ ll ¹,² • Tidig djur data¹,² – Jevtana J t lika lik effektivt ff kti t som Taxotere T t mott känsliga kä li cellll linjer och tumörmodeller – Aktiv mot tumör celler som blivit motståndskraftiga mot Taxotere • Patient data – Antitumör aktivitet hos mCRPC inklusive Taxotere motstånds kraftiga sjukdom³ sjukdom 1. Attard G, Greystoke A, Kaye S, De Bono J. Pathol Biol (Paris). 2006;54(2):72-84. 2. Pivot X, Koralewski P, Hidalgo JL, et al. Ann Oncol. 2008;19(9):1547-1552. 3. Mita AC, Denis LJ, Rowinsky EK, de bono JS et al. Clin Can Res. 2009; Jan 15;15(2):723-30. 110 Differentiation Cabazitaxel Docetaxel O O HO O NH O H3 C O O OH O O NH H HO PK CH3 O O OCOCH3 OCOC6H5 O O O OH O OH HO H O OCOCH3 OCOC6H5 P t i bi Protein binding di (100 mg/m²) / ²) L Lower protein-binding t i bi di (25mg/m²) (25 / ²) Lipophilicity (log P = 3.2 ) Higher lipophilicity (log P = 3.9) Not able to cross BBB Able to cross BBB No oral bioavalability Active by oral route in mice in vitro & in vivo Active in multiple tumor types Active in multiple drug- resistant Far less active in mdr-1 expressing cell lines and taxane- resistant tumor types Clinical Indicated as 1st line therapy in Prostate, Breast, Lung, Gastric, Ovarian, H&N cancers, etc Active in taxane pretreated Prostate Ca: Ph III data activity Premedication Breast cancer Ph II data Disease stabilization and response in multiple tumor types: Ph I data Multiple doses of steroids Less steroids are required Cabazitaxel XRP 6258, JEVTANA : A Novel axoid Potent rulltrappe stoppare Active mot cell lines moståndakraft till doxorubicin, vinblastine, vincristine, paclitaxel, and docetaxel4,5 Halkig för utpumpning (PgP), vid resistens2,3 Bromas Testosteron effekten5,6 Gårgenom blod-hjärn blod hjärn barriär7,8 References: 1. NCI Drug Dictionary: Larotaxel.http://www.cancer.gov/Templates/drugdictionary.aspx?cdrid =42554&page=1&print=1. Accessed April 4, 2007. 2. Engels FK, Sparreboom A, Mathot RAA, Verweij J. Br J Cancer.2005;93(2):173-177. 3. Brooks T, Minderman H, O’Loughlin KL, et al. Mol Cancer Ther. 2003;2(11):1195 1205 4 Gelmon KA 2003;2(11):1195-1205.4. KA, Latreille J J, Tolcher A, A et al. al J Clin Oncol. Oncol 2000;18(24):4098-4108. 2000;18(24):4098 4108 5 5. Fumoleau P, Trigo J,Campone M, et al. Proc AACR-NCI-EORTC Int Conference. 2001:58. Abstract 282. 6. Sessa C, Cuvier C,Caldiera S, et al. Ann Oncol. 2002;13(7):1140-1150. 7. Zhu et.al. Cancer Res. 70(20); 2010, Tubuöin targeting therapy impairs Androgen Receptor activity in Prostate Cancer. 8. Jiang J Huaang H. Mol Cell Pharmacol, 2;1-5 . Targeting the Androgen receptor by Taxol in Castration Refractory Prostate Cancer Utveckling av MOTSTÅNDSKRAFT mot cellgift 7. Kinase activation 6. Activation of Transcription factors and gene induction 5. Increased cytokine/ t ki / chemokine expression and secretion 1. Tubulin alterations 2. Altered MAP expression 4. Activation of anti-apoptotic pathways 3. P-gp overexpression Adapted from: Greenberger LM, Sampath D. In: Teicher BA, ed. Cancer Drug Discovery and Development: Cancer Drug Resistance. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2006:329-358. Androgen Receptor (AR) Lokalisation Taxotere blockerar rulltrappan som kör Testosteron till kärnan TROPIC – Study y design g 146 centres in 26 countries mHRPC patients progressing p g g during g and after treatment with a docetaxelbased regimen (N = 755) Stratification factors •ECOG PS (0 1 vs 2) •ECOG PS (0, 1 vs 2) •Measurable vs non‐ measurable disease 4De RR aA nN dD O o M m I i S s E e Cabazitaxel 25 mg/m² q3w + prednisone* for 10 courses (CBZP) (n = 378) Mitoxantrone 12 mg/m² q3w + prednisone* for 10 courses co rses (MP) (n = 377) *Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily Premedication •Premedication in the cabazitaxel group: antihistamine, steroid, and H₂ antihistamine steroid and H antagonist antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel •Antiemetic prophylaxis was administered when necessary Bono JS, et al. Lancet 2010;376:1147–54 116 Propo ortion of o overall survival (%)) Resultat Jevtana – Överlevnad 100 90 Median OS (months) MP CBZP 12.7 15.1 80 Hazard ratio 70 95% CI 0.61–0.84 p value <0.0001 60 15.1 mån. 50 0.72 28% reduction in risk of death MTX+PRED CBZ+PRED 40 30 27.8% 2y y. OS +11.3 % 20 10 Combined median follow-up: 13.7 months 16.5% 0 Number at risk MTX+PRED CBZ+PRED 0 6 12 18 24 30 377 378 299 321 195 241 94 137 31 60 9 19 Mitox -- Jevtana % Överlevare 1 år. Ti Time (months) ( th ) * Data cut-off March 10, 2010 12.7 52% 15.1 65% 2 år 16.5% 27.8% emergent adverse events* Most frequent treatment treatment-emergent events MP ((n = 371)) CBZP ((n = 371)) All grades (%) Grade 3/4 (%) All grades (%) Grade 3/4 (%) 88 39 96 57 Febrile neutropenia – 1 – 8 Neutropenia 88 58 94 82 Diarrhoea 11 <1 47 6 Fatigue 27 3 37 5 Back pain 12 3 16 4 Nausea 23 <1 34 2 Vomiting 10 0 23 2 Haematuria 4 1 17 2 Abdominal pain 4 0 12 2 Any adverse event *Sorted by ≥2% incidence rate for grade ≥3 events in the cabazitaxel arm L Low rate t off grade d 3–4 3 4 peripheral i h l neuropathy th (1% in i each h group)) De Bono J, et al. Lancet 2010;376:1147–54 Cabazitaxel is approved by the FDA only 118 Behandling av mHRPC De Små Stegens Revolution! Friskare patienter, längre överlevn B S C 1980s Cortison 1990s TiPC Mitoxantron 90s +9 MÅNADER Tax327 Taxotere TiPC Tax327 Jevtana +TROPIC 0 6 12 18 24 30 Cytostatika y vid p prostatacancer När passar det ? Alltid (nästan…) (nästan ) vid metastaserad hormonrefraktär Prostata cancer sjukdom Hösten 2009 Aktuellt om PC Kastrations Refraktär PC Mekanismer AR ffortsatt t tt aktiv kti (Chen Nat Med 2004) PC C Cell ll till tillverkar k nytt tt Testosteron från Kolesterol (Locke Ca Res 2008) -Extra Extra gonadal produktion av hormon -Amplifiering / ökad experession av AR -Ligand Ligand (T) beroende -Ligand (T) oberoende ABIRATERONE BLOCKERAR ANDROGEN SYNTES 2prior chemo OS 14.0 vs. 10.3? Propo ortion of o overall survival (%)) Primary end point – Overall survival Updated ITT analysis* 100 90 Median OS (months) MP CBZP 12.7 15.1 80 Hazard ratio 70 95% CI 0.61–0.84 60 p value <0.0001 0.72 28% reduction in risk of death 50 MTX+PRED CBZ+PRED 40 30 27.8% 20 10 Combined median follow-up: 13.7 months 16.5% 0 Number at risk MTX+PRED CBZ+PRED 0 6 12 18 24 30 377 378 299 321 195 241 94 137 31 60 9 19 * Data cut-off March 10, 2010 Ti Time (months) ( th ) -MDV3100 -AR AR antagonist; blockerar Ar nukleära translokation och AR- bindning till DNA -PSA Respons: p 38% Nya Behandlingar mot spridd cancer • Nya Cellgifter – Cabazitaxel, Ixabepilone, • Nya Hormoner – Abiraterone, MDV3100 • Ny N Mål Målsökande ök d strålning t ål i – Radium 223 (Alfaradin) Hösten 2009 Aktuellt om PC Nya Behandlingar mot spridd cancer • Cellers Signalsystem – PARP hämmare • Blodkärlshämmare – Avastin, Sutent, VEGF-Trap, ZD4054 • Vaccination – Provenge Hösten 2009 Aktuellt om PC Sipuleucel-T ? Vaccines Chemotherapy Cabazitaxel Pocoplatin Ipilumimab Radioisotope Alpharadin Sten Nilsson 2010-04-12 Tack! Frågor? Hösten 2009 Aktuellt om PC