CYTOSTATIKA
- VID HEMATOLOGISKA MALIGNITETER
Martin Jädersten MD PhD
SVK hematologi 28/3-17
SURVIVAL
QUALITY OF
LIFE
Acceptable side effects vs outcome
 Potential cure
 Severe or potentially lethal short term side effects
 Moderate long-term side effects
 Complete remission but no cure
 Lower risk of severe or low lethal side effects
 Minor long-term side effects
 Partial response / improvement
 Minor short-term and long-term side effects
 Symptomatic / palliative
 Minimal side effects
Typer av cytostatika
 Klassiska cytostatika – slår mot alla delande celler




Alkylerare
Topoisomerashämmare
Antimetaboliter
Mitoshämmare
 Specifika hämmare; ”targeted drugs”, ”small
molecules”
 slår specifikt mot tumörcellerna
 Monoklonala antikroppar
 slår mot ytstrukturer som är tämligen specifika för
tumörcellerna
Alkylerare



Alkylerare med kvävesenapsstruktur:
Cyklofosfamid (Sendoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Melfalan (Alkeran®)
Alkylerare med annat än kvävesenap:
Busulfan (Myleran®), Karmustin (BCNU®), Dakarbazin (Dacarbazine®)
Alkylerarlik funktion med platina:
Cisplatin (Platinol®), Karboplatin, Oxaliplatin
Inkorporerar alkylgrupper (CH3 eller CH2CH3 eller
längre) i DNA, skapar då dubbelbindningar (interkalering)
i DNA-strängar i celler som delar sig, leder till DNA-skador
i delande celler som då drivs mot apoptos
Utnyttjar att cancercellerna har försämrad
DNA-reparation.
Risk för sekundära maligniteter (främst MDS och AML)
Sendoxan
Topoisomerashämmare (”DNA interkalerare”)

Topoisomeras I hämmare (camptotheciner): Irinotecan
(används ej vid hematologiska maligniteter)

Topoisomeras II hämmare (Podofyllotoxiner):
 Etoposid (Vepesid ®)

Topoisomeras II hämmare: antitumörantibiotika; antracykliner och besläktade
 Doxorubicin (Adriamycin®, Caelyx®, Doxorubicin®)
 Daunorubicin (Cerubidin®)
 Idarubicin (Zavedos®)
 Mitoxantron (Novantron®, Mitoxantron®)
Topoisomeraserna ”klipper och klistrar” DNA vid celldelning. Blockering av
topoisomeraser leder till irreversibla DNA-skador med apoptos av cancerceller, som
alkylerare.
Ger irreversibla skador, DNA-regioner ändrar plats: translokation, insertion eller deletion
Risk för sekundära maligniteter (främst MDS och AML)
Antimetaboliter

Folsyra-antagonister
 Metotrexat ®

Purinanaloger
 Kladribin (Leustatin®)
 Fludarabin (Fludara®)

cytosin
Pyrimidinanaloger
 Cytarabin (Cytosar®, Arabine®, Depocyte®)
 5-fluorouracil, 5-FU (FluoroUracil®, Fluracedyl®)
 Gemcitabine (Gemzar®)
Icke-funktionell analog till metaboliter som krävs för
fungerande DNA- och RNA-syntes
cytarabin
Mitoshämmare

Taxaner (används ej vid hematologisk malignitet)
 Paklitaxel
 Docetaxel (Taxotere®)

Vinka-alkaloider
 Vinblastin (Velbe®)
 Vincristin (Oncovin®, Vincristin®)
Binder till tubulin och hindrar bildningen av
mikrotubuli, och därmed celldelning under mitosfasen
Oklassificerade cytostatika II
• Bendamustin (Ribovact®)
Hybrid mellan purinanalog och alkylerare
Används vid KLL, indolenta lymfom och myelom
• Bleomycin
Inducerar brott i DNA genom oklar mekanism
Ingår i standardbehandling vid Hodgkin
Risk för lungfibros
• Methyl-GAG
Oklar verkningsmekanism, hämmar proteinsyntesen
Används som sviktbehandling vid olika typer av lymfom, inklusive Hodgkin
Andra antitumörläkemedel I

Bortezomib (Velcade®) Proteasomhämmare. Proteasomer är stora
proteinkomplex som bryter ner andra proteiner intracellulärt. Används vid
myelom

Lenalidomid (Revlimid®) Thalidomidanalog. Immunmodulerande,
antiinflammatorisk mekanism troligen. Används främst vid myelom och MDS

Tyrosinkinashämmare: Imatinib (Glivec®), dasatinib, nilotinib
hämmar flera tyrosinkinas, däribland BCR-ABL (fusionsprotein som skapas via
Philadelphiatranslokationen vid KML

Många nya droger tas fram som slår mot olika mekanismer i tumörceller
check-point inhibitors, enzymhämmare etc
Andra antitumörläkemedel II

Monoklonala antikroppar
 CD 20 Rituximab (Mabthera®), Ofatumumab (Arzerra®) Mot mogna B lymfocyter
 CD52 Alemtuzumab (MabCampath®) T och B celler, monocyter makrofager NK-celler
 HER2 Trastuzumab (Herceptin®) bröstcancer
Monoklonala antikroppar namnges efter härkomst: -momab är musantikroppar, -ximab är
chimära (mus/human), -zumab är humaniserade och -umab är helt humana
Monoklonala antikroppar kan också kopplas till cytostatika (CD30 Adcetris®) eller
radioaktiv isotop (CD20 Zevalin®) för målstyrd administrering till cancercellerna
Biverkningar
Akuta
Sena
•
•
•
•
•
•
•
•
•
• Infertilitet
• Hjärtpåverkan
• Sekundära maligniteter
Illamående
Pancytopeni
Håravfall
Neuropati
Njurpåverkan
Hemorrhagisk cystit
Mukosit och diarré
Hudutslag
Trombos
Pancytopeni
Neutropeni och trombocytopeni, kommer 5-7 dagar efter
behandling, återhämtar sig 10-14 dagar efter behandling
Anemi kommer senare pga längre halveringstid för erytrocyter
G-CSF kortar neutropenin och möjliggör tätare cykler
Neutropeni <0,5 = kraftigt infektionskänslig
Vissa cytostatikum hämmar T-celler och ger därmed ökad risk
för specifika infektioner så som reaktivering av herpes, zoster,
CMV, EBV och risk för pneumocystis jiroveci
Håravfall
Vanligt vid alkylerare, antracykliner, vinca-alkaloider, taxaner
samt etoposid.
Uppträder oftast 2-3 veckor efter behandlingsstart
Reversibelt – håret kan dock ändra färg (ibland till mörkare
nyans eller grått) eller bli lockigt!
Neuropati
Vinca-alkaloider och Bortezomib:
Perifer neuropati, domningar och nedsatt vibrationssinne.
Lindriga besvär reversibla vid snabb utsättning
Njurpåverkan
Hög belastning vid cellsönderfall/tumörlys – särskilt vid hög
proliferationstakt och stor tumörbörda
Motverkas med rikligt med vätska och Allopurinol
Direkt njurtoxicitet av Cisplatin, även Methotrexat
Hemorrhagisk cystit
Biverkan av cyklofosfamid och ifosfamid
Förebyggs med uromitexan (Mesna®)
Mucosit och diarré
Vanlig biverkan av de tyngre cytostatika-kurer
God munvård är viktigt, smärtstillande vid behov,
tranexamsyra (Cyklokapron) vid tarmblödningar,
näringstilskott enteralt/parenteralt
Infertilitet
Skillnad mellan olika cytostatika, max-dos och kumulativ påverkar
Spermatogenesen känsligast, utan att libido påverkats
Oocyter stabilare, men svårare att spara (embryon i första hand)
Ingen ökad risk för missbildningar efter avslutad behandling
2 år efter kurativ behandling rekommenderas
Hjärttoxicitet
Antracykliner har stor risk för kardiomyopati
Tidigare hjärtsjukdom eller strålning mot hjärtat ökar risken
Även högdos cyklofosfamid, vinkristin och fluorouracil kan ge
hjärtpåverkan
Sekundära maligniteter
Framför allt risk vid alkylerare och topoisomeras-hämmare
Vanligast är MDS och AML, ofta mycket svårbehandlade
- Efter tunga kemokurer som vid högmalignt lymfom eller
testikeltcancer kan risken för sekundär MDS/AML vara 5-10%!
Myeloid malignancies
Myeloid cancers
- AML
- MDS
- MPN
HSC
CD34+CD38-CD90+CD45RA-
MPP
CD34+CD38-CD90-CD45RA-
LMPP
MEP
CD34+CD38-CD90-CD45RA+
CD34+CD38-CD45RA-CD123-
CMP
CD34+CD38+CD45RA-CD123+
CLP
GMP
RBC
megakaryocyte monocyte
CD34+CD38+CD127+
CD34+CD38-CD45RA+CD123+
granulocyte
B cell
T cell
NK cell
CD33-CD19+ CD33-CD3+ CD33-CD3-CD56+
Mutation spectrum in MDS
- no targeted drug will work in all patients
 738 MDS patients
 recurrent mutations found in 43 genes
Papaemmanuil, Blood 2013
inhibitors already in clinical trials
Think about genetics rather than organ
 The most frequent mutation in melanoma
(BRAF V600)
 also common in rare hematological malignancies
 Hairy cell leukemia
 Langerhan's cell histiocytosis
 IDH1 and IDH2 mutations common in
glioblastoma brain tumors in children
 also occurs in
 Myelodysplastic syndrome and Acute Myeloid
Leukemia
Concept of fouding clones
- which mutations to target?
- strike towards the Achille's heel / early mutations
Walter, NEJM 2012
The challenge of curing myeloid cancers
 myeloid leukemias often originate at the
hematopoietic stem/progenitor cell level
 rare subsets, less than 1 in 1000 marrow cells
 phenotype and gene expression highly similar to
normal stem cells
 difficult to target
 rarely divide
 high expression of multi-drug resistance transporters
 protected in hypoxic marrow niches, with low blood flow
 if “cure” the leukemia, premalignant clones often persist*
 challenging to determine minimal residual disease
 some alterations may reflect a clonal but not a malignant disorder
*Shlush, Nature 2014
What genetic alterations are druggable?

fusion genes


activating kinase mutations


mutant TP53 may be reactivated
other approaches to modulate apoptosis
telomerase genes, genes affecting genetic stability


may block differentiation
can be counteracted with drugs
tumor suppressors



easy to target with small molecules
altered transcription factor expression



abnormal protein, easy to target with small molecules
challenging; some drugs increase telomerase activity
epigenetic modifiers

can reverse methylation and acetylation patterns
 not specific, affects essentially all genes
 key genes found to be epigenetically modified could be potential targets

splicing factors


particular genes may be alternatively spliced
metabolic enzymes

potentially druggable
AML – standard induction and
consolidation
%blast cells in bone
marrow
induction
morphological detection limit 5% (blasts)
flow cytometry 0.01%, qPCR more sensitive
overall cure rate 40%
- varies between 0 and 90% depending on
prognostic features
relapse
consolidation 1 & 2
Time
Acute promyelocytic leukemia
t (15;17)
PML-RAR-alpha
fusion protein
PML
gene
RAR-alpha
gene
Differentiation
blocked at promyelocyte
level
Retinoic acid (ATRA) and arsenic
trioxide (ATO) target PML-RARA fusion
protein and degrades it; overcomes the
block and may be curative
- chemo no longer necessary
15
17
- used to be poor risk AML, now best
category (80% cured; if survive the first
30 days, 99% are cured)
Demethylating agents in high risk MDS
 5-azacytidine
 cytosine can be methylated and
inhibit transcription
 cytosine occurs at high density in
"CpG islands" located in promoter
regions of genes
 azacytodine cannot be methylated
  demethylates CpG islands and
activate transcription of silenced
tumor suppressors
 Improves survival in high-risk
MDS compared to all other
standard treatments (including
AML-like heavy chemo)
 Median survival
24 vs. 15 months, P<0.001
 Hazard ratio 0.58
(42% lower risk of death)
Fenaux, Lancet Oncology 2009
Survival
1.0
0.5
0.0 0
5-AZA
Standard
5
10 15 20 25 30 35 40
Months
t(9;22)
Philadephiachromosome
Bcr-Abl
fusion protein
(tyrosine kinase)
Chronic myeloid leukemia
 Targeted therapy
(CR - Cure)
9
22
 imatinib, dasatinib,
nilotinib, bosutinib,
ponatinib
 targets BCR-ABL
fusion-kinase
 multiple point
mutations confer
resistance
 only ponatinib
overcomes T315I
mutation
 Dramatically changed the landscape for this disease
 some may be cured; stop studies have been performed, if
undetectable BCR-ABL transcripts for 2 years  up to 40% seem to
remain in remission
 rarely require allo stem cell transplantation, mainly when diagnosed
in accelerated or transformed state ("blast crisis")
Low-grade lymphoma and CLL
 Induction or continuous chemotherapy
(improvement or CR)
 Fludarabin, cyclophosfamide
 Combination with rituximab (anti-CD20)




Chlorambucil (in elderly, frail patients)
Lenalidomide
Ibrutinib (Brutons tyrosine kinase inhibitor)
Multiple new chemotherapeutic agents
 Biological therapy (improvement or CR)
 Rituximab and ofatumumab (anti-CD20)
 Used in combination
 MabCampath (anti-CD52)
 In particular in patients with TP53 mutation (17p13 deletion)
 Allogeneic SCT (cure)
High-grade lymphoma
 Induction CT + biological therapy (cure or CR)
 Doxorubicin+cyclophosfamide+steroids + vincristine
(CHOP)
 Always in combination with CD20 antibody
(rituximab)  R-CHOP
 Repeated courses (often 6)  40-60% cure rate
 Other biological therapy
 other antibodies
 Radiation (cure or symptomatic)
 Potential cure if localized to one lymph node
 Autologous SCT(cure)
 Generally at relapse, or in extreme high-risk disease
 Patients <70(75) years
 Allogeneic SCT (cure)
 Timing and selection of patients is crucial
Myeloma

Plasma cell proliferation in marrow



Osteoporosis, hypercalcemia, kidney failure, bone lesions
Measure M-component in plasma (IgG)
Induction chemotherapy + autologous-SCT
(CR, in rare cases cure)
 High-dose melphalan followed by auto-SCT support
 Patients <75 years

Biological therapy (improvement or CR)

Proteasome inhibitors


Bortezomib
Immune modulators

Thalidomide, lenalidomide, pomalidomide


anti-CD38


Often in combination with steroids or chemotherapy
Daratumumab
Chemo therapy (improvement, sometimes CR)

Most often used in combination with steroids and biological therapy


Cyclophosphamide + bortezobmib + steroids
Melphalan + steroids + thalidomide
 multiple novel agents and potent combinations are pushing
myeloma towards becoming a chronic disease

Allogeneic SCT (potential cure, not frequently persued)
Principer för att kombinera olika droger
 R-CHOP (mot högmaligna B-cells lymfom
 R=rituximab – anti-CD20, ytstruktur på alla Blymfomcyter)
 C=cyklofosfamid – alkylerare
 H=doxorubicin – topoisomeras II hämmare
 O=vincristin – mitoshämmare/miktrotubuli
 P=prednisolon – allmänt lymfotoxisk
 således 5 droger med helt olika verkningsmekanism
som tillsamman ger mycket god anti-tumör-effekt!