CYTOSTATIKA - VID HEMATOLOGISKA MALIGNITETER Martin Jädersten MD PhD SVK hematologi 28/3-17 SURVIVAL QUALITY OF LIFE Acceptable side effects vs outcome Potential cure Severe or potentially lethal short term side effects Moderate long-term side effects Complete remission but no cure Lower risk of severe or low lethal side effects Minor long-term side effects Partial response / improvement Minor short-term and long-term side effects Symptomatic / palliative Minimal side effects Typer av cytostatika Klassiska cytostatika – slår mot alla delande celler Alkylerare Topoisomerashämmare Antimetaboliter Mitoshämmare Specifika hämmare; ”targeted drugs”, ”small molecules” slår specifikt mot tumörcellerna Monoklonala antikroppar slår mot ytstrukturer som är tämligen specifika för tumörcellerna Alkylerare Alkylerare med kvävesenapsstruktur: Cyklofosfamid (Sendoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Melfalan (Alkeran®) Alkylerare med annat än kvävesenap: Busulfan (Myleran®), Karmustin (BCNU®), Dakarbazin (Dacarbazine®) Alkylerarlik funktion med platina: Cisplatin (Platinol®), Karboplatin, Oxaliplatin Inkorporerar alkylgrupper (CH3 eller CH2CH3 eller längre) i DNA, skapar då dubbelbindningar (interkalering) i DNA-strängar i celler som delar sig, leder till DNA-skador i delande celler som då drivs mot apoptos Utnyttjar att cancercellerna har försämrad DNA-reparation. Risk för sekundära maligniteter (främst MDS och AML) Sendoxan Topoisomerashämmare (”DNA interkalerare”) Topoisomeras I hämmare (camptotheciner): Irinotecan (används ej vid hematologiska maligniteter) Topoisomeras II hämmare (Podofyllotoxiner): Etoposid (Vepesid ®) Topoisomeras II hämmare: antitumörantibiotika; antracykliner och besläktade Doxorubicin (Adriamycin®, Caelyx®, Doxorubicin®) Daunorubicin (Cerubidin®) Idarubicin (Zavedos®) Mitoxantron (Novantron®, Mitoxantron®) Topoisomeraserna ”klipper och klistrar” DNA vid celldelning. Blockering av topoisomeraser leder till irreversibla DNA-skador med apoptos av cancerceller, som alkylerare. Ger irreversibla skador, DNA-regioner ändrar plats: translokation, insertion eller deletion Risk för sekundära maligniteter (främst MDS och AML) Antimetaboliter Folsyra-antagonister Metotrexat ® Purinanaloger Kladribin (Leustatin®) Fludarabin (Fludara®) cytosin Pyrimidinanaloger Cytarabin (Cytosar®, Arabine®, Depocyte®) 5-fluorouracil, 5-FU (FluoroUracil®, Fluracedyl®) Gemcitabine (Gemzar®) Icke-funktionell analog till metaboliter som krävs för fungerande DNA- och RNA-syntes cytarabin Mitoshämmare Taxaner (används ej vid hematologisk malignitet) Paklitaxel Docetaxel (Taxotere®) Vinka-alkaloider Vinblastin (Velbe®) Vincristin (Oncovin®, Vincristin®) Binder till tubulin och hindrar bildningen av mikrotubuli, och därmed celldelning under mitosfasen Oklassificerade cytostatika II • Bendamustin (Ribovact®) Hybrid mellan purinanalog och alkylerare Används vid KLL, indolenta lymfom och myelom • Bleomycin Inducerar brott i DNA genom oklar mekanism Ingår i standardbehandling vid Hodgkin Risk för lungfibros • Methyl-GAG Oklar verkningsmekanism, hämmar proteinsyntesen Används som sviktbehandling vid olika typer av lymfom, inklusive Hodgkin Andra antitumörläkemedel I Bortezomib (Velcade®) Proteasomhämmare. Proteasomer är stora proteinkomplex som bryter ner andra proteiner intracellulärt. Används vid myelom Lenalidomid (Revlimid®) Thalidomidanalog. Immunmodulerande, antiinflammatorisk mekanism troligen. Används främst vid myelom och MDS Tyrosinkinashämmare: Imatinib (Glivec®), dasatinib, nilotinib hämmar flera tyrosinkinas, däribland BCR-ABL (fusionsprotein som skapas via Philadelphiatranslokationen vid KML Många nya droger tas fram som slår mot olika mekanismer i tumörceller check-point inhibitors, enzymhämmare etc Andra antitumörläkemedel II Monoklonala antikroppar CD 20 Rituximab (Mabthera®), Ofatumumab (Arzerra®) Mot mogna B lymfocyter CD52 Alemtuzumab (MabCampath®) T och B celler, monocyter makrofager NK-celler HER2 Trastuzumab (Herceptin®) bröstcancer Monoklonala antikroppar namnges efter härkomst: -momab är musantikroppar, -ximab är chimära (mus/human), -zumab är humaniserade och -umab är helt humana Monoklonala antikroppar kan också kopplas till cytostatika (CD30 Adcetris®) eller radioaktiv isotop (CD20 Zevalin®) för målstyrd administrering till cancercellerna Biverkningar Akuta Sena • • • • • • • • • • Infertilitet • Hjärtpåverkan • Sekundära maligniteter Illamående Pancytopeni Håravfall Neuropati Njurpåverkan Hemorrhagisk cystit Mukosit och diarré Hudutslag Trombos Pancytopeni Neutropeni och trombocytopeni, kommer 5-7 dagar efter behandling, återhämtar sig 10-14 dagar efter behandling Anemi kommer senare pga längre halveringstid för erytrocyter G-CSF kortar neutropenin och möjliggör tätare cykler Neutropeni <0,5 = kraftigt infektionskänslig Vissa cytostatikum hämmar T-celler och ger därmed ökad risk för specifika infektioner så som reaktivering av herpes, zoster, CMV, EBV och risk för pneumocystis jiroveci Håravfall Vanligt vid alkylerare, antracykliner, vinca-alkaloider, taxaner samt etoposid. Uppträder oftast 2-3 veckor efter behandlingsstart Reversibelt – håret kan dock ändra färg (ibland till mörkare nyans eller grått) eller bli lockigt! Neuropati Vinca-alkaloider och Bortezomib: Perifer neuropati, domningar och nedsatt vibrationssinne. Lindriga besvär reversibla vid snabb utsättning Njurpåverkan Hög belastning vid cellsönderfall/tumörlys – särskilt vid hög proliferationstakt och stor tumörbörda Motverkas med rikligt med vätska och Allopurinol Direkt njurtoxicitet av Cisplatin, även Methotrexat Hemorrhagisk cystit Biverkan av cyklofosfamid och ifosfamid Förebyggs med uromitexan (Mesna®) Mucosit och diarré Vanlig biverkan av de tyngre cytostatika-kurer God munvård är viktigt, smärtstillande vid behov, tranexamsyra (Cyklokapron) vid tarmblödningar, näringstilskott enteralt/parenteralt Infertilitet Skillnad mellan olika cytostatika, max-dos och kumulativ påverkar Spermatogenesen känsligast, utan att libido påverkats Oocyter stabilare, men svårare att spara (embryon i första hand) Ingen ökad risk för missbildningar efter avslutad behandling 2 år efter kurativ behandling rekommenderas Hjärttoxicitet Antracykliner har stor risk för kardiomyopati Tidigare hjärtsjukdom eller strålning mot hjärtat ökar risken Även högdos cyklofosfamid, vinkristin och fluorouracil kan ge hjärtpåverkan Sekundära maligniteter Framför allt risk vid alkylerare och topoisomeras-hämmare Vanligast är MDS och AML, ofta mycket svårbehandlade - Efter tunga kemokurer som vid högmalignt lymfom eller testikeltcancer kan risken för sekundär MDS/AML vara 5-10%! Myeloid malignancies Myeloid cancers - AML - MDS - MPN HSC CD34+CD38-CD90+CD45RA- MPP CD34+CD38-CD90-CD45RA- LMPP MEP CD34+CD38-CD90-CD45RA+ CD34+CD38-CD45RA-CD123- CMP CD34+CD38+CD45RA-CD123+ CLP GMP RBC megakaryocyte monocyte CD34+CD38+CD127+ CD34+CD38-CD45RA+CD123+ granulocyte B cell T cell NK cell CD33-CD19+ CD33-CD3+ CD33-CD3-CD56+ Mutation spectrum in MDS - no targeted drug will work in all patients 738 MDS patients recurrent mutations found in 43 genes Papaemmanuil, Blood 2013 inhibitors already in clinical trials Think about genetics rather than organ The most frequent mutation in melanoma (BRAF V600) also common in rare hematological malignancies Hairy cell leukemia Langerhan's cell histiocytosis IDH1 and IDH2 mutations common in glioblastoma brain tumors in children also occurs in Myelodysplastic syndrome and Acute Myeloid Leukemia Concept of fouding clones - which mutations to target? - strike towards the Achille's heel / early mutations Walter, NEJM 2012 The challenge of curing myeloid cancers myeloid leukemias often originate at the hematopoietic stem/progenitor cell level rare subsets, less than 1 in 1000 marrow cells phenotype and gene expression highly similar to normal stem cells difficult to target rarely divide high expression of multi-drug resistance transporters protected in hypoxic marrow niches, with low blood flow if “cure” the leukemia, premalignant clones often persist* challenging to determine minimal residual disease some alterations may reflect a clonal but not a malignant disorder *Shlush, Nature 2014 What genetic alterations are druggable? fusion genes activating kinase mutations mutant TP53 may be reactivated other approaches to modulate apoptosis telomerase genes, genes affecting genetic stability may block differentiation can be counteracted with drugs tumor suppressors easy to target with small molecules altered transcription factor expression abnormal protein, easy to target with small molecules challenging; some drugs increase telomerase activity epigenetic modifiers can reverse methylation and acetylation patterns not specific, affects essentially all genes key genes found to be epigenetically modified could be potential targets splicing factors particular genes may be alternatively spliced metabolic enzymes potentially druggable AML – standard induction and consolidation %blast cells in bone marrow induction morphological detection limit 5% (blasts) flow cytometry 0.01%, qPCR more sensitive overall cure rate 40% - varies between 0 and 90% depending on prognostic features relapse consolidation 1 & 2 Time Acute promyelocytic leukemia t (15;17) PML-RAR-alpha fusion protein PML gene RAR-alpha gene Differentiation blocked at promyelocyte level Retinoic acid (ATRA) and arsenic trioxide (ATO) target PML-RARA fusion protein and degrades it; overcomes the block and may be curative - chemo no longer necessary 15 17 - used to be poor risk AML, now best category (80% cured; if survive the first 30 days, 99% are cured) Demethylating agents in high risk MDS 5-azacytidine cytosine can be methylated and inhibit transcription cytosine occurs at high density in "CpG islands" located in promoter regions of genes azacytodine cannot be methylated demethylates CpG islands and activate transcription of silenced tumor suppressors Improves survival in high-risk MDS compared to all other standard treatments (including AML-like heavy chemo) Median survival 24 vs. 15 months, P<0.001 Hazard ratio 0.58 (42% lower risk of death) Fenaux, Lancet Oncology 2009 Survival 1.0 0.5 0.0 0 5-AZA Standard 5 10 15 20 25 30 35 40 Months t(9;22) Philadephiachromosome Bcr-Abl fusion protein (tyrosine kinase) Chronic myeloid leukemia Targeted therapy (CR - Cure) 9 22 imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib targets BCR-ABL fusion-kinase multiple point mutations confer resistance only ponatinib overcomes T315I mutation Dramatically changed the landscape for this disease some may be cured; stop studies have been performed, if undetectable BCR-ABL transcripts for 2 years up to 40% seem to remain in remission rarely require allo stem cell transplantation, mainly when diagnosed in accelerated or transformed state ("blast crisis") Low-grade lymphoma and CLL Induction or continuous chemotherapy (improvement or CR) Fludarabin, cyclophosfamide Combination with rituximab (anti-CD20) Chlorambucil (in elderly, frail patients) Lenalidomide Ibrutinib (Brutons tyrosine kinase inhibitor) Multiple new chemotherapeutic agents Biological therapy (improvement or CR) Rituximab and ofatumumab (anti-CD20) Used in combination MabCampath (anti-CD52) In particular in patients with TP53 mutation (17p13 deletion) Allogeneic SCT (cure) High-grade lymphoma Induction CT + biological therapy (cure or CR) Doxorubicin+cyclophosfamide+steroids + vincristine (CHOP) Always in combination with CD20 antibody (rituximab) R-CHOP Repeated courses (often 6) 40-60% cure rate Other biological therapy other antibodies Radiation (cure or symptomatic) Potential cure if localized to one lymph node Autologous SCT(cure) Generally at relapse, or in extreme high-risk disease Patients <70(75) years Allogeneic SCT (cure) Timing and selection of patients is crucial Myeloma Plasma cell proliferation in marrow Osteoporosis, hypercalcemia, kidney failure, bone lesions Measure M-component in plasma (IgG) Induction chemotherapy + autologous-SCT (CR, in rare cases cure) High-dose melphalan followed by auto-SCT support Patients <75 years Biological therapy (improvement or CR) Proteasome inhibitors Bortezomib Immune modulators Thalidomide, lenalidomide, pomalidomide anti-CD38 Often in combination with steroids or chemotherapy Daratumumab Chemo therapy (improvement, sometimes CR) Most often used in combination with steroids and biological therapy Cyclophosphamide + bortezobmib + steroids Melphalan + steroids + thalidomide multiple novel agents and potent combinations are pushing myeloma towards becoming a chronic disease Allogeneic SCT (potential cure, not frequently persued) Principer för att kombinera olika droger R-CHOP (mot högmaligna B-cells lymfom R=rituximab – anti-CD20, ytstruktur på alla Blymfomcyter) C=cyklofosfamid – alkylerare H=doxorubicin – topoisomeras II hämmare O=vincristin – mitoshämmare/miktrotubuli P=prednisolon – allmänt lymfotoxisk således 5 droger med helt olika verkningsmekanism som tillsamman ger mycket god anti-tumör-effekt!