DFM1-tentamen 10 03 30

DFM1-tentamen 10 03 30
Frågorna i tentamen är nivåindelade enligt kursplanens målmodell. Enligt målmodellen
består kursens examination av följande nivåer:
- enkel (till exempel känna till, identifiera eller namnge)
- sammansatt nivå (till exempel redogöra för, beskriva)
- relaterad (till exempel analysera, relatera eller ”varför”-frågor)
- utvidgad (t.ex. teoretisera, analysera)
Största andelen av frågorna är på de två första nivåerna. Läs noga frågorna innan du börjar
svara. Du måste klara 48 av 80 poäng (=60 %) samt minst 50 % av poängen på delavsnitten
(2, 3-5+7, samt 6) för att bli godkänd på tentamen.
Frågor i anslutning till artikeln "Isländskt släktregister ger kunskap om
arvets betydelse vid artros” T Ingvarsson, S Lohmander Läkartidningen
(2002) 47:4724-4728 [11p]
1.
(2p) Enligt artikeln finns det skillnader i etniskt ursprung mellan män och kvinnor på
Island. Beskriv vad skillnaden består av och hur skillnaden möjligen har uppstått.
Svar: Enligt artikeln härstammar de flesta män på Island från Skandinavien och de
flesta kvinnor har gaeliskt ursprung. Mäns ursprung kan studeras genom att jämföra
DNA-sekvenser på Y-kromosomer eftersom endast män har Y-kromosomer.
Mitokondrier ärvs nästan alltid av modern. De isländska kvinnornas mitokondrier visar
släktskap med kvinnors mitokondrier i England.
2.
(2p) Enligt artikeln finns det en relativt hög frekvens av olika typer av artros på
Island jämfört med till exempel Malmö. Hur kan man veta om detta beror på ärftliga
komponenter eller på miljöfaktorer? Definiera även begreppen "genotyp" och "fenotyp"
samt förhållandet mellan dem.
Svar: Till exempel högre frekvens av en sjukdom hos en viss släkt kan tyda på en
ärftlig komponent. I vissa fall har man sett en högre frekvens av höftartros hos barn vars
föräldrar har höftartros. Tvillingstudier i England har visat att mellan en och två
tredjedelar av risken för artros kan hänföras till genetiska faktorer. Genotyp är den
samlade genetiska sammansättningen hos en individ (DNA i kromosomer). Fenotypen
beskriver individens fysiska varelse, vilket påverkas av genotypen samt av
miljöfaktorer.
3.
(2p) Är artros en enkel eller komplex sjukdom? Motivera ditt svar med exempel ur
artikeln samt ge allmänna definitioner för både "enkla" och "komplexa" ärftliga
sjukdomar.
Svar: Artros är en komplex genetisk sjukdom. Enligt artikeln har olika typer av artros
olika grader av ärftlig risk. Sjukdomen har ofta en påtaglig heterogenitet och en
varierande svårighetsgrad i den kliniska bilden (fenotypen). Samma mutation kan ge
upphov till mycket olika klinisk bild hos olika individer. Komplexa ärftliga sjukdomar
har ett multifaktoriellt ursprung där olika genvarianter och miljöfaktorer samverkar.
Enkla ärftliga sjukdomar å andra sidan är okänsliga för miljöfaktorer och baseras på
enstaka genvarianter.
4.
(2p) En speciell haplotyp av VDR har i flera studier (men inte alla) visat samband
med förhöjd risk för knäartros. Om man utgår från att detta samband är korrekt och
beror på nedsatt funktion av proteinet som VDR kodar för: Vilken effekt, med avseende
på artros, skulle man teoretiskt kunna förvänta sig, om man under en längre tid hämmar
det cytosolärt lokaliserade enzymet HMG-CoA-reduktas hos individer som ej har den
aktuella haplotypen. Motivera och förklara kortfattat! Redogör dessutom för den
reaktion som katalyseras av HMG-CoA-reduktas (samtliga substrat, produkter och
coenzym skall anges).
Svar: HMG-CoA-reduktas är det huvudreglerade enzymet i kolesterolbiosyntesen som
katalyserar omvandlingen av HMG-CoA till mevalonsyra + CoA (2 molekyler NADPH
omvandlas till NADP+). Om detta steg hämmas minskar produktionen av intermediären
7-dehydrokolesterol. 7-dehydrokolesterol konverteras i huden till provitamin D3
(kolekalciferol) under inverkan av UV-ljus. Om den minskade bildning av provitamin
D3 inte kompenseras för genom ett ökat dietärt intag, skulle hämning av HMG-CoAreduktas under en längre tid teoretiskt kunna leda till en minskad bildning av den aktiva
formen av vitamin D3 (jämförbart med nedsatt receptorfunktion). Teoretiskt skulle detta
kunna leda till knäartros även hos i övrigt friska individer.
5.
(3p) Vilka muterade kollagenkedjor har visats vara associerade med artros? Hur är en
kollagenmolekyl uppbyggd? Vilka aminosyror är kännetecknande för en kollagenkedja
och vad är deras funktionella roll?
Svar: Alfa-1-kedjan i typ II-kollagen och i typ X-kollagen, alfa-2-kedjan i typ XIkollagen och i typ IX-kollagen (Tabell II). Tre kollagenkedjor bildar en trippelhelix.
Glycin som inte har någon sidokedja måste finnas av steriska skäl i var tredje position i
varje kedja för att de skall kunna packas ihop till en trippelhelix. Proliner, med sin extra
stelhet på grund av ringstrukturen, underlättar bildning av trippelhelixen genom att
stabilisera den konformation som kedjorna skall ha för att kunna bilda trippelhelixen.
Hydroxyproliner ger stabilitet till trippelhelixen genom att bilda vätebindningar mellan
kedjorna. Lysin och hydroxylysin behövs för att tvärbinda kollagenfibriller.
(Hydroxylysin kan också glykosyleras.)
Allmänna frågor (18p)
6.
(2p) Enzymaktivitet kan regleras på många sätt. Ange fyra principiellt olika sätt hur
detta kan ske i kroppen och ange för vardera sätt hur aktiviteten kommer att påverkas.
Svar: Genpåverkan – ökning eller minskning
Nedbrytning genom aktivering av proteasomen – hämning
Alloster påverkan – finjustering av enzymaktiviteten på ett positivt eller negativt sätt,
t.ex. ”feed back” inhibering eller ”feed forward” stimulering.
Reversibel kovalent modifiering – på eller av – t.ex. defosforylering/fosforylering eller
vice versa.
Även andra svar kan godkännas såsom pH och temperatur.
7.
(2p) Beskriv med ord och en enkel skiss hur sockerdelen i nukleosider ser ut samt
varifrån den kommer i samband med nysyntes av nukleotider?
Svar: Ribos eller deoxyribos, som kommer från HMP-shunten i form av ribos-5-fosfat.
För rätt svar krävs även godkänd skiss. (CHF Figur 22.3a)
8.
(3p) Redogör för de novo syntesen av deoxyribonukleotider och hur denna syntes
regleras?
Svar: Ribonukleotidreduktas reducerar ADP, GDP, CDP och UDP till motsvarande
dNDP's m.h.a. tioredoxin eller glutaredoxin. Reglering sker allostert vad gäller såväl
aktivitet (dATP hämmar) och substratspecificitet (regleras via en andra alloster yta i
ribonukleotidreduktas). dUDP fosforyleras till dUTP, vilket genast bryts ned till dUMP,
som är substrat för tymidylatsyntas som syntetiserar dTMP m.h.a. folsyrederivat.
9.
(2p) Med utgångspunkt från hur alkohol (etanol) metaboliseras i kroppen ge en
motiverad förklaring till hur glukoneogenesen kan komma att påverkas av alkoholintag.
Din förklaring skall bland annat innehålla en fullständig redogörelse för en valfri
cytosolär reaktion involverad i glukoneogenesen, som kan påverkas vid nedbrytningen
av etanol. Samtliga substrat, produkter, enzymnamn och coenzymer skall anges i den
valda reaktionen.
Svar: Möjligheten till glukoneogenes kommer att minska beroende på att metabolismen
av etanol förbrukar coenzymet NAD+ under samtidig bildning av NADH. Denna
rubbning av NAD/NADH kvoten kommer leda till att två cytosolära reaktioner i
glukoneogenesen kommer att hämmas:
Laktat + NAD+ pyruvat + NADH + H+ (enzymnamn: laktatdehydrogenas)
Malat + NAD+ oxaloacetat + NADH + H+ (enzymnamn: malatdehydrogenas).
10.
(4p) Alkoholmissbruk kan leda till skrumplever (levercirros) vilket i sin tur kan leda
till ”levercoma” bland annat genom att ammoniumjoner når för hjärnan toxiska nivåer.
Vilken process i levercellerna är nedsatt eller utslagen i samband med levercoma? Med
utgångspunkt från -aminosyror redogör för de metabola processer (substrat och
produkter), som sker i levern, till utsöndringsprodukten samt för den senare, ange
varifrån de två kväveatomerna i denna struktur härrör! I redogörelsen skall anges
subcellulär lokalisation för de olika reaktionerna, cofaktorer, reglering.
Svar: För detaljer, se CHF: Kap 19. Svaret skall innehålla transamineringar, oxidativ
deaminering, karbamylfosfatsyntetasreaktionen, ureacykeln, kväve från
ammoniumjoner resp. aspartat (glutamat).
11.
(1p) Ange specifikt var i matsmältningskanalen det återfinns många celler med
mikrovilli? Vilken huvudfunktion har mikrovilli?
Svar: Rikligt med mikrovilli finns i mag-tarmkanalens enkla cylinderepitel från cardia
till anus (inkl. gallblåsa). Funktionen är ytförstorande.
12.
(3p) När du sväljer initieras en primär peristaltisk våg. Beskriv vilken funktion vågen
har samt hur sväljningen och vågen påverkar olika vävnader från övre till nedre
”esofagussfinktern”.
Svar: Den peristaltiska vågens uppgift är att förflytta fast och halvfast föda från
munnen till ventrikeln. Vätska förflyttas främst genom inverkan av tyngdkraften. Vid
sväljningen relaxeras övre esofagussfinktern, larynx höjs, stämbanden sluts, epiglottis
täcker tracheaZs mynning och ett kort andningstillestånd inträder, nasopharynx stängs.
Efter att födan passerat övre sfinktern kontraherar denna. Den peristaltiska vågen
kontraherar och relaxerar växelvis den cirkulära och longitudinella glatta muskulaturen
tills den peristaltiska vågen nått cardia-sfinktern. Cardia-sfinktern relaxeras dock redan i
samband med sväljningen via en vago-vagal reflex med NO och VIP som transmittorer.
13.
(1p) Ibland startar en sekundär peristaltisk våg. Förklara hur den initieras och vilken
funktion den har.
Svar: En sekundär peristaltisk våg startas när föda ”fastnar på vägen ner”, ex torrt bröd.
Vågen initieras via påverkan av tryckreceptorer i esofagusväggen. Även reflux av
ventrikelinnehåll kan initiera en sekundär peristaltisk våg.
Tema 1: Cancer (25p)
***************************************************************************
Cancer är ett samlingsnamn på ett stort antal sjukdomar som innefattar de allra vanligaste
cancertyperna (prostata- och bröstcancer) samt även mycket ovanliga cancersjukdomar.
Antalet diagnostiserade fall ökar i Sverige med 1,8 % per år. Detta kan bero på att vi blir
äldre, eller att diagnostikmetoderna blir bättre. Samtidigt har överlevnaden i flera typer av
cancer ökat markant de senaste åren.
Cancer kan definieras som okontrollerad tillväxt av celler med olika typer av förändringar.
Normalt regleras cellernas tillväxt och differentiering av både genetiska och epigenetiska
faktorer. På senaste år har man förstått att de celler (stamceller) som skapar grunden till
kroppens förnyelse- och reparationsmekanismer även är viktiga aktörer i utveckling och
spridning av tumörer.
***************************************************************************
14.
(3p) I vissa typer av cancer har man hittat tumörceller som har sitt ursprung i
neurallisten. De utgör en mycket speciell grupp av celler som vandrar från neuralrörets
ryggsida för att bilda en rad celltyper. Namnge fyra exempel på strukturer i kroppen
som bildas ur neurallistceller. I flera cancertyper, även hos melanom som är en typ av
cancer hos pigmentceller, har man kunnat visa att cancercellerna har gemensamma
egenskaper med stamceller. Vilka är de egenskaper som definierar en stamcell?
Svar: Neurallistceller skapar till exempel spinalganglier, hjärnhinnor, pigmentceller,
binjuremärgen, många strukturer i ansiktet (brosk och ben i huvudet) samt delar av
hjärtat. Stamceller är celler som kan skapa kopior av sig själv (nya stamceller) samt att
differentiera till nya celler.
***************************************************************************
Människans 46 kromosomer består av 23 stycken DNA-molekyler från fadern och lika många
från modern. När cellen skall dela sig kondenseras kromosomerna och kan ses och identifieras
i ljusmikroskopet, så kallade metafaskromosomer.
Ifall DNA:t skadas genom ett dubbelsträngsbrott, till exempel orsakat av joniserande
strålning, kan ibland sammankopplingen av DNA-molekylerna under DNAreparationsprocessen bli felaktig, det vill säga fel DNA-ändar sammanfogas. Detta kan leda
till att ett tumörframkallande fusionsprotein bildas. Så är fallet vid uppkomsten av en speciell
typ av akut myeloisk leukemi (AML). Det förändrade utseendet av kromosomerna kan
observeras genom ljusmikroskopering av metafaskromosomer. Den felaktiga fusionen av
DNA resulterar i att en av kromosomerna (ibland flera) får ett förändrat utseende. Då det
innebär en förflyttning av arvsmassa från en kromosom till en annan benämns detta
kromosomtranslokation. Ett flertal olika kromosomtranslokationer har kunnat associeras till
olika former av leukemi.
************************************************************************
15.
(3p) För att ett längre fusionsprotein skall kunna bildas efter en felaktigt sammansatt
DNA-molekyl krävs att den öppna läsramen bibehålls intakt i de båda proteinkodande
DNA-sekvenserna som kopplats ihop. Förklara varför och beskriv även den genetiska
koden (från DNA till protein) samt vilken aminosyra som sitter i början av ett protein
och således är den första i den därefter bildade peptidkedjan.
Svar: Den genetiska koden består av tripletter av nukleotider, s.k. kodoner. Var och en
av de 20 aminosyrorna motsvaras av en eller oftast flera olika kodoner av de totalt 64
olika kodonvarianterna där tre utgörs av STOP-kodoner.
Aminosyran metionin med kodonet AUG (=ATG på DNA-kedjan) är den första i
peptidkedjan och sitter i N-terminalen.
När ett fusionsprotein bildas av felaktigt ihopkopplade DNA-kedjor måste läsramen i de
två kodande DNA-sekvenserna bibehållas för att aminosyrasekvensen skall bibehållas.
Varje kodande DNA-sträng har tre olika läsramar och den dubbelsträngade DNAmolekylen har således sex olika läsramar varav endast en utgörs av den "öppna"
läsramen, d.v.s. den saknar STOP-kodoner över hela längden av det proteinkodande
DNA-segmentet.
************************************************************************
Under det senaste året har man nu lyckats visa att en form av AML kan orsakas av ett
fusionsprotein bestående av en del av ett protein från kärnporkomplexet, NUP98, och en
annan del av ett protein som känner igen och binder till den trimetylerade sidokedjan av lysin
i position 4 lokaliserad i den N-terminala ”svansen” på histon H3, men endast i promoterassocierade nukleosomer som är aktiva. Denna speciella histonmodifiering benämns
H3K4me3 och utgör en viktig markör för en aktiv promotor, det vill säga platsen där RNApolymeras startar transkriptionen av en gen. Man har nyligen visat att det “onkogena”
(tumörframkallande) fusionsproteinet som orsakar sjukdomen AML har förmågan att
förhindra den avstängning av vissa gener som sker i normala celler när de mognar. De
aktuella generna skall således endast vara verksamma under den tidiga fasen av de vita
blodkropparnas differentiering till mogna blodceller. Den tumörframkallande effekten vid
AML sker enbart om det felaktigt sammanfogade fusionsproteinet kan binda till H3K4me3.
Dess förmåga att förhindra avstängningen av de gener som normalt endast skall uttryckas i
den tidiga fasen av cellernas differentiering leder således till en form av cancer där vita
blodkroppar växer och delar sig utan kontroll vilket dödar individen/patienten om inte
tillväxten stoppas till exempel genom att avlägsna/döda de celler som bär på det onkogena
fusionsproteinet.
************************************************************************
16.
(1p) H3K4me utgör ett exempel på kemisk modifiering av de histoner som deltar i
den epigenetiska programmeringen av genomet under cellulär differentiering. Ange två
andra typer av kemisk modifiering av histoner som förekommer i detta sammanhang.
Svar: Acetylering av lysiner, ubiquitinering av lysin, fosforylering av serin eller
treonin, metylering av arginin.
***************************************************************************
En speciell variant av AML kan ge upphov till DIC (Disseminerande Intravasal Koagulation),
det vill säga en okontrollerad samtidig koagulation och fibrinolys. Detta beror på att
leukemicellerna på sin yta uttrycker faktorer som både aktiverar koagulationsystemet (ett
cysteinproteas som aktiverar ett centralt serinproteas i koagulationskaskaden – faktor X) och
det fibrinolytiska systemet (annexin II som fungerar som cofaktor till ett annat serinproteas i
det fibrinolytiska systemet - tPA). Båda dessa serinproteaser följer så kallad mättnadskinetik
(Michaelis-Menten kinetik).
**************************************************************************
17.
(2p) Beskriv med ord och ett diagram med angivande av storheter (sort) hur
kinetikkurvan ser ut för ett enzym som följer mättnadskinetik (Michaelis-Menten
kinetik). (Tips: Tänk på enzymlaborationen under kursen.)
Svar: Se CHF: Fig. 5.10 – hyperbol kurva som asymptotiskt uppnår Vmax;
reaktionshastighet på Y-axeln (V0) samt substratkoncentration på X-axeln (mol/L;M).
***************************************************************************
Cancer i matstrupe och magsäck är aggressiva tumörformer och ofta förenade med dålig
prognos.
***************************************************************************
18.
(2p) Cancertumörer i esophagus kan förekomma utefter hela dess längd. Tumörer i
den nedre delen av esophagus, i nära anslutning till magsäcken, ger ganska ofta upphov
till metastaser (dottertumörer) i levern, medan tumörer i mitten eller i den övre delen av
esophagus sällan ger upphov till levermetastaser. Beskriv en rimlig anledning till denna
skillnad.
Svar: I den nedre delen av esophagus finns anastomoser mellan vener som dräneras till
vv. cavae och vener som dräneras via v. portae till levern. Tumörer i nedre delen av
esophagus kan alltså ge upphov till spridning av tumörceller till levern via v. portae. I
mitten och i den övre delen av esophagus dräneras allt blod till v. cava superior.
19.
(2p) Bilderna nedan visar olika utbredningar av cancertumörer i gallvägarna. Ange
de latinska namnen på de delar av gallvägarna som markerats med A-D i bilderna
nedan.
A: .............................................................................................................................
B: .............................................................................................................................
C: .............................................................................................................................
D: .............................................................................................................................
Svar: A = ductus hepaticus communis; B = ductus choledochus; C = ductus
cysticus; D = ductus hepaticus sinister.
************************************************************************
Cancer i gallvägarna liksom olika andra störningar i hanteringen av lipider i matsmältningskanalen kan leda till steatorré.
************************************************************************
20.
(3,5p) Redogör för den normala processningen av triacylglyceroler (nedbrytningen och
absorptionen) i matsmältningskanalen i samband med en fettrik måltid. Beskriv
dessutom kortfattat hur tre andra principiellt olika störningar i matsmältningskanalen
kan leda till steatorré.
Svar: I magen påbörjas en mekanisk och kemisk sönderdelning (emulgering m.h.a.
fosfolipider) av de hydrofoba TAG-aggregaten. Dessutom påbörjas nedbrytningen
m.h.a. av ett maglipas. P.g.a. den sura miljön dissocierar dock inte de frigjorda
fettsyrorna från de hydrofoba aggregaten. I duodenom sker en ytterligare emulgering
genom att ytterligare fosfolipider samt gallsalter tillkommer via gallan. Från pankreas
kommer colipas (aktiveras m.h.a. trypsin) samt pankreaslipas. TAG processass m.h.a.
av de två lipaserna till framförallt 2-MAG. M.h.a. kolesterylesteras processas ca 20% av
2-MAG till glycerol on en ytterligare fettsyra. Nedbrytningsprodukterna samlas i en
micell tillsammans med andra lipider, Absorptionen sker genom fri diffusion från
miceller [och delvis genom fettsyre-transporterande / fettysrebindande proteiner
(FATP/FABP)]. Det krävs ett fungerande enterohepatiskt kretslopp för att
nedbrytningen skall kunna ske på ett fullständigt sätt under en fettrik måltid. Steatorré
kan orsakas av störningar i det enterohepatiska kretsloppet (t.ex. genom hämning av
själva absorptionsprocessen eller genom att läkemedel binder gallsalter), genom
hämning av pankreaslipas (orlistat), tumör i pankreasgången, genom skador på
slemhinnan (enterocyterna).
21.
(1,5p) Redogör för huvuddragen i syntesen av gallsyror och gallsalter vad avser olika
biokemiska förändringar. Beskriv även vilken biokemisk förändring som är
hastighetsreglerande (alt. ange enzymnamn) samt hur det hastighetsreglerande enzymet
påverkas av olika allostera faktorer.
Svar: Se Fig 18.9 och 18.10 (CHF IV:e upplagan): a) trunkering av sidokedjan,
oxidation till en karboxylgrupp, reduktion av dubbelbindningen i B-ringen, addition av
en eller flera hydroxylgrupper i position 7 (chenodeoxycholsyra) samt i position 7 och
12 (cholsyra). Genom att gallsyrorna konjugeras med någon av aminosyrorna glycin
eller taurin bildas motsvarande gallsalter. Hastighetsreglerande enzym i biosyntesen av
gallsyror är kolesterol 7--hydroxylas, som ”feed forward”-stimuleras av kolesterol och
”feed back”-inhiberas av cholsyra.
************************************************************************
Genom en så kallad meta-analys* (övergripande analys av data i tidigare gjorda studier) har
man nyligen funnit att risken för colorektal cancer minskar vid ökande blodkoncentrationer av
coenzymet pyridoxal-5´-fosfat (PLP). PLP, som utgör den aktiva formen av vitamin B6, är på
olika sätt involverat i ett hundratal reaktioner i kroppen alltifrån metylering av DNA till
glykogenomsättning.
* Källa: JAMA: 2010;303: 1077-1083.
************************************************************************
22.
(3p) Redogör med angivande av substrat och produkter samt enzym för
nedbrytningen av glykogen i en muskelcell till substrat som kan användas i glykolysen.
Ange vilken specifik betydelse som PLP har i ett specifikt steg i denna process.
Svar: Glykogenfosforylas klyver -(14)-glykosidbindningar mellan C-1 och C-4 med
hjälp av oorganiskt fosfat varvid det bildas glukos-1-fosfat. Denna process fortgår tills
att det kvarstår 4 glukosrester proximalt om ett greningsställe. ”Debranching enzyme”
flyttar en kedja av 3 glukosrester från en sidokedja om 4 glukos vid C-6 till
huvudkedjan, men en glukosrest blir kvar. Den kvarvarande glukosresten hydrolyseras
loss av ”debranching enzyme” och ger fritt glukos som kan fosforyleras till glukos-6fosfat. De frigjorda glukos-1-fosfat-molekylerna omvandlas m.h.a. ett mutas till glukos6-fosfat. Glukomutas använder sig av PLP som coenzym och donator och acceptor av
en fosfatgrupp.
************************************************************************
Tillväxten av tumörer kräver stora mängder energi i form av glukos beroende på att
energibildningen initialt sker under anaeroba betingelser.
************************************************************************
23.
(4p) Redogör för den anaeroba metabolismen av glukos, till och med bildningen av
slutprodukten för denna process. Samtliga substrat och produkter skall anges, samt
enzym och coenzym för de steg som på olika sätt involverar bildning eller konsumtion
av ATP eller NAD+/NADH.
Svar: Se fig. 8.22 (CHF: 4.e upplagan) för samtliga steg (substrat, produkter, ATP och
NAD+/NADH). De steg som på något sätt involverar bildning eller konsumtion av ATP
eller NAD+/NADH katalyseras i tur och ordning av glukokinas/hexokinas,
fosfofruktokinas 1, glyceraldehyd-3P-dehydrogenas, fosfoglyceratkinas, pyruvatkinas
samt laktatdehydrogenas.
Tema 2: Proteiner skapar rörelse, ordning och struktur (12p)
**************************************************************************
Multicellulära organismer har tre viktiga system bestående av olika typer av proteiner med
förmågan att skapa långa kedjor (polymerer) eller nätverk för att skapa möjligheter för rörelse
samt ordning och struktur både in i cellen och utanför och mellan cellerna. För den cellulära
funktionen är den kontrollerade nerbrytningen av dessa polymer till deras enstaka
beståndsdelar lika viktigt som själva polymeriseringen.
Utanför cellen finns extracellulär matrix (ECM), en sorts tredimensionell byggställning för
celler som består av olika typer av avlånga proteiner. Dessutom har multicellulära organismer
(som djur) ett system bestående av lösliga proteiner (till exempel fibrin) som kan
polymeriseras till nätverk vilket möjliggör koagulering av blod när ett sår har uppstått.
Inne i cellen finns cellskelettet som är en dynamisk struktur som till sin funktion motsvarar
både skelett och muskler för djurceller. Det finns ett fåtal läkemedel som specifikt binder till
olika delar av cellskelettet. Ett av dessa är taxol som används i behandling av till exempel
bröstcancer. Ämnet kommer ursprungligen från ett träd i Nordamerika. Taxol binder till en
komponent i cellskelettet och stabiliserar den så att den normala nerbrytningen av cellskelettet
ej kan ske. Taxol påverkar mest celler som växer och delar på sig snabbt, som typiska
cancerceller gör.
***************************************************************************
24.
(4p) Namnge de tre klasserna av komponenter som finns i cellskelettet och beskriv
kortfattat funktionen för dessa. Beskriv också hur cellens funktioner skulle ändras om
ämnet taxol binder till respektive klass av cellskelettkomponenter (alla tre klasser var
för sig).
Svar:
Aktin: till exempel cellmotilitet, muskelkontraktion, cytokines .
Mikrotubuli: till exempel vesikulär transport, mitos, cytokines.
Intermediära filament: till exempel ger mekanisk styrka till cellerna, formar
nukleär lamina.
Hypotes: Taxol är ett ämne som stabiliserar proteinkedjor. Om den band till exempel till
aktinfilament, skulle inte cytokinesen fungera normalt och cellen skulle inte kunna dela
på sig. Detsamma skulle hända vid bindning till mikrotubuli - mitos skulle avstanna
samt cytokines inte fungera. Om taxol band till intermediära filament skulle dessa inte
kunna brytas ner och därmed skulle celldelningen påverkas.
************************************************************************
Innehållet i cellen är inte i fri rörelse - cellskelettet och dess komponenter interagerar med
organellerna. Även mitokondriernas placering i cellen bygger på deras interaktioner med
cellskelettet.
*************************************************************************
25.
(4p) Mitokondriella sjukdomar beror oftast på mutationer i det mitokondriella
genomet trots att 99 % av proteinerna som används inne i mitokondrien kodas i
kärngenomet. Beskriv mitokondriens membranuppbyggnad och beskriv hur ett lösligt
kärnkodat protein kommer in i mitokondriens matrix.
Svar: Mitokondrien har ett innermembran och ett yttermembran där yttermembranet är
permeabelt for molekyler upp till 5000 daltons molekylvikt emedan innermembranet är
impermeabelt även för joner.
Proteiner transporteras posttranslationellt in i mitokondrien genom "transfer over outer
membrane" TOM- och "transfer over inner membrane" TIM- komplexen som sitter i
yttermembranet (TOM) och innermembranet (TIM). Under translation i cytoplasman
binder cytosoliskt Hsp70 till den translaterade peptidkedjan för att förhindra veckning.
En mitokondriell signalsekvens i proteinets N-terminal känns igen av en receptordel i
TOM och peptidkedjan träs igenom TOM samtidigt som det cytosoliska Hsp70 släpper.
TIM känner igen signalsekvensen och sedan drar mitokondriell Hsp70 peptidkedjan
igenom TIM och hjälper sedan till med veckning inuti matrix. Signalpeptiden klipps
antingen av direkt när proteinet går igenom TIM eller strax efter veckning.
***************************************************************************
Cellrörelse, såsom en muskelkontraktion, liksom transporten av ett lösligt kärnkodat protein
in till mitokondriematrix är beroende av energi i form av ATP. ATP bildas i kroppen genom
substratfosforylering men framförallt genom oxidativ fosforylering.
**************************************************************************
26.
(4p) Med utgångspunkt från de två produkter som bildas cytosolärt vid hydrolys av
ATP, redogör för hur dessa två produkter kan återbildas till ATP genom oxidativ
fosforylering. Tips: redogörelsen skall bland annat innehålla en beskrivning av
andningskedjans uppbyggnad, lokalisation, samt hur ATP bildas genom oxidativ
fosforylering.
Svar: Se CHF. Fig. 6.8 och 6.13 för detaljer. Svaret skall bl.a. innehålla 4 komplex
varav 1,3 och 4 transporterar protoner ut till intermembranösa rummet då elektroner
från NADH (substrat för komplex 1) resp. FADH2 (substrat för komplex 2) passerar
genom elektrontransportkedjan. Två mobila carriers (coenzymQ och cytokrom C) är
involverade i elektrontransporten till komplex III resp. komplex IV. I komplex IV
reduceras en O2 till H2O. Återflödet av fyra H-joner från det intermembranösa
rummet till mitokondriematrix via ATPsyntas (komplex V) genererar ca en molekyl
ATP från ADP+Pi. En antiport ombesörjer intransporten av ADP till mitokondriematrix
och uttransporten av ATP till intermembranösa rummet. [Fosfatjoner transporteras in i
mitokondriematrix genom antiport.]
Tema 3: Hepar (14p)
***************************************************************************
Levern (hepar) kan göra anspråk på att vara det organ som utgör ämnesomsättningens centrala
knutpunkt. Inflammation i levern (hepatit), eller andra störningar i leverns funktion, kan på
olika sätt påverka ämnesomsättningen (metabolismen) vid olika fysiologiska och
patofysiologiska tillstånd. Ett sådant tillstånd då nedsatt funktion hos levern kan vara
problematiskt utgör fasta/ svält då levern har en central roll.
***************************************************************************
27.
(9p) Vid långvarig svält härstammar mycket av hjärnans energi från fettdepåerna
(triacylglyceroler) i kroppen. Förklara hur det går till genom att:
a) Redogöra för hur processen i fettväven stimuleras med hormon, receptor och
fullständig signaltransduktion till och med det första intracellulära enzymet.
b) Med namn eller formler redogöra för samtliga steg (substrat och produkter) från
triacylglycerolmolekyler i fettväven till och med det första intracellulära steget i en cell
i hjärnan för var och en av de principiellt olika produkterna som härstammar från en
tripalmitoyl-glycerolmolekyl i fettväven. Namn krävs på de enzym som är reglerade.
(Vägledning: Ange hur frisättningen sker i fettcellen, hur produkterna transporteras, hur
och var (subcellulärt) de frisatta produkterna omvandlas till principiellt olika substrat
för hjärnan, samt hur dessa substrat transporteras till en cell i hjärnan.)
Svar: a) Glukagon binds till en 7TM-receptor som då ändrar konformation så att det
kan interagera med ett G-protein bestående av tre subenheter (G, G, G). Denna
interaktion leder till at G byter sitt bundna GDP till GTP . Efter detta utbyte lossnar
G-GTP från G och kan kopplas till adenylatcyklas, som då ändrar konformation och
kan katalysera omvandling av ATP till cAMP och PPi. [Inneboende GTPas-aktivitet i
G-subenheten hydrolyserar till GDP, och subenheten släpper från adenylatcyklas.]
cAMP binder till de två regulatoriska subenheterna (2 cAMP/subenhet) i proteinkinas A
(PKA) så att de två katalytiska subenheterna frisätts och kan fosforylera olika
målproteiner med hjälp av ATP.
b) I fettväv är målproteinerna för aktiverat PKA proteinet Perilipin, som omger TAGaggregat, samt triacylglycerollipas (vävnadslipas, hormonkänsligt lipas). TAG-lipas blir
då aktivt och hydrolyserar TAG till DAG och FFA samt DAG till MAG och FFA.
Bildad MAG hydrolyseras av icke-reglerade lipaser (MAG-lipas), slutprodukterna är
glycerol och fria fettsyror. Glycerol transporteras fritt i blodet till lever och njure, bildar
glycerol-3-fosfat (med glycerolkinas och ATP) som oxideras med glycerol-3fosfatdehydrogenas och NAD+ till DHAP som isomeriseras till glyceraldehyd-3-fosfat
och dessa två slås ihop (aldolas) till fruktos-1,6-bisfosfat som klyvs av det reglerade
enzymet fruktos-1,6-bisfosfatas (hämmas av AMP och i lever av fruktos-2,6-bisfosfat
och insulin på gennivå) till fruktos-6-fosfat. Fruktos-6-fosfat isomeriseras till glukos-6fosfat som klyvs av glukos-6-fosfatas (i lever och njure), bildat glukos transporteras
med blod till hjärnan där det tas upp av GLUT-3 och sedan fosforyleras till glukos-6fosfat av hexokinas.
Fettsyrorna transporteras till lever på albumin, bildar acyl-CoA med CoA och ATP,
acyl-CoA bildar acylkarnitin (CAT1/CPT1 hämmas av malonylCoA) på yttre
mitokondriemembranet och translokeras in genom inre mitokondriemembranet för att
återbilda acyl-CoA, som -oxideras (OBS! skall beskrivas) till acetyl-CoA, som bildar
ketonkropparna (OBS! skall beskrivas) acetoacetat och 3-hydroxybutyrat samt aceton
(som ej används). De bildade energisubstraten transporteras fritt i blodet, i hjärnan
återoxideras 3-hydroxybutyrat (ger NADH) till acetoacetat, som aktiveras acetoacetylCoA genom att erhålla CoA från succinyl-CoA.
***************************************************************************
Gulsot (ikterus) är ett tillstånd då ämnet bilirubin ansamlas i kroppen och gör så att huden,
och bindhinnan (konjuktiva) som ligger framför sclera (ögonvitorna) tillsammans med andra
slemhinnor antar en gulaktig färgton. Gulsot är ett symptom som exempelvis uppträder vid
sjukdomar som berör lever, gallblåsa eller gallvägar. Dessa sjukdomar kan utgöras av hepatit,
gallsten eller cancer i lever/gallblåsa.
***************************************************************************
28.
(3p)
I bifogad bildsida, som illustrerar leverns (A) och gallblåsans (B)
mikroskopiska anatomi (histologi), skall du identifiera strukturer markerade med pilar
(1-3) samt lager (tunica) markerade med streck (4-6).
Svar: 1 = centralven, 2 = kärl - artär (a. hepatica), 3 = gallgång, 4 = tunica
adventitia (tunica serosa om bindväven/gallblåsan inte är förankrad till
levern), 5 =
tunica muscularis externa, 6 = tunica mucosa (lamina epitelialis + lamina propria).
(Observera att gallblåsan saknar lamina muscularis mucosae och tela submucosa.)
***********************************************************************
Levern är kroppens största körtel. Den har en utomordentligt bra förmåga att regenerera.
**********************************************************************
29.
(2p) Kroppens regenerativa förmåga bygger på centrala funktioner som celler har.
Nämn de fyra viktigaste.
Svar: Cellerna måste kunna och växa och dela på sig, de måste kunna flytta på sig
(migrera), interagera med varandra, samt differentiera.