Läkemedelsverket 2014-01-21 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Alprazolam Orion 2 mg tabletter. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje tablett innehåller 2 mg alprazolam. Hjälpämnen med känd effekt: laktos 170,0 mg per tablett. För fullständig förteckning över hjälpämnen (se avsnitt 6.1). 3. LÄKEMEDELSFORM Tablett. Vit eller benvit, odragerad, avlång tablett, med tre skåror, märkt ”ORN 54”. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer - Panikångest - Symptomatisk behandling av ångest. Alprazolam är endast indicerad om ångesten är svår, handikappande eller orsakar patienten stort obehag. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Symptomatisk behandling av ångest Initialt ges 0,25 - 0,5 mg tre gånger dagligen, dosen justeras individuellt. Som underhållsdos ges 0,5 3 mg dagligen i uppdelade doser. Äldre patienter, patienter med nedsatt lever- och njurfunktion och patienter känsliga för substansens sederande effekt: Initial- och underhållsdos är 0,25 mg 2-3 gånger dagligen. Dosen kan höjas gradvis vid behov. Panikångest Initialt ges 0,5 - 1 mg vid sänggåendet. Doseringen bör vara individuellt anpassad och kan höjas med maximalt 1 mg var tredje eller fjärde dag. Underhållsdosen är 3 mg dagligen upp till maximalt 6 mg per dag fördelat på 3 - 4 doser. I vissa fall, kan dosen höjas upp till 10 mg dagligen administrerat i uppdelade doser. 1 Läkemedelsverket 2014-01-21 Äldre patienter, patienter med nedsatt lever- och njurfunktion och patienter känsliga för substansens sederande effekt: Initial- och underhållsdos är 0,25 mg 2-3 gånger dagligen. Dosen kan höjas gradvis vid behov. Maximaldosen är 4,5 mg per dag i uppdelade doser. Behandlingslängd Behandlingen ska vara så kort som möjligt. Patientens tillstånd bör utvärderas regelbundet och behovet av fortsatt behandling bör utvärderas, särskilt i de fall där patienten är symptomfri. Den sammanlagda behandlingstiden bör inte överskrida 8-12 veckor, inklusive den gradvisa nedtrappningen. Forskningsdata stödjer en behandlingstid på sex månader med alprazolam vid ångest och upp till åtta månader vid panikångest. Behandlingens avslutande Dosen bör minskas gradvis. Det rekommenderas att den dagliga dosen av alprazolam minskas med högst 0,5 mg var tredje dag. Hos vissa patienter kan det vara nödvändigt att minska dosen i ännu långsammare takt. Pediatrisk population Alprazolam bör inte användas av patienter under 18 år. Säkerheten och effekten för alprazolam hos patienter under 18 år har inte fastställts. 4.3 Kontraindikationer - 4.4 överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 myastenia gravis svår respiratorisk insufficiens svår sömnapné svår leverinsufficiens Varningar och försiktighet Tolerans Den hypnotiska effekten kan minska efter flera veckors upprepad användning. Beroende Kronisk användning av bensodiazepiner kan leda till utveckling av fysiskt och psykiskt beroende. Risken för beroende är större allteftersom dosen och behandlingslängden ökar. Dessutom finns en ökad risk hos patienter med tidigare känt läkemedels- och alkoholmissbruk. Läkemedelsberoende kan förekomma vid terapeutiska doser och/eller hos patienter utan individuella riskfaktorer. Det finns en ökad risk för läkemedelsberoende med kombinerad användning av flera bensodiazepiner oavsett ångestdämpande eller hypnotisk indikation. Fall av missbruk har rapporterats. Om fysiskt beroende förekommer ger upphörande av behandlingen utsättningssymtom. Dessa kan visa sig som huvudvärk och muskelsmärta, kraftig ångest och spänning, sömnrubbningar, rastlöshet, förvirring och irritation. I svåra fall kan följande symtom uppkomma: avpersonifiering, ändrad insikt, hyperakusi, förlust av sinnesförnimmelser och stickande känsla i ben och armar, överkänslighet mot ljus, ljud och beröring, hallucinationer och epileptiska anfall. Utsättningssymtom kan uppkomma flera dagar efter att behandlingen har avslutats. Återfallsångest och spänning När behandlingen med alprazolam upphör kan ett övergående syndrom uppkomma där symtomen, som föranledde behandling med bensodiazepiner (eller bensodiazepin-lik substans) från början, återkommer med större intensitet än förut. Syndromet kan följas av humörsvängningar, sömnlöshet och rastlöshet. Eftersom risken för utsättnings-/återfall-symtom är större efter en snabb dosminskning eller abrupt utsättning av behandlingen rekommenderas att dosen minskas gradvis (utfasning). Behandlingslängd 2 Läkemedelsverket 2014-01-21 Behandlingslängden bör vara så kort som möjligt (se avsnitt 4.2) beroende på indikation. Dock vid ångesttillstånd och spänning bör den inte överstiga 8-12 veckor inklusive utfasningsperioden med gradvis dosminskning. Förlängd behandlingsperiod är endast möjlig efter en omprövning av patientens tillstånd. Det kan vara viktigt att informera patienten vid behandlingens start om att behandlingstiden är begränsad och att tydligt förklara hur doserna gradvis kommer att minskas. Det är viktigt att förbereda patienterna med avseende på förekomsten av återfallssymtom för att så mycket som möjligt undvika att patienten mår dåligt om sådana symtom uppkommer under behandlingens avbrytande. Vid användning av bensodiazepiner med kort halveringstid finns det indikationer om att utsättningssymtom kan uppkomma inom dosintervallet, särskilt vid höga doser. Om bensodiazepiner med lång halveringstid används är det viktigt att påpeka att det är klokt att inte byta till bensodiazepiner med kort halveringstid på grund av de utsättningssymtom som kan uppstå. Amnesi Liksom med andra bensodiazepiner kan alprazolam orsaka anterograd amnesi. Detta uppstår oftast flera timmar efter att läkemedlet har intagits (se även 4.8). Psykiska och paradoxala reaktioner Om rastlöshet, agitation, irritation, raseriutbrott, mardrömmar, förvärrad sömnlöshet, hallucinationer, psykoser, olämpligt uppträdande, delirium och andra beteendestörningar uppkommer ska behandlingen sättas ut. Paradoxala reaktioner uppkommer oftare hos barn och äldre. Pediatrisk population Alprazolam bör inte användas hos patienter under 18 år då säkerhet och effekt inte har fastställts. Särskilda patientgrupper Äldre patienter ska helst behandlas med lägre dos än den vanliga (se avsnitt 4.2). Alprazolam ska användas med försiktighet hos äldre och/eller försvagade patienter för att förhindra utvecklingen av ataxi eller översedering och eftersom den muskelavslappnande effekten av bensodiazepiner orsakar risk för fall. Hos patienter med kronisk respiratorisk insufficiens ska lägre dos användas med tanke på risken för andningsdepression. Bensodiazepiner är kontraindicerad vid behandling av patienter med svåra leversjukdomar då bensodiazepiner kan främja utveckling av encefalopati. Försiktighet rekommenderas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion eller lätt till måttligt leverinsufficiens. Bensodiazepiner är inte effektiva vid primär behandling av psykoser. I ett fåtal fall rapporterades maniska episoder hos patienter med latent depression. Bensodiazepiner är inte effektiva vid primär behandling av djup depression och bör inte användas för behandling av ångest i samband med djup depression eftersom suicid skulle kunna uppstå hos sådana patienter. Vid administrering av alprazolam till djupt deprimerade och suicidala patienter krävs att man vidtar lämpliga försiktighetsåtgärder och att man förskriver lämplig mängd. Panikångest har visats relatera till primär och sekundär depression och med förhöjd suicidrisk hos obehandlade patienter. Därför bör höga doser alprazolam som ges till patienter som behandlas för panikångest ges med samma försiktighetsåtgärder som för patienter med depression vilka behandlas med andra psykofarmaka eller patienter med suicidtankar eller -planer. Detta bör tas i beaktande vid förskrivning av alprazolam. 3 Läkemedelsverket 2014-01-21 På grund av möjliga antikolinerga biverkningar ska bensodiazepiner användas med stor försiktighet hos patienter med akut trångvinkelglaukom eller hos de patienter som kan vara predisponerade för detta. Bensodiazepiner ska också användas med största försiktighet hos patienter med tidigare känt läkemedels- och alkoholmissbruk. Tabletterna innehåller laktos. Därför bör patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption inte ta detta läkemedel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Farmakodynamiska interaktioner Psykofarmaka Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med andra psykofarmaka. En förstärkt depressiv effekt i centrala nervsystemet (CNS) kan uppkomma vid samtidigt intag av psykofarmaka såsom antipsykotika (neuroleptika), hypnotika, sedativa, antidepressiva, narkotiska analgetika, antiepileptika, anestetika och sedativa antihistaminer. Tas tabletterna i kombination med narkotiska analgetika kan en förhöjd eufori uppträda, vilket kan leda till ett ökat psykiskt beroende. Särskild försiktighet ska beaktas med läkemedel som hämmar lungfunktion såsom opioider (analgetika, hostdämpande, substitutionsbehandlingar), speciellthos äldre personer. Alkohol Kombination med alkohol förstärker den sedativa effekten av alprazolam. Detta kan påverka patientens förmåga att köra bil och använda maskiner. Samtidigt intag av alkohol ska undvikas. Klozapin Med klozapin finns en ökad risk för respiratoriskt och/eller hjärtstillestånd. Muskelrelaxant Försiktighet bör iakttas vid samtidigt behandling med muskelrelaxerande läkemedel, eftersom ökad muskelrelaxerande effekt (ökad fallrisk) kan ses, särskilt i början av alprazolam behandlingen. Farmakokinetiska interaktioner Eftersom alprazolam metaboliseras av vissa leverenzymer (särskilt CYP3A4), ökar effekten av alprazolam när dessa enzym hämmas av andra läkemedel. Alprazolam bör därför användas med försiktighet av patienter som tar dessa läkemedel och en minskning av dosen kan vara nödvändig vid samtidig användning. CYP3A4-hämmare Antimykotika: Samtidigt användning av itrakonazol, ketokonazol och andra antifungala azol-lika substanser (potent CYP3A4-hämmare) rekommenderas ej. Lämplig försiktighetsåtgärd bör i synnerhet iakttas då samtidig användning av potenta CYP3A4hämmare såsom HIV-proteashämmare, fluoxetin, dextropropoxifen, p-piller, sertralin, diltiazem samt makrolid antibiotika såsom erytromycin och troleandomycin sker. Intrakonazol är en potent CYP3A4-hämmare, som ökar (AUC) och förlänger alprazolams halveringstid. I en studie där friska frivilliga fick 200 mg/dag itrakonazol samt 0,8 mg alprazolam, ökade AUC med två-tre gånger och halveringstiden förlängdes till cirka 40 timmar. Förändringar har också setts i alprazolams effekter på psykomotorisk funktion. Itrakonazol kan förstärka alprazolams CNS-dämpande effekter och utsättning av itrakonazol kan minska den terapeutiska effekten av alprazolam. 4 Läkemedelsverket 2014-01-21 Nefazodon, fluvoxamin och cimetidin: försiktighet bör iakttas vid samtidigt användning av dessa substanser (CYP3A4-hämmare) och alprazolam och en möjlig minskning av alprazolam bör övervägas. Nefazodon hämmar CYP3A4-medierad oxidation av alprazolam, vilket resulterar i en dubblering av alprazolams plasmakoncentration och risk för förstärkta CNS-effekter. Vid samtidig behandling rekommenderas därför att alprazolamdosen halveras. Behandling med fluvoxamin förlänger halveringstiden av alprazolam från 20 till 34 timmar och fördubblar plasmakoncentrationen av alprazolam. Vid samtidig behandling rekommenderas halvering av alprazolamdosen. Cimetidin minskar clearance av alprazolam, vilket möjligen kan förstärka effekten som följd. Den kliniska betydelsen av interaktionen är ännu ej fastställd. CYP3A4-inducerare En minskad effekt av alprazolam kan förekomma hos patienter som samtidigt behandlas med CYP3A4 inducerare såsom rifampicin, fenytoin, karbamazepin eller Johannesört. Plasmakoncentrationer av alprazolam i elimineringsfasen är beroende av vissa leverenzymer (särskilt CYP3A4) för nedbrytning och minskar då det ges samtidigt som läkemedel som inducerar dessa enzymer. Då behandling med Johannesört eller behandling med andra CYP3A4 inducerande läkemedel plötsligt avslutas kan symtom som ses vid överdos av alprazolam förekomma. Alprazolams effekt på farmakokinetiken av andra läkemedel Digoxin Ökade digoxin koncentrationer i plasman har rapporterats vid samtidig användning av 1 mg alprazolam dagligen, särskilt hos äldre. Därför bör patienter som behandlas med alprazolam samt digoxin noggrant övervakas för tecken och symtom på digoxintoxicitet. Imipramin och desimipramin Det har rapporterats att samtidigt intag av alprazolam (i doser upp till 4 mg/dag) och imipramin och desimipramin orsakade en ökning på 31 % respektive 20 % av steady state-plasmanivåer av dessa substanser. Det är ännu inte känt om dessa förändringar är av klinisk betydelse. Warfarin Det har inte kunnat fastställas i fall en påverkan på protrombintider och warfarinplasmanivåer förekommer. Ingen interaktion har hittats mellan propranolol och disulfiram. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet En stor mängd data baserad på cohortstudier indikerar att exponering för bensodiazepiner under första trimestern inte är associerat med en ökad risk för allvarliga missbildningar. Dock har några epidemiologiska studier med tidig case-control visat en ökad risk för gomspalt. Data indikerar att risken att det nyfödda barnet föds med gomspalt efter bensodiazepinexponering hos modern är mindre än 2/1000 jämfört med den förväntade frekvensen för denna defekt som uppskattas till 1/1000 generellt hos befolkningen. Behandling med höga doser bensodiazepin under andra och tredje trimestern av graviditeten har visat en minskad rörelseaktivitet och en variabilitet av hjärtrytmen hos fostret. När behandling måste ges av medicinska skäl under den sista delen av graviditeten, även vid låga doser, kan floppy infant syndrom så som axial hypotoni, sugproblem som kan leda till dålig viktökning, observeras. Dessa tecken är reversibla men kan vara från 1 till 3 veckor, enligt halveringstiden för produkten. Vid höga doser kan respiratorisk depression eller apné och hypotermi observeras hos nyfödda. Vidare kan abstinenssymtom med hyperexcitabilitet, agitation och tremor observeras några dagar efter födseln, även om inget floppy infant syndrom observeras. Förekomsten av abstinenssymtom efter födsel beror av substansens halveringstid. 5 Läkemedelsverket 2014-01-21 Med hänsyn till dessa data kan användning av alprazolam under graviditet övervägas, om terapeutiska indikationer och dosering noga respekteras. Om behandling med alprazolam är nödvändig under sista delen av graviditeten bör höga doser undvikas och det nyfödda barnet övervakas för abstinenssymtom och/eller ”floppy infant syndrom”. Om Alprazolam Orion föreskrivs till kvinna i fertilålder bör patienten uppmanas att ta kontakt med läkare för eventuellt avbrott av behandlingen om patienten har för avsikt att bli gravid eller misstänker är gravid. Amning Då alprazolam passerar över modersmjölken bör detta läkemedel inte ges till mödrar som ammar. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Alprazolam har stor påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner. Personer vars verksamhet kräver förmåga att genomföra angelägna och kontinuerliga observationer, vakenhet så att rätt beslut fattas och att ha full kontroll över armar och ben, ska varnas om att deras förmåga påverkas av sedering, amnesi, nedsatt koncentrationsförmåga och muskelsvaghet. Om en patient inte får tillräckligt med sömn ökar risken för nedsatt vakenhet. Patienter ska varnas för dessa risker och rådas att inte köra bil eller använda maskiner under behandlingen. Dessa effekter potentieras av alkohol (se avsnitt 4.5). 4.8 Biverkningar Den vanligaste biverkan associerad med besodiazepiner är den sedativa effekten, vilket kan i sin tur kan vara relaterad till ataxi, koordinationssyndrom och förvirring. Känsligheten för dessa effekter är beroende av individen. Effekterna är dosrelaterade och minskar vid dosreducering. Äldre är särskilt känsliga för den sedativa effekten. Den sedativa effekten och nedsatta koordinationförmågan orsakad av bensodiazepiner är störst i början av behandlingen och tolerans för dessa effekter utvecklas vid kontiuerlig använding. Frekvensen för de oönskade effekterna definieras enligt följande: Mycket vanliga (>1/10) Vanliga (>1/100, <1/10) Mindre vanliga (>1/1 000, <1/100) Sällsynta (>1/10 000, <1/1 000) Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) Mycket vanliga Endokrina systemet Metabolism och nutrition Psykiska störningar Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Hyperprolaktinemi Minskad aptit Anorexi Depression (se Psykiatriska och nedanstående stycke), paradoxala förvirring, akatisi sjukdomar (se nedanstående stycke), sömnlöshet, abnormala tankar, 6 Ökad aptit Beroende (se nedanstående stycke) Ingen känd frekvens Läkemedelsverket 2014-01-21 Centrala och perifera nervsystemet Sedation, Ataxi, koordinationssömnighet sjukdomar, sämre minne, sluddrigt tal, koncentrationssvårigheter, yrsel, huvudvärk, lätt yrsel, Ögon Dimsyn Hjärtat Takykardi, palpitationer Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanale n Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskuloskeletal a systemet och bindväv Njurar och urinvägar Reproduktionsor gan och bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringss tället Undersökningar nervositet, stimulering, förändringar i libido Amnesi (se nedanstående stycke), dystoni, tremor Domningskänsla, Autonomisk minskad alerthet, manifestatio n Synrubbningar, dubbelseende, ökat intraokulärt tryck Hypotoni Nästäppa Problem i magtarmkanalen (förstoppning, diarré, illamående, muntorrhet, ökad saliv utsöndring, dysfagi) Allergisk dermatit Kräkningar Gulsot, abnormal leverfunktion Klåda Hepatit Hudsjukdomar Angioödem Muskloskeletal svaghet Inkontinens, urinretention Menstruella störningar, sexuell dysfunktion Trötthet, asteni, irritabilitet Perifera ödem Viktförändringar Amnesi Anterograd amnesi kan förekomma även vid terapeutiska doser och risken ökar vid högre doser. Amnesi kan åtföljas av olämpligt beteende (se även avsnitt 4.4). Depression Hos känsliga individer kan tidigare oupptäckt depression bli tydlig vid användning av bensodiazepiner. 7 Läkemedelsverket 2014-01-21 Psykiatriska och paradoxala reaktioner Reaktioner såsom rastlöshet, agitation, irritation, aggressivitet, vanföreställningar, raseriutbrott, mardrömmar, hallucinationer, psykoser, olämpligt beteende och andra beteendestörningar kan förekomma. Sådana paradoxala reaktioner uppstå främst hos barn och äldre patienter. Vid sådana reaktioner bör behandlingen avslutas. Beroende Användning av denna substans (även vid terapeutiska doser) kan leda till utvecklande av ett fysiskt beroende. Behandlingsavbrott kan därför leda till utsättnings- och återfallssymtom (se även avsnitt 4.4). Psykiskt beroende kan förekomma. Exempel på missbruk har rapporterats. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning direkt (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box 26 SE-751 03 Uppsala Webbplats: www.lakemedelsverket.se 4.9 Överdosering Allmän information om toxicitet Liksom med andra bensodiazepiner bör överdosering inte utgöra någon livsfara såvida det inte kombineras med andra CNS-depressiva medel (inklusive alkohol). Vid hantering av överdosering med alla slags läkemedel ska man ha i åtanke att flera preparat kan ha intagits. Behandlingen bör anpassas därefter. Symtom En överdos visar sig som en minskning av aktiviteten i det centrala nervsystemet, vilken varierar från dåsighet till koma. I lindriga fall av överdosering består symtomen av dåsighet, förvirring och letargi. I mer grava fall ses ataxi, hypotoni, hypotension, respiratorisk depression, i sällsynta fall ses koma och i mycket sällsynta fall död. Behandling Tidigt efter intag rekommenderas framkallande av kräkning om patienten är vid medvetande alternativt om patienten är medvetslös att genomföra ventrikelsköljning samtidigt som man skyddar luftvägarna genom intubering. Om tömning av magsäcken inte ger någon förbättring av patientens tillstånd bör aktivt kol tillföras och vid behov lämnas kvar i magsäcken i kombination med ett laxermedel. Om man vet att den intagna mängden är stor kan detta vara effektivt även efter lång tid. Forcerad diures eller hemodialys har inget värde. Flumazenil kan vara användbart som antidot. Vid administrering i enlighet med instruktionerna, beakta särskilt information om kontraindikationer samt varningar för produkten. För individer i koma är behandlingen främst symtomatisk. Åtgärder bör vidtas för att undvika möjliga komplikationer som asfyxi på grund av att patienten sväljer sin tunga eller aspiration av maginnehållet. Intravenös tillförsel av vätska kan användas för att förhindra uttorkning. Särskilt i kombination med andra sedativa är det viktigt med understödjande av vitala funktioner, särskilt andningen. 8 Läkemedelsverket 2014-01-21 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Bensodiazepinderivat, ATC-kod N05BA12 Verkningsmekanism Alprazolam har liksom andra bensodiazepiner hög affinitet till bindningsstället för bensodiazepin i hjärnan. Farmakodynamiska effekter Substansen underlättar den hämmande verkan av neurotransmittorn gamma-aminobutyrsyrans, vilken medierar både pre- och postsynaptisk hämning i CNS. Klinisk effekt och säkerhet Alprazolam är ett anxiolytiskt läkemedel. Liksom andra bensodiazepiner har alprazolam, förutom de anxiolytiska egenskaperna, även sedativa, hypnotiska, muskelförsvagande och antikonvulsiva egenskaper. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Alprazolam absorberas snabbt efter oral tillförsel. Efter oral tillförsel är biotillgängligheten 80 % eller högre. Maximala plasmanivåer nås en eller två timmar efter oral tillförsel. Distribution Efter tillförsel av en enkeldos är plasmanivåerna direkt proportionella till den administrerade dosen. De maximala plasmanivåer som observerats efter en dos på 0,5 mg till 3 mg var 8 - 37 ng/ml. Efter flera tillfällen av tillförsel med 1,5 mg till 10 mg/dag var genomsnittlig steady state-nivå 18,3 - 100 ng/ml. In vitro är 70 % av alprazolam bundet till serumproteiner. Biotransformation De viktigaste metaboliterna av alprazolam som återfinns i urinen är alfahydroxi-alprazolam och ett bensofenonderivat. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är alfahydroxi-alprazolam och 4-hydroxialprazolam. Alprazolam metaboliseras till största delen av CYP3A4. Bensofenonderivatet är praktiskt taget inaktivt. Den biologiska aktiviteten av alfahydroxi-alprazolam är jämförbar med den för alprazolam, medan 4-hydroxi-alprazolam är cirka 10 gånger mindre aktiv. Plasmanivåerna av dessa metaboliter är låga. Deras halveringstid verkar vara av samma storleksgrad som den för alprazolam. Därför utgör metaboliterna endast ett begränsat bidrag till den biologiska aktiviteten av alprazolam. Elimination Den genomsnittliga halveringstiden för alprazolam är mellan 12 och 15 timmar. Alprazolam och dess metaboliter utsöndras främst via urinen. Äldre Hos äldre män kan den genomsnittliga halveringstiden bli förlängd (cirka 16 timmar). Nedsatt njurfunktion Den genomsnittliga halveringstiden ökar vid nedsatt njurfunktion (cirka 19 timmar). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter 9 Läkemedelsverket 2014-01-21 Hos råttor som gavs alprazolam under 24 månader sågs en tendens till dosrelaterad ökning i antalet katarakter och vaskularisering i hornhinnan hos honor respektive hanar. I en upprepad dostoxicitetsstudie (12 månader) med höga doser peroralt observerades kramper hos hundar, där vissa var dödliga. Relevansen för människa är inte klarlagd. Det fanns inga tecken på karcinogena effekter som påvisades vid karcinogenicitetsstudier utförda på råttor vid doser på upp till 30 mg / kg / dag (150 gånger den högsta dosen till människa på 10 mg / dag) och mus vid doser upp till 10 mg / kg / dag (50 gånger den högsta dosen till människa). Alprazolam som administrerat till råtta och kanin i höga doser orsakade fosterskador och fosterdöd. Alprazolam var inte mutagent i mikrokärntest på råtta vid doser upp till 100 mg/kg, vilket är 500 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen på 10 mg/dag. Alprazolam var inte heller mutagent in vitro. Alprazolam gav inga nedsatt fertilitet hos råttor vid doser på upp till 5 mg/kg/dag, vilket är 25 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen till människa. Prenatal exponering av bensodiazepiner hos mus och råtta, däribland alprazolam, har förknippats med beteendeförändringar hos avkomman. Den möjliga signifikansen av dessa förändringar för människa är oklar. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Majsstärkelse, gelatin, laktosmonohydrat och magnesiumstearat. 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Plastburkar (HDPE) med barnskyddat lock (av polypropen): 30, 50 och 100 tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Inga särskilda anvisningar. 10 Läkemedelsverket 2014-01-21 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Orion Corporation Orionvägen 1 FI-02200 Esbo Finland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING MTnr: 47363 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 2012-11-29 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2014-01-21 11