HbA1c för att diagnostisera
diabetes - EMOT
Claes-Göran Östenson
Kliniken för endokrinologi, metabolism och
diabetes,
Karolinska Universitetssjukhuset i Solna
International Expert Committee on the
Role of the A1c Assay in the Diagnosis of
Diabetes
ADA, EASD, IDF; 2008-2009
”The A1c Assay is an accurate, precise measure
of chronic glycemic levels, and correlates well
with risk of diabetes complications”
”Diabetes should be diagnosed when A1c is ≥6.5%
(48 mmol/mol), and confirmed with repeat A1c
test. Confirmation is not required if plasma
glucose levels ≥ 11.1 mmol/l”
”If A1c test not possible, FPG or OGTT are
acceptable measures”
International Expert Committee on the Role of the
A1c Assay in the Diagnosis of Diabetes (cont.)
For identification of those with high risk of
diabetes:
"Those with A1c levels below the threshold for
diabetes (≥ 6.5% ~ 48 mmol/mol)
but ≥ 6.0% (42 mmol/mol) should receive
preventive intervention. Those below this this
range may still be at risk.”
”The categorial prediabetic states, IGT and IFG,
fail to capture the continuum of risk and should
be phased out.”
Här står jag i april 2011 inför ett problem, som rör ett kliniskt
forskningsprojekt i Iganga DSS, Uganda
Mål: Screening för diabetes och prediabetes i
Iganga, som har ca 70000 invånare i 64 olika distrikt,
varav 13 ”urbana” och övriga uttalat ”rurala”
Mäta HbA1c verkar bra
och enkelt, finns som
”point-of-care” test,
behövs ingen fasta.......,
men är förstås ganska
dyrt!
Doktoranden Roy Mayega
planerar screeningstudien
Roy bestämmer sig snabbt att använda HbA1c för
att inom Iganga DSS undersöka 2000
slumpmässigt utsedda vuxna i åldrarna 35-60 år
Men innan projektet startar funderar Roy på om
HbA1c-metoden är så utmärkt för sitt ändamål
som den nyss verkade......
Medicinska ”confounders”
• Åldrande
• Etnicitet
• Graviditet
• Hemoglobinopatier
• Ökad
erytrocytomsättning/
hemolys
• Stora blödningar
• Blodtransfusion
• Järnbristanemi
• Njursvikt
• Kroniska infektioner
• Vitamin C/vitamin E
• Hyperbilirubinemi
• Hyperkolesterolemi
Medicinska ”confounders” (1)
• Ålder: 0,03-0,04%-enheters ökning/år
(Framingham Offspring Study; NHANES;
studier i icke-diabetiska populationer).
• Etnicitet: ofta ↑ HbA1c-värden hos
personer från Asien, afro-amerikaner,
hispanics jämfört med kaukasier.
• Graviditet: ↓ HbA1c (pga lägre
fasteglukos och kortare erytrocytlivslängd)
Medicinska ”confounders” (2)
• Hemoglobinopatier:
Genetiska varianter, >700 varianter rapporterade, t ex
HbS, HbC, HbE, HbF, Hb Tacuma, Hb Niigata, Hb
Rambam, Hb Sherwood Forest etc
↓ eller ↑HbA1c (beroende på Hb-typ och
mätmetod)
Kemiskt modifierat,
karbamylerat HbA1c vid uremi: oftast ↑HbA1c (upp
mot 1,0-1,5%-enheter
acetylerat HbA1c vid hög ASA-konsumtion: ↑HbA1c
(kan hanteras med ”rätt” mätmetod)
Medicinska ”confounders” (3)
• Ökad erytrocytomsättning/ hemolys:
↓ HbA1c (1,0-1,5%-enh) pga förkortad
erytrocytöverlevnad
(Orsaker t ex malaria, hemolytisk anemi,
sicklecellsanemi, thalassemi)
• Stora blödningar: ↓ HbA1c
• Blodtransfusion: ↓ HbA1c
• Järnbristanemi, aplastisk anemi: ↑ HbA1c
(1,0-2,0%-enheter)
Medicinska ”confounders” (4)
• Njursvikt: ↑ (eller ↓) HbA1c
karbamylerat, metodval
• Kroniska infektioner: ↓ HbA1c
• Vitamin C/vitamin E: ↓ HbA1c (inhibering av
glykering) eller ↑ (metodval)
• Hyperbilirubinemi: ↑ HbA1c
• Hyperkolesterolemi: ↑ HbA1c
• Kron alkoholism, ASA-missbruk: ↑ HbA1c
Metodologiska problem
• Osäkerhet beträffande internationell
standardisering av metoden
• Fortlöpande kalibrering och
kvalitetssäkring?
• Större kostnad än för glukosbestämning
• Oklara gränser (cut-off) för att definiera
diabetes och prediabetes
• Relativt hög specificitet, men låg
sensitivitet jämfört med OGTT
Hur glukos binder till Hb
Figur 1. Modell av hur glukos kan bindas till hemoglobinmolekylen. En hemoglobinmolekyl består av två alfakedjor
och två betakedjor. Rött markerar aminosyran valin, som sitter i änden av betakedjan (gul) och alfakedjan (turkos).
Huvuddelen av glukos binds till valinet i betakedjan, men glukos kan också bindas till alfakedjans valin och till
aminosyran lysin (grön), som finns på flera platser i både alfaoch betakedjorna. Ju högre glukoskoncentration i
blodet, desto fler lysiner binder glukos. Olika HbA1cmetoder medbestämmer dessa strukturer på olika sätt. I den nya
referensmetoden isoleras och mäts enbart hexapeptiden i betakedjan, dvs de sex första aminosyrorna. HbA1c
definieras nu som andelen hexapeptider som har glukos bunden till valin, och resultatet anges med enheten
mmol/mol. Metoden är tekniskt komplicerad och används endast av 12–14 internationella referenslaboratorier, som
alltså kan mäta »det sanna« HbA1cvärdet i ett provmaterial. Sådana provmaterial används numera av
diagnostikaföretagen, som tillverkar analysutrustning och reagenser för HbA1c, för att kalibrera rutinmetoderna för
HbA1c.
Många olika mätmetoder
standardiseringsproblem
varierande medicinska influenser
Principer
Skiljer mellan glykerat och icke-glykerat Hb
baserat på
a. Laddning: jonbytarkromatografi/HPLC,
elektrofores, isoelektrisk fokusering
b. Struktur: affinitetskromatografi,
immunoassay
Kostnader
• Kostnadskvot HbA1c/plasmaglukosmätning =
= allt mellan 5 och 13 gånger,
beroende på HbA1c-metod och sjukhus/land
Prevalens av T2D enligt OGTT (WHO 1999)
respektive HbA1c (≥48 mmol/mol)
Mostafa et al, Diabetic
Med 27:762-69, 2010
ROC-kurva för HbA1c hos personer
med T2D
[Kumar et al, JCEM 95:2832-35, 2010]
Sensitivitet och specificitet för HbA1c vid
olika ”cut-off”gränser hos personer med T2D
HbA1c ”cut-off” (%)
5.7
5.8
6.0
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.9
7.0
Sensitivitet (%)
92
92
83
81
76
73
70
65
62
47
42
[Kumar et al, JCEM 95:2832-35, 2010]
Specificitet (%)
63
68
77
81
84
86
87
88
89
91
92
Modifierade metoder (1)
• ”Rule out - rule in”
Testning i 2 seanser:
HbA1c ≤ 4,5% (37 mmol/mol) = ”rule out”
hög sensitivitet/neg prediktivitet (98-99,5%)
HbA1c ≥ 6,0% (53 mmol/mol) = ”rule in”
hög specificitet (98-99,5%; dock lägre pos prediktivitet)
(O´Dea, Diabetes Care 2010; Mostafa, Diabetologia 2010)
Modifierade metoder (2)
• Kombination av HbA1c och FPG
ökad sensitivitet och specificitet
för diagnos av T2D, och även IGT
(samt IFG)
[Anand SS et al, Diabetes Care 26:290-6, 2003;
Norberg M et al, JIM 260:263-71, 2006;
Kim KS et al, Diabetic Med 25:997-1000, 2008
Hu Y et al, Acta Diabetol 47:231-6, 2010]
Vi tar HbA1c
och FPG på alla
Tack!
