Mesoteliom, inte bara från asbestexponering? Bakgrund, syfte, relevans I den största studien av sambandet yrke och cancer i Norden (NOCCA), som nyligen genomförts (Pukkula el al, 2009) har det visat sig att man fann mesoteliom i många yrken där det vanligtvis inte förekommit asbest. Fortfarande är det fler som årligen dör i mesoteliom än i olycksfall på Svenska arbetsplatser (Arbetsmiljöverket, 2010). Mesoteliom är en allvarlig tumörsjukdom i lungsäck eller bukhinna som hittills huvudsakligen kopplats till asbestexponering (Hillerdal G, 1982). Det föreligger inget annat vetenskapligt styrkt samband med någon annan yrkesrelaterad luftförorening (Proietti L, 2006). Asbest förbjöds i Sverige 1976 (Arbetarskyddsstyrelsen, 1976) och det råder stränga försiktighetsåtgärder och skyddskrav för de som får dispens att t.ex. riva bort existerande asbestmaterial. Trots att asbesten varit förbjuden i Sverige i snart 35 år så fortsätter antalet insjuknade i mesoteliom att ligga kvar på i stort sett samma relativt höga nivå, dvs. drygt 100 fall per år (Cancerregistret, 2008). Det är fler än årligt insjuknande silikosfall under 1940- och 50-talet då antalet silikosfall var som högst (Ahlmark et al, 1961). Under år 2008 konstaterades dock en kraftig nedång och ingen kan förutse om minskningen består. Minskningen är på lungsäckstumörer medan tumörer på bukhinnan fortsätter att öka och utgör nu 35 % av mesoteliomfallen (Cancerregistret, 2008). Enligt Boffetta, 2007, är asbestexponering huvudorsaken till bukhinnetumörer (peritoneal mesoteliom). Ett av själen till att antalet fortfarande ligger högt är den långa latenstiden, men eftersom asbest varit borta från arbetsmarknaden i 35 års tid borde nu siffrorna börja sjunka. I den nyligen publicerade NOCCA-studien (Nordic Occupational Cancer) som omfattade 2,4 miljoner insjuknade cancerfall i de fem Nordiska länderna åren 1962-2005 och deras registrerade yrken identifierade man 2521 män och 548 kvinnor som insjuknat i mesoteliom i Sverige. En statistisk signifikant överrisk observerades i 12 av de 54 studerade yrkena hos män. I hela Norden registrerades 7565 män och 1548 kvinnor som insjuknade i mesoteliom under samma tidsperiod (Pukkala et al, 2009). Totalt 40,6 % av Nordens mesoteliomfall är från Sverige. Enbart asbestexponering förklarar inte kvinnornas förhållandevis höga andel samtidigt som många av dem insjuknat i påfallande låg ålder, 50 årsåldern (SCB, 2009). Asbestexponering har hittills huvudsakligen förekommit i typiskt mansdominerande yrken (isolerare, skeppsbyggare, bilmekaniker, asbestcementtillverkning, byggnadsarbete och liknande) (NIOSH, 2008). Mesoteliom som arbetsrelaterad sjukdom bekräftades redan år 1960 (Wagner et al, 1960) och sambandet starkast till de asbesttyper tillhörande amfibolgruppen där Krokidolit (blå asbest) varit den mest förekommande i Sverige. Ungefär 90% av all asbest har dock varit Krysotil som tillhör serpentingruppen. Krokidolit har haft specifika användningsområden där speciella yrken utgjort riskgrupper men det förekom även områden där båda asbestgrupperna användes. I den yrkesmedicinska litteraturen finns ett litet antal yrken publicerade där signifikant överrisk för mesoteliom konstaterats. Ingen annan cancerlokalisation har så hög etiologisk fraction som mesoteliom, 97 % för män i Storbritannien, och det är relaterat till asbestexponering (Rushton et al, 2010). I Finland var denna siffra 90 % (Nurminen et al, 2001). Mesoteliom uppträder ofta lång tid efter asbestexponering, upp till 40 år (Barone-Adesi et al, 2008) men har nyligen även konstaterats efter kortvarig mycket hög exponering i samband med saneringsarbetet efter World Trade Center tornen kollapsade år 2001 (Asbestos.net, 2010). Tvillingtornen innehöll 2000 ton asbest i sina 40 nedersta våningar vilket kontaminerade rasmassorna och ett stort antal saneringsarbetare arbetade med detta under flera år. I djurstudier har man funnit mesoteliomutveckling hos möss som exponerats för refraktära keramiska fibrer (RCF) (Andujar et al, 2007). Misstankar finns att kolnanorör kan ge upphov till mesoteliom (Oberdorster et al, 2010; Sakamoto et al, 2008). Flera författare har förklarat biologin kring mesoteliom som en gåta t.ex. (Huncharek M, 2002) som undersökt dietfaktorer, strålning och barn-resp familjerelaterad mesoteliom. Det torde dock existera en bakgrundsnivå av mesoteliomförekomst i frånvaro av asbest men bevis saknas (Hillerdal G, 1999) Inom NOCCA har vi arbetat fram en jobbexponeringsmatris (NOCCA-JEM) som är en kvantitativ tidsspecifik generisk JEM (Kauppinen et al, 2009) baserad på den finska FINJEM (Kauppinen et al, 1998). NOCCA-JEM består av fem separata JEM, en för varje Nordiskt land, där exponeringsnivåer för 23 carcinogena ämnen och exponeringsprevalens för 105 yrken tagits fram under åren 1945-1995 med hjälp av nationella exponeringsdatabaser och expertbedömningar. FIMJEM innehåller 313 yrken men endast 105 av dessa har exponering för något av de aktuella 23 ämnerna. Övriga 208 yrken är inte exponerade för de 23 ämnena t.ex. präster, jurister, kontorister m.m. NOCCA projektet är slutfört och nu möjliggörs samkörning av de ovan två redovisade stegen, den yrkesrelaterade cancerincidensen och job-exponeringsmatrisen NOCCA-JEM. Övergripande syfte Att försöka identifiera andra tänkbara exponeringsfaktorer än asbest som givit upphov till mesoteliom i den svenska befolkningen. Specifika frågeställningar Finns det exponeringar från analysen i det svenska materialet i NOCCA som klassats i NOCCA-JEM som inte finns rapporterat i den vetenskapliga litteraturen? Har det förelegat andra tänkbara exponeringar i berörda yrken som inte går att få ut via NOCCA-JEM som dessutom kan förklara kvinnornas exponering? Finns det någon tänkbar skillnad i exponeringen som kan förklara att inte samma yrken drabbas av mesoteliom i de olika Nordiska länderna? Testa svenska NOCCA-data med den JEM som Yrkesmedicin i Stockholm arbetade fram i en tidigare barncancerstudie Genusperspektiv Få kvinnor arbetar i yrken där klassisk asbestexponering ägt rum. I alla material visar det sig också att kvinnor med mesoteliom är mycket mindre exponerade för asbest än män. Eftersom det är belagt att 18 % av mesoteliomfallen är kvinnor (Pukkula et al, 2009) skall vi försöka identifiera alternativa luftförorenande exponeringsämnen som direkta eller indirekta orsaksfaktorer. Det är viktigt att få kunskap om dessa för att i så fall kunna eliminera dessa ämnen i arbetslivet. Även i de övriga Nordiska länderna är vart femte mesoteliomfall en kvinna. För kvinnorna debuterar sjukdomen även tidigare än för män (Cancerregistret, 2008) Relevans för samhälle och arbetsliv Det måste ligga i samhällets intresse att inte fler dör i mesoteliom än i arbetsolycksfall på Svenska arbetsplatser. Mesoteliom är direkt kopplat till arbete för riskökningen anses vara försumbar för den som bor/vistas i lokaler byggda med asbestmaterial (Albin M, 2007). Mesoteliom är en mycket allvarlig sjukdom med dålig prognos och där de flesta avlider inom mindre än ett år efter diagnos (Hillerdal G., 2009). Eftersom antalet insjuknade varje år ökar finns det starka skäl att utreda samband där vi idag inte har full överblick. Det vore allvarligt om vi fortsätter att tro att enbart asbest är orsaken och att sjukdomen försvinner på sikt. Att identifiera andra eventuella luftburna riskfaktorer känns som ett ansvar gentemot den förvärvsarbetande befolkningen. Med hänsyn till att ett stort antal personer årligen dör i världen (Proietti et al, 2006) har resultaten ett internationellt intresse då filosofin i våra studier är att det skall resultera i internationella vetenskapliga publikationer. I flera i-länder som Belgien, Storbritannien och Australien är antalet mesoteliominsjuknande > 30 fall per miljion invånare (Bianchi C. et al, 2007), i Sverige ca 12 fall per miljion invånare (totalt ca 120 fall/år). Tidigare anslag från AFA Försäkring Projekt ”Hälsosäker arbetsmiljö inom svensk keramisk industri?” med Dnr 080086 (1,8 miljoner SEK). Projektet handlar om att studera cancersjukligheten hos kvartsexponerade porslinsfabriksarbetare samt närmare studera exponeringspanoramat bakåt i tiden via företagets omfattande genomförda exponeringsmätningar. Arbetet pågår och beräknas avslutas under 2011. Det finns många gemensamma drag i denna studie med den nu sökta. Relation till svensk och internationell FoU inom området Projektet är en direkt uppföljning av det material som NOCCA projektet tagit fram, finansierat av Nordic Cancer Union (NCU). NOCCA projektet startade år 2006 och utgår från de nordiska cancerregistren samt Karolinska Institutet i Stockholm. Professor Eero Pukkula i Helsingfors är koordinator och projektledare för ca 20 forskare som ingår i studien. NOCCA har bestått av två delar, en epidemiologisk och en yrkeshygienisk (NOCCA-JEM). Den första fasen är avslutad och avrapporterad (Pukkula et al, 2009, Kauppinen et al 2009) och beskrivs utförligare nedan. Undertecknad och Pär Sparén på Karolinska Institutet har varit med sedan starten av NOCCA. Det står nu fritt för samtliga forskare i NOCCA att använda materialet på egen hand utifrån sina respektive specialintressen och söka egna medel för detta vilket är på gång hos flera forskargrupper i de andra länderna. NCU tillstyrker inga mer medel, åtminstone inte till svensk forskning. Jag arbetar fn med ett likartat projekt om cancerincidens, hjärt- kärl och luftvägssjukdomar bland partikelexponerade porslinsarbetare - historisk kvartsexponering och förlängd uppföljning av en kohort. Luftvägssjukdomar och luftföroreningar, såväl partiklar som fibrer har jag arbetat med sedan 20 år i flera FAS stödda projekt. Flera av FAS finansierade projekt vid Arbetsmedicin på Institutet för miljömedicin, KI, är inriktade på hälsoeffekter av partiklar t.ex. i Stockholms tunnelbana (FAS dnr 2003-0276), partikelexponering i arbete och risk för hjärtinfarkt och stroke (PARCC) samt partiklar i arbetsmiljön och sambandet med hjärtinfarkt och lungcancer (PAHL). Jag medverkar i samtliga dessa. Jag är del i forskargruppen ”Occupational Cancer, Chemical Exposure Assessment (OCEAN)” vid Enheten för Arbetsmedicin, IMM, KI, och i forskargruppen bedriver vi ett integrerat tvärvetenskapligt arbete med många seminarier för att förädla våra kompetenser. Våra forskningsområden omfattar yrkesmedicinsk epidemiologi, yrkeshygienisk exponeringsbedömning och belastningsergonomi. Ett fokusområde är sambandet mellan exponering för motoravgaser, förbränningsprodukter eller partiklar och insjuknande i cancer respektive hjärt-kärlsjukdom. Vi samarbetar i projekt med andra arbetsmedicinska enheter samt medverkar i internationella projekt samordnade av International Agency for Research on Cancer (IARC) och National Cancer Institute (NCI). Inom forskargruppen har vi stor erfarenhet att arbeta med cancerepidemiologi och driver ett stort antal projekt. Metod NOCCA är den största kohortstudien av yrkesrelaterad cancer som någonsin publicerats. I Sverige har yrken hos cancerfallen insamlats via FoB 1960, 1970, 1980 och 1990. De 313 yrken på 3-siffernivå i Yrkesklassificering i Finland (Yrkesklassificering, 1980) har konverterats till 54 yrkeskategorier för vilka den berörda exponeringen förelegat. Den finska yrkesklassificeringen följer i stort den internationella ISCO 58, vilken i stort även motsvarar den svenska klassningen FoB 80, baserad på NYK 78 (nordisk Yrkesklassificering 1978). Uppföljningen gjordes genom länkning med nationella döds- resp. cancerregistret åren 20022005. Cancerdata grupperades i 49 huvudlokalisationer och 27 histologiska eller anatomiska subgrupper. Mesoteliom är en av dessa grupper. Materialet för denna studie består i identifierade fall av mesoteliom i Sverige 1961-2005 som diagnostiserats via ICD-7 i 158 eller 162.2 (mesoteliom i pleura/peritoneum) (WHO, 1976). Totalt har 2521 män och 548 kvinnor som insjuknat i mesoteliom i Sverige identifierats. Mesoteliom har diagnostiserats i samtliga 54 studerade yrken hos män och 35 av 54 yrken hos kvinnor. En överrisk observerades hos 20 yrken för män varav 12 yrken var statistiskt signifikanta. För kvinnor var det en överrisk i 25 yrken varav två yrken statistiskt signifikanta. Datafilen kommer att noggrant gås igenom på sedvanligt sätt. Detta material skall nu samköras med den svenska versionen av NOCCA-JEM. På så sätt får vi fram vilka exponeringar som förekommit i de berörda yrkena. NOCCA-JEM är kvantitativ vilket innebär att vi i princip kan ta fram kumulativ exponering (dosen) för de 23 ämnena för samtliga i kohorten. Ytterligare exponeringsinformation som ligger utanför NOCCA-JEMens generella begränsning bedöms av erfaren yrkeshygieniker. De berörda yrkena i analysen är i vissa fall sammanslagningar av de 105 yrken i den ursprungliga NOCCA-JEM. Som ytterligare komplement utnyttjas en JEM som framtagits för en barncancerstude (Feychting et al, 2001). JEMen kombinerar yrke och näringsgren. Matrisen (JEM) har arbetats fram av Nils Plato och Gun Nise och har använts i förenklad form i ett antal studier. Genom att analysera materialet med ”barncancerJEMen” möjliggörs samtidigt en slags validering av de två JEM-arna. Validering av JEM är ett angeläget tillskott inom forskningsområdet exposure assessment, dvs ett av de viktiga verktyg som används inom epidemiologisk forskning. Metodövervägande En svaghet i de flesta epidemiologiska studier är exponeringskartläggningen. NOCCA saknar information om rökvanor men tobaksrökning antas inte påverka risken för mesoteliom (Muscat et al, 1991). NOCCA kohorten kan nu samköras med en mycket avancerad JEM (den svenska delen av NOCCA-JEM). Den innehåller kvantitativa exponeringsnivåer för 23 ämnen för varje år mellan 1945 och 1994 för 105 olika yrken. Aldrig förr har någon samkörning gjorts av ett så stort och avancerat material. Ett stort antal yrken saknar exponering och i några fall har yrkessammanslagningar gjorts i NOCCA analysen. Den yrkeshygieniska översynen kommer att kunna utvärdera andra tänkbara exponeringsscenarier utifrån de yrken som fallit ut i NOCCA analysen. Etiskta frågor NOCCA projektet har pågått sedan 2006 med medverkan från KI där professor Pär Sparen har varit PI (principal investigator), dvs nationellt ansvarig för den svenska delen. Sålunda finns det ett svenskt etiskt tillstånd med Dnr 03-466, 2008/1482-32, 2009/1084-32. Eftersom vi nu gör en delstudie inom den nationella studien avser vi ansöka hos Etikprövningsnämnden om ett eget etiskt tillstånd. Förväntat resultat Eftersom asbest försvann ur arbetslivet för nära 35 år sedan och vi idag finner bla kvinnor i 50-årsåldern insjukna i mesoteliom förefaller det sannolikt att andra exponeringar än asbest kan ha inverkat. I NOCCA studen ser vi vidare att mesoteliom förakommer i yrken som inte är relaterat till asbestexponering. Om vi i denna studie kan identifiera andra exponeringar som även förekommer än idag på våra arbetsplatser har vi stora möjligheter att eliminera dessa och på så sätt få ner antalet insjuknade i mesoteliom i framtiden. Kontakter och samarbete Projektet ingår i ett profilområde med fokus på indusrtiell cancerepidemiologi som bedeivs i forskagruppen OCEAN (Occupational Epedimeology and Chemical Exposure Assessment) vid Institutet för Miljömedicin vid Karolinska Institutet, där flera stora kohort- och fallkontrollstudier pågår i samarbete med, förutom andra forskargrupper vid Karolinska Institutet; internationella forskargrupper t.ex IARC i Lyon (SYNERGY-studien), INTEROCC-studien i Barcelona, NOCCA-studien (Helsingfors) m.fl. Jag har även sammanhållit ett nationellt nätverk på tema ”exposure assessment” , det område jag själv betraktar mig som specialist Komunikationsplan Projektet kommer att mynna ut i en vetenskaplig publikation i den internationella vetenskapliga litteraturen. Detta eftersom kopplingen till asbestexponering har haft så stort intresse i övriga världen. Förhoppningsvis kommer vi fram till intressanta slutsatser och då är vår förhoppning att i Sverige nå ut till de yrkesgrupper som berörs av eventuella nyfunnen kunskap för att ta itu med eventuella nyupptäckta risker. Detta görs lämpligtvis via branschorganisationerna, lokala fack samt Arbetsmiljöverket. Inom KI har vi bra spridningsvägar it till primärvård och Företagshälsovården via våra Nyhetsbrev, Notiser samt vår tidning. Projektet som metod och resultatet kommer att redovisas som seminarium inom Institutet för Miljömedicins ordinarie seminarieprogram. Resultatet kommer även att redovisas vid Läkarstämman år 2012 i Göteborg. Tidiga resultat kommer att kunna redovisas vid ”30th ICOH 2012 Congress” (International Commission in Occupational Health) stora konferens i Monterrey i Mexico år 2012. Övriga naturliga spridningsvägar nationellt till kollegor är exempelvis det stora årliga vårmötet inom ramen för Sveriges alla arbetsmiljörelaterade yrkesförbund samt de årliga fortbildningsmöterna inom SYMF (Svensk Yrkes- och Miljöhygienisk Förening). Referenser Ahlmark A, Bruce T, Nystrom A. Silicosis and Other Pneumoconioses in Sweden. JAMA 1961;177(11):818 Andujar P, Lecomte C, Renier A, Fleury-Feith J, Kheuang L, Daubriac J, Janin A, Jaurand M-C. Clinico-pathological features and somatic gene alterations in refractory eramic fibre-induced murine mesothelioma reveal mineral fibre-induced mesothelioma identities Carcinogenesis 2007 28(7):15991605; Albin M. Doser från bostad och föda – små men farliga. Läkartidningen nr 48,2007 Arbetarskyddsstyrelsen, Stockholm, 1976 Arbetsmiljöverket, (2010), 11279 Stockholm Asbestos.net (2010) World Trade Center – Mesotelioma & Asbestos Exposure. http://www.ahealthweb.com/mesothelioma-appeal/ Bianchi C, Bianchi T. Malignant mesotelioma: Global incidence and relationship with asbestos. Industrial Health 2007,45,379-387 Boffetta P. (2007) Epidemiology of peritoneal mesothelioma: a review. Ann Oncol; 18:985-990 Cancerregistret, Socialstyrelsen, 2008, Stockholm Carcinogenesis 2007 28(7):1599-1605 Pukkala E; Martinsen J-I; Lynge E; Kolbrun Gunnarsdottir H; Sparén P; Tryggvadottir L; Weiderpass E; Kjaerheim K. Occupation and cancer – follow-up of 15 million people in five Nordic countries. Acta Oncol 48;5(2009), 646 – 790 Feychting M, Plato N, Nise G, Ahlbom A. Partenal ocupational exposures and childhood cancer. Environ Health Perspective 109(2)(2001)193-196. Hillerdal G. Internmedicin.se, Internmedicin AB, 2009 Hillerdal G. Malignant mesothelioma 1982: Review of 4710 published cases. Brit J Dis Chest 1983;77:321-43 Hillerdal G. Mesothelioma: cases associated with non-occupational and low dose exposures. Occup Environ Med 1999;56:505-513 Huncharek M. Non-asbestos related diffuse maglignant mesothelioma. Tumori. 2002;88(1):1-9 Kauppinen T, Toikkanen J, Pukkala E. From cross-tabulations to multipurpose exposure information systems: a new job-exposure matrix. Am J Ind Med (1998) 33:409–417. Kauppinen T; Heikkilä P; Plato N; Woldbæk T; Lenvik K; Hansen J; Kristjansson V; Pukkala E. Construction of job-exposure matrices for the Nordic Occupational Cancer Study (NOCCA). Acta Oncol 48;5(2009), 791 – 800 Muscat JE, Wynder EL (May 1991). "Cigarette smoking, asbestos exposure, and malignant mesothelioma". Cancer Res. 51 (9): 2263–7. NIOSH, National Institute of Occupational Safety and Health, Databases for information resources, 2008, Atlanta, USA Nurminen M, Karjalainen A. (2001) Epidemiologic estimate of the proportion of fatalities related to occupational factors in Finland. Scand J Work Environ Health;27(3):161-213. Oberdorster G. Safety assessment for nanotechnology and nanomedicine: concepts of nanotoxicology. J Intern Med 2010;267(1):89-105. Proietti L, Spicuzza L, Di Maria A, Polosa R, Sebastian Torres E, Asero V, Di Maria GU Nonoccupational malignant pleural mesothelioma due to asbestos and non-asbestos fibres. Monaldi Arch Chest Dis. 2006 Dec;65(4):210-6. Rushton L, Bagga S, Beavan R, Brown TP, Cherrie JW, Holmes P, Fortunato L, Slack R, Van Tongeren M, Young C, Huchings SJ. (2010) Occupation and cancer in Britain. British Journal of Cancer: 102,1428-1437 Sakamoto Y, Nakae D, Fukumori N, Tayama K, Maekawa A, Imai K, Hirose A, Nishimura T, Ohashi N, Ogata A: Induction of mesothelioma by a single intrascrotal administration of multi-walled carbon nanotube in intract male Fischer 344 rats. J Toxicol Sci 2008, 34:65-76. SCB, Statistiska centralbyrån, Stockholm 2009 Wagner JC, Sleggs CA, Marchand P. Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in the North Western Cape Province. Br J Ind Med. 1960 Oct;17:260–271 World Health Organisation (WHO). ILO-0: International classification on diseases for oncology. Version 1. Genova, Switzerland: WHO, 1976 Yrkesklassificering. Statistikcentralen, Folk- och bostadsräkningen 1980, Helsinki 1980, Valtion painatuskeskus