Detta är ett svar från SBU:s Upplysningstjänst den 30 oktober 2012. SBU:s Upplysningstjänst
svarar på avgränsade medicinska frågor. Svaret bygger inte på en systematisk litteraturöversikt,
varför resultaten av litteratursökningen kan vara ofullständiga. Kvaliteten på ingående studier
har inte bedömts. Detta svar har tagits fram av SBU:s kansli och har inte granskats av SBU:s råd
eller nämnd.
Rökning kan påverka nedbrytningen
(metaboliseringen) av läkemedel
Rökning kan påverka nedbrytningen och effekten av flera läkemedel såsom warfarin
och teofyllin och det kan vara nödvändigt med olika dosrekommendationer för
rökare och icke-rökare. Även vid rökstopp kan det vara nödvändigt med
dosjusteringar.
Dfgdfg
Fråga:
”Påverkar rökning nedbrytningen (metaboliseringen) av
läkemedel?”
Sammanfattning
Upplysningstjänstens litteratursökning genererade totalt 1264 träffar. Av dessa lästes
22 artiklar i fulltext. En systematisk översikt hittades.
I den systematiska översikten studerade författarna hur rökning påverkade
förändringar i nedbrytningen av warfarin. Översikten baserade sig till större delen på
tvärsnittsstudier. Informationen för vissa utfallsmått gick inte att sammanställa på
grund av stora skillnader i bl a studiedesign.
Författarnas slutsats var att rökning potentiellt kan ge en signifikant interaktion med
warfarin genom att öka nedbrytningen.
Mycket få systematiska översikter har publicerats för att kartlägga hur rökning
påverkar nedbrytningen av läkemedel. Flera artiklar refererar till att rökning
framförallt påverkar enzymet cytokrom P-450 1A2 (CYP1A2) som metaboliserar
(bryter ned) flera läkemedel vilket kan leda till att effekten påverkas.
Trots bristen på systematiska översikter om hur rökning påverkar metaboliseringen
av läkemedel visar studier på att vid rökning och vid rökstopp kan det för vissa
läkemedel vara nödvändigt att mäta blodkoncentrationer samt ändra dosering.
1/8
Svar från SBU:s Upplysningstjänst
Den 30 oktober 2012
Bakgrund
I tobaksrök finns det flera ämnen som kan förändra kapaciteten av kroppsegna
enzym. Vid tobaksrökning ökar (induceras) framförallt kapaciteten av ett enzym i
levern som heter CYP1A2 [1]. Enzymer metaboliserar läkemedel vilket kan leda till
både aktivering och inaktivering av läkemedel. CYP1A2 metaboliserar framför allt
läkemedel till inaktiva metaboliter.
Snabbare metabolism leder till minskade koncentrationer av modersubstansen i
blodet vilket så småningom leder till minskad effekt. Exempel på läkemedel som
metaboliseras via CYP1A2 är koffein, klozapin, fluvoxamin, olanzapin, clopidogrel,
erlotinib, warfarin och teofyllin [2-4] (se Tabell 2). Rökare kan behöva annan
dosering av läkemedlen för att nå samma effekt som icke-rökare. Även omvänt gäller
att rökarna, vid rökstopp, snabbt kan få ökade blodkoncentrationer med risk för
biverkningar som följd. I en översikt av Gratziou från 2009 [5] kommer författaren
fram till att patienter som försöker att sluta röka bör få sin dos av läkemedel som
metaboliseras via CYP1A2 noggrant kontrollerade och dagliga dosjusteringar kan
vara nödvändiga [3].
Värt att notera är att hos rökare kan vissa av de genetiska varianter av CYP1A2 som
finns i befolkningen leda till ökad aktivering av t ex clopidogrel. Detta kallas för
rökarparadoxen (smokers paradox) [6]. Den exakta mekanismen är dock inte
fastställd.
Avgränsningar
Upplysningstjänsten har sökt efter artiklar från 2009 till och med 2012. Ytterligare
referenser har inkluderats via referenser från inkluderade artiklar. Vi har endast
inkluderat artiklar på engelska samt skandinaviska språk.
Resultat
Upplysningstjänstens litteratursökning genererade totalt 1264 träffar. Av dessa lästes
22 i fulltext. En systematisk översikt hittades. De artiklar som inte ingår i svaret
uteslöts på grund av språk eller för att de inte var relevanta för frågeställningen.
I den systematiska översikten studerade författarna hur rökning påverkar
förändringar i elimineringen av warfarin.
Exempel
Koffein metaboliseras till största delen av CYP1A2 och hos rökare är koffeinintaget
oftast större än hos dem som inte röker. Nedbrytningen av koffein kan vara dubbelt
2/8
Svar från SBU:s Upplysningstjänst
Den 30 oktober 2012
så stor hos vanerökare (mer än tolv cigaretter per dag). Vid rökstopp kan detta leda
till en överexponering av koffein och biverkningar kan uppstå. Vid rökstopp kan det
därför vara bra att minska det totala koffeinintaget [7].
Teofyllin är ett läkemedel som till hög grad metaboliseras av CYP1A2. Olika
dosrekommendationer finns för rökare (högre dos) och icke rökare. Även passiva
rökare, som exempelvis barn, kan få ökad nedbrytning av teofyllin [8].
Rökning påverkar även hormonnivåer hos kvinnor som fått östrogenbehandling.
Bjarnason och medförfattare fann att två timmar efter intaget av östrogen var
blodkoncentrationerna av östrogen signifikant lägre hos rökare jämfört med ickerökare [9].
Cigarettrökning kan även via andra mekanismer än via CYP1A2-aktivitet förändra
effekten av vissa läkemedel. Rökning kan t ex även uppreglera UDP glucuronosyltransferas som via glukuronidkonjugering eliminerar oxazepam,
mexiletin, propranolol och kodein [1].
Dessutom kan rökning leda till ökad eliminering av heparin. Det har föreslagits att
den bakomliggande mekanismen är att hos rökare binder heparin mer till antitrombin III, som då leder till en ökad eliminering [1].
Rökning kan även leda till förändringar i farmakodynamiken, d v s vilken effekt
läkemedlet åstadkommer i kroppen, och hur effekterna förändras med tiden[1]. Hos
rökare kan effekten av exempelvis inhalerade kortikosteroider vara påverkad[3,10].
Det är osäkert vad som är den exakta bakomliggande mekanismen [10].
Systematiska översikter
Nathisuwan och medförfattare [11] publicerade 2011 en översikt med syfte att
utvärdera hur rökning påverkade warfarinmetabolismen. Totalt ingår det tretton
studier i översikten. Tolv studier var tvärsnittsstudier och en studie var en
experimentell studie.
För utvärdering av vad rökning har för effekt på warfarinfarmakokinetiken ingick det
tre studier. Två studier var tvärsnittsstudier och en studie var en experimentell studie.
I den experimentella studien ingick det nio försökspersoner som var sin egen
kontroll. Författarna kom fram till att det var för stora skillnader i studiedesign för att
utföra en metaanalys.
Åtta tvärsnittsstudier utvärderar hur rökning påverkar doseringen av warfarin.
Författarna gör en metaanalys över hur dosering av warfarin skiljer sig mellan
gruppen rökare och gruppen icke-rökare. I metaanalysen för procentuell skillnad i
dos ingår det totalt 1783 patienter. Skillnader i absolut dos, uttryckt i mg warfarin,
analyseras för totalt 544 patienter.
3/8
Svar från SBU:s Upplysningstjänst
Den 30 oktober 2012
Två studier i översikten utvärderar även doseringen warfarin för icke-rökare, rökare
och storrökare. Definitionen var för icke-rökare en person som aldrig rökt eller slutat
minst ett år tidigare. Rökare var de personer som rökte upp till 20 cigaretter per dag
och storrökare personer som rökte mer än 20 cigaretter per dag. Det gick inte att
komma fram till några slutsatser för dosering av warfarin för de två rökgrupperna.
Två tvärsnittsstudier utvärderade effekten av rökning på Internationellt Normaliserat
Ratio (INR)1. Informationen från de två studierna gick inte att sammanställa
eftersom INR mätts på olika sätt. Totalt ingick det 350 patienter i den ena studien
och 80 patienter i den andra studien.
Tabell 1. Systematiska översikter
Inkluderande studier
Population
Utfallsmått
Patienter som fått warfarin
Förändringar i
farmakokinetiken för
warfarin. Skillnader för INR
(Internationellt
Normaliserat Ratio).
Påverkan på
warfarindosering (procent
och i mg).
Nathisuwan (2011) [11]
12 tvärsnittsundersökningar
och 1 studie experimentell
studie
Författarens slutsatser:
“Evidence suggests that smoking may potentially cause significant interaction with warfarin by
increasing warfarin clearance, which leads to reduced warfarin effects. Close monitoring of
warfarin therapy should be instituted when there is a change in smoking status of patients
requiring warfarin therapy.”
Tabell 2. Exempel på läkemedelssubstanser som bryts ner av CYP1A2
Substans
Referens
amitriptylin
[12]
cinacalcet
[13]
clomipramine
[12]
clopidogrel
[4,14]
duloxetin
[16]
erlotinib
[17]
1Mäter
den tid det tar för blodet att koagulera och jämför den till ett genomsnittligt värde
4/8
Svar från SBU:s Upplysningstjänst
Den 30 oktober 2012
flekainid
[3]
fluvoxamin
[3,12]
haloperidol
[3,12]
imipramine
[12]
klozapin (clozapine)
[12,15]
koffein (caffeine)
[12]
metadon
[18]
mexiletin
[12]
mirtazapin
[19]
naproxen
[12]
olanzapin
[15,20]
ondansetron
[12]
phenacetin
[12]
propranolol
[12]
riluzol
[12]
ropvakain
[12]
teofyllin
[12,21]
verapamil
[12]
warfarin
[11]
zolmitriptan
[12]
östrogen (estrogen och
estradiol)
[9,12]
Projektgrupp
Detta svar är sammanställt av Göran Bertilsson, Jessica Dagerhamn och Jan
Liliemark vid SBU.
Litteratursökning
EMBASE & Medline via embase.com 10 oktober 2012
Rökning påverkar effekten av läkemedel
Search terms
Items found
Population
1.
'smoking'/exp OR smoking:ab,ti OR cigarette.ti,ab OR cigarettes:ab,ti
262 280
5/8
Svar från SBU:s Upplysningstjänst
Den 30 oktober 2012
EMBASE & Medline via embase.com 10 oktober 2012
Rökning påverkar effekten av läkemedel
Intervention
2.
'bioavailability'/exp OR 'bioavailability':ab,ti
564342
OR
'pharmacokinetics'/exp OR 'pharmacokinetic':ab,ti OR pharmacokinetics:ab,ti
OR
pharmacodynamic:ab,ti OR pharmacodynamics:ab,ti
Combined sets
3.
#1 AND #2
4447
4.
#3 AND (2009:py OR 2010:py OR 2011:py OR 2012:py)
1177
Final
#4
1177
Limits
Cochrane 28 september 2012
Rökning påverkar effekten av läkemedel
Search terms
Items found
Population
1.
MeSH descriptor: [Smoking] explode all trees
13 600
OR
Smoking
Intervention
2.
MeSH descriptor: [Pharmacokinetics] explode all trees
9558
OR
MeSH descriptor: [Biological Availability] explode all trees
Combined sets
3.
#1 AND #2
Final
#3
115
115 RCT
CRD 17 oktober
Rökning påverkar effekten av läkemedel
Search terms
Items found
Population
1.
MeSH DESCRIPTOR Smoking EXPLODE ALL TREES
1034
OR
smoking
Intervention
2.
MeSH DESCRIPTOR Pharmacokinetics EXPLODE ALL TREES
176
OR
6/8
Svar från SBU:s Upplysningstjänst
Den 30 oktober 2012
CRD 17 oktober
Rökning påverkar effekten av läkemedel
drug interaction
OR
MeSH DESCRIPTOR Metabolic Clearance Rate EXPLODE ALL TREES
OR
MeSH DESCRIPTOR Drug Interactions EXPLODE ALL TREES
Combined sets
3.
#1 AND #2
2
Final
#3
2
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking. An update. Clin
Pharmacokinet 1999;36:425-38.
Hughes AN, O'Brien MER, Petty WJ, Chick JB, Rankin E, Wall PJ, et al.
Overcoming CYP1A1/1A2 mediated induction of metabolism by escalating erlotinib
dose in current smokers. Journal of Clinical Oncology 2009;27:1220-1226.
Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm 2007;64:191721.
Ueno M, Ferreiro JL, Desai B, Tomasello SD, Tello-Montoliu A, Capodanno D, et al.
Cigarette smoking is associated with a dose-response effect in clopidogrel-treated
patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: Results of a
pharmacodynamic study. JACC: Cardiovascular Interventions 2012;5:293-300.
Gratziou C. Respiratory, cardiovascular and other physiological consequences of
smoking cessation. Current Medical Research and Opinion 2009;25:535-545.
Park KW, Park JJ, Jeon KH, Kang SH, Oh IY, Yang HM, et al. Enhanced
clopidogrel responsiveness in smokers: Smokers' paradox is dependent on
cytochrome P450 CYP1A2 status. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular
Biology 2011;31:665-671.
Thorn CF, Aklillu E, McDonagh EM, Klein TE, Altman RB. PharmGKB summary:
Caffeine pathway. Pharmacogenetics and Genomics 2012;22:389-395.
Mayo PR. Effect of passive smoking on theophylline clearance in children. Ther
Drug Monit 2001;23:503-5.
Bjarnason NH, Jorgensen HL, Christiansen C. Acute and long-term estradiol kinetics
in smoking postmenopausal women. Climacteric 2012;15:449-454.
Spears M, Cameron E, Chaudhuri R, Thomson NC. Challenges of treating asthma in
people who smoke. Expert Review of Clinical Immunology 2010;6:257-268.
Nathisuwan S, Dilokthornsakul P, Chaiyakunapruk N, Morarai T, Yodting T,
Piriyachananusorn N. Assessing evidence of interaction between smoking and
warfarin: A systematic review and meta-analysis. Chest 2011;139:1130-1139.
Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. In.
Indiana University School of Medicine,
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx.; 2007.
7/8
Svar från SBU:s Upplysningstjänst
Den 30 oktober 2012
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Padhi D, Harris R. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of
cinacalcet hydrochloride. Clinical Pharmacokinetics 2009;48:303-311.
Gurbel PA, Nolin TD, Tantry US. Clopidogrel efficacy and cigarette smoking status.
JAMA - Journal of the American Medical Association 2012;307:2495-2496.
Wenzel-Seifert K, Koestlbacher A, Haen E. Dose-dependent effects of cigarette
smoking on serum concentrations of psychotropic drugs. Therapeutic Drug
Monitoring 2011;33:481-482.
Knadler MP, Lobo E, Chappell J, Bergstrom R. Duloxetine: Clinical
pharmacokinetics and drug interactions. Clinical Pharmacokinetics 2011;50:281-294.
Waller LL, Miller AA, Streer NP, Lovato JF, Petty WJ. Phase II study of dose-dense
chemotherapy followed by dose-intense erlotinib for initial treatment of metastatic
NSCLC. Journal of Clinical Oncology 2011;29.
Wahawisan J, Kolluru S, Nguyen T, Molina C, Speake J. Methadone toxicity due to
smoking cessation-a case report on the drug-drug interaction involving cytochrome
p450 isoenzyme 1a2. Annals of Pharmacotherapy 2011;45:34.
Lind AB, Reis M, Bengtsson F, Jonzier-Perey M, Powell Golay K, Ahlner J, et al.
Steady-state concentrations of mirtazapine, N-desmethylmirtazapine, 8hydroxymirtazapine and their enantiomers in relation to cytochrome P450 2D6
genotype, age and smoking behaviour. Clinical Pharmacokinetics 2009;48:63-70.
Citrome L, Stauffer VL, Chen L, Kinon BJ, Kurtz DL, Jacobson JG, et al.
Olanzapine plasma concentrations after treatment with 10, 20, and 40 mg/d in
patients with schizophrenia: An analysis of correlations with efficacy, weight gain,
and prolactin concentration. Journal of Clinical Psychopharmacology 2009;29:278283.
Charehsaz M, Gurbay A, Evvah Karakilic M, Sahin G. Theophylline: Adverse effects,
poisoning and treatment approaches. Journal of Clinical and Analytical Medicine
2011;2:157-163.
8/8
