HOPE-studien – ramipril åt alla "högriskpatienter", eller
ej?
Expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar; Paul Hjemdahl , ordf (2000-03-21)
Introduktion
HOPE är den första kardiovaskulära behandlingsstudien där målgruppen inte är definierad utifrån en
diagnos (hypertoni, hjärtinfarkt, el dyl), utan utifrån en förväntad kardiovaskulär risk. Effekter av 4.5
års behandling av 9297 "högriskpatienter" med placebo eller ACE-hämmaren ramipril, 10 mg/dag
(1), samt data från den subgrupp med 3577 patienter som hade diabetes (2) har nu publicerats.
Studien var faktoriell, med randomisering även till placebo eller E-vitamin (400 IE/dag). Evitamindelen av studien var negativ ur kardiovaskulär synpunkt och kommenteras inte här; denna del
fortgår för att studera långtidseffekter på incidens av cancer.
Inklusionskriterier
Inklusionskriterier var: ålder =55 år, kranskärlssjukdom, stroke , perifer kärlsjukdom eller
diabetes + minst en kardiovaskulär riskfaktor (hypertoni, dyslipidemi, cigarettrökning eller
mikroalbuminuri). Exklusionskriterier var: hjärtsvikt eller ejektionsfraktion <0.40 (8.1% av 5193
ekokardiograferade patienter hade dock EF<0.40), okontrollerad hypertoni, diagnosticerad
nefropati, eller hjärtinfarkt eller stroke inom 1 månad före studiens start.
De inkluderade patienterna hade en medelålder av 66 år (55% =65 år); 73% var män, 38% hade
diabetes, 47% hypertoni, 43% perifer kärlsjukdom, 53% tidigare hjärtinfarkt och 11% tidigare
stroke. Övrig medicinering bestod av aspirin eller andra trombocythämmare (76%), lipidsänkare
(29%), beta-blockerare (39%), diuretika (15%) och kalciumantagonister (47%).
Riskreduktion
Huvudpublikationen (1) redovisar en höggradigt signifikant relativ riskreduktion avseende primär
end-point (hjärtinfarkt + stroke + kardiovaskulär död) på 22%; subgruppsanalyser talar för liknande
relativa riskreduktioner i olika patientkategorier med ovannämnda riskfaktorer (se tabell 1 nedan).
Den absoluta riskreduktionen för primär end-point var dock endast 3.8% efter 4.5 års
behandling. Således blir Number Needed to Treat (NNT) 26 patienter under 4.5 år. Antalet
kardiovaskulära dödsfall minskade med 95, antalet hjärtinfarkter med 111 och antalet stroke med
70 under en behandlingstid av c:a 20.000 patientår. Kostnaden för 4.5 års behandling med ramipril
(10 mg/dag; 2.490 kr/pat./år) blir c:a 11.000 kr/patient, varför läkemedelskostnaden för att undvika
en primär händelse blir c:a 280.000 kr (se tabell 1 nedan). Detta kan tyckas vara mycket eller litet
beroende på den totala resurstillgången, vem/vilka som kostnaden belastar, samt hur man prioriterar
detta i förhållande till alternativa användningar av resurserna. En ordentlig hälsoekonomisk analys,
som inkluderar både utgifter och besparingar med ramiprilbehandling behövs. Man bör hur som
helst fundera över om alla som skulle kunnat delta i HOPE-studien skall behandlas med
ramipril, eller om man skall koncentrera insatserna på de patienter som har den högsta
risken?
Tabell 1
Primär end-point i HOPE:
Kardiovaskulär död + hjärtinfarkt + stroke
Huvudresultat:
Relativ riskreduktion
22%
Absolut riskreduktion (4.5 år)
3.8%
Number Needed to Treat (NNT 4.5 år)
26
Läkemedelskostnad per patient (ramipril 10 mg/dag, 4.5 år)
11.000 kr
Läkemedelskostnad för att förhindra en primär händelse
286.000 kr
D:o med perifer kärlsjukdom (NNT=16)
176.000 kr
D:o utan perifer kärlsjukdom (NNT=48)
528.000 kr
Hälsoekonomisk kalkyl med även vinster med att behandla behövs!!
___________________________________________________________________________
Subgruppsanalyser
Behandlingseffekterna var tämligen konstanta i olika subgrupper (1) och de flesta subgrupper hade
signifikanta behandlingseffekter pga det stora patientmaterialet. De absoluta riskerna för en primär
end-point under 4.5 års placebobehandling varierade mellan 14.2 och 26.4% (se tabell 2 nedan). De
relativa riskreduktionerna (RRR) skiljde sig relativt litet mellan subgrupperna, men NNT skiljde sig
mer pga variationer i absolut risk. Till exempel minskade perifer kärlsjukdom NNT från 48 till 16
(med 4.5 års behandling) och mikroalbuminuri minskade den från 36 till 13. Ålder över 64 år
minskade NNT betydelsefullt, medan hypertoni, diabetes och tidigare hjärtinfarkt hade mindre
inverkan på de absoluta behandlingsvinsterna. Ramiprilbehandling förefaller således vara särskilt
värdefull för patienter över 64 år som har perifer kärlsjukdom och/eller mikroalbuminuri, medan
många yngre patienter utan dessa riskindikatorer måste behandlas under lång tid för att undvika en
komplikation.
Tabell 2
Relativ riskreduktion (RRR) och absolut riskreduktion (ARR) efter 4.5 års behandling med ramipril (10 mg/dag)
jämfört med placebo i hela HOPE-studien och i subgrupper med olika riskfaktorer. Riskerna för en primär händelse
(kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke) under 4.5 års behandling med placebo, samt antal patienter som
måste behandlas med ramipril under 4.5 år för att undvika en sådan händelse (number needed to treat; NNT)
anges. De relativa riskreduktionerna i de olika subgrupperna har skattats från en figur i (1).
Riskfaktor
Absolut risk
(placebo; %)
RRR
ARR
(4.5 år)
NNT
(4.5 år)
Alla patienter
–
17.8
22%
3.8
26
Ålder
= 65 år
55-64 år
20.7
14.2
28%
18%
5.8
2.5
17
40
Diabetes
ja
nej
19.8
16.5
26%
21%
5.1
3.5
20
29
Hypertoni
ja
nej
19.5
16.3
28%
20%
5.5
3.3
18
30
Tidigare hjärtinfarkt
ja
nej
20.9
14.2
22%
22%
4.6
3.1
22
32
Perifer kärlsjukdom
ja
nej
22.0
14.3
28%
15%
6.2
2.1
16
48
Mikroalbuminuri
ja
nej
26.4
15.4
30%
18%
7.9
2.8
13
36
Kan behandlingseffekterna förklaras av redan accepterade indikationer för ACE-hämning? Latent
systolisk myokarddysfunktion förelåg hos c:a 8% av patienterna och hjärtinfarktpatienter
exkluderades endast under den första månaden efter infarkten. Många patienter hade hypertoni, men
dessa har ännu ej särredovisats. En detaljerad redogörelse krävs innan man kan värdera om en
förbättrad kontroll av blodtryck hos vissa patienter (vilket kunnat ske med olika läkemedel) eller om
den generella blodtryckssänkningen (3/2 mm Hg efter två års behandling i hela studien) kan ha varit
betydelsefull. Dock talar riskkurvorna i HOT-studien för en försumbar ytterligare riskreduktion hos
icke-diabetiker när blodtrycket sänks under 140/90 mmHg. Diabetikernas initiala blodtryck var
140/82 mm Hg (56% hade hypertoni). Det vore intressant att veta hur många hypertensiva
diabetiker som inkluderades pga pågående behandling och hur många som inkluderades p.g.a.
blodtryck >160/90 mm Hg. Gängse behandlingsmål i denna patientgrupp är <130/80 mm Hg;
utrymme för gynnsam effekt av blodtryckssänkningen som sådan, snarare än specifika effekter av
ACE-hämningen, synes finnas. UKPDS-studien fann att atenolol var minst lika protektivt som
captopril hos diabetiker med hypertoni. Bättre kontroll av blodtryck med aktiv behandling än med
placebo kan således ha haft betydelse för resultaten, speciellt bland diabetiker med hypertoni.
Nyinsjuknande i diabetes reducerades med 34% av ramipril; NNT (4.5 år) för denna effekt var
dock 54 och behandling förhindrade (eller försenade) endast 53 nya fall under drygt 12.000
patientår (1). Diabetessubstudien (2) visade ej säkerställda vinster med ramiprilbehandling avseende
komplikationer till diabetesen. Utveckling av nefropati (mätt som albumin/kreatinin kvoter i urin)
minskades från 8 till 7%; när striktare kriterier användes (24 timmars utsöndring av albumin)
minskade nefropatin från 7% till 6% (p=0.07, dvs ej signifikant). Risken att utveckla "ny"
mikroalbuminuri minskades ej signifikant (RRR 9%; p=0.17). Laserterapi mot retinopati minskades
ej signifikant av ramipril (från 186 till 170 fall; p=0.24).
Sammanfattningsvis, visar HOPE-studien att ramiprilbehandling under 4.5 år minskar risken för
kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke hos patienter med diabetes och/eller hjärt-kärlsjukdom
vilka har samtidigt förekommande andra riskfaktorer. Studien illustrerar dilemmat med mycket stora
studier. Stora patientmaterial och lång uppföljning leder till odiskutabelt statistiskt signifikanta
behandlingseffekter, men frågan är om effekterna är så stora och så kliniskt betydelsefulla att
studiens behandling skall appliceras på alla liknande patienter i sjukvården? I en tid av resursbrist
inom sjukvården måste prioriteringar göras. Det skall bli intressant att se om/hur FASSindikationerna för ramipril ändras med anledning av HOPE-studien. Atherosklerosprevention hos
"högriskpatienter" skulle kunna bli en svårhanterlig indikation. Den viktiga frågan är: hur ska
resultaten av HOPE appliceras i sjukvården?
Referenser:
1. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme
inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation
Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342; 145-53.
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10639539&dopt=Ab
stract)
2.
Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: the
results of the HOPE study and MICRO-HOPE study. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study
Investigators. Lancet 2000; 355: 253-9
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10675071&dopt=Abstrac
t)
