Information från Läkemedelsverket nr 5 2013

Information
Information
från
från
Läkemedelsverket
Läkemedelsverket
Årgång 24 • supplement
Årgång 24•• september
nummer 52013
• oktober 2013
sid 4
Dosering av antibiotika till nötkreatur och får
sid 15 Läkemedelsbehandling vid schizofreni
– ny rekommendation
– behandlingsrekommendation
Dessa rekommendationer
är resultatet av ett expertmöte som Läkemedelsverket höll hösten 2012.
Målet är att genom
korrekt dos, doseringsintervall och
en väl avvägd behandlingstid
säkerställa baseras på ett
Behandlingsrekommendationen
”Läkemedelsbehandling
vid schizofreni”
god effekt och samtidigt
minska
risken
för resistensutveckling.
Dokumentet
kompletterar
de
expertmöte
som
Läkemedelsverket
höll i januari
2013, där
Socialstyrelsen
och SBU var
rekommendationer
och
riktlinjer
om
profylax
och
behandling
av
infektioner
hos
produktionsdjur
som
representerade. Publicering av rekommendationen har samordnats med Socialstyrelsens
Läkemedelsverket”Nationella
och Sverigesriktlinjer
Veterinärmedicinska
Sällskap
tidigare
tagit
fram.
om antipsykotisk läkemedelsbehandling vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd”. Båda bygger på SBU:s litteraturgenomgång från 2012 och är avsedda att
komplettera varandra.
sid 7
Summering av första året med nya farmakovigilanslagstiftningen
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s säkerhetskommitté, PRAC, har ett övergripande
ansvar inom EU för att bedöma och övervaka säkerhetsfrågor för humanläkemedel. Under
PR AC:s första år har den vetenskapliga basen för säkerhetsutvärderingarna stärkts och
öppenheten och insynen i arbetet ökat.
sid 4
Uppdaterad broschyr om
behandling av vanliga
infektioner i öppenvård
sid 5
Det kan finnas potenta läkemedelssubstanser i kosmetika som säljs med argumentet att förlänga ögonfransarna. Vid
analys av 26 ögonfransserum hittades
prostaglandinanaloger (PGA) i var tredje
produkt. Läkemedelsverket avråder från
användning av ögonfransserum/-näring
som innehåller PGA liksom från produkter
utan innehållsdeklaration.
Läkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet har uppdaterat sin gemensamma
broschyr med behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i öppenvården. Antibiotika ska ges på rätt indikation, till rätt patient och i rätt dos.
sid 66
Nya läkemedelsmonografier
Långa ögonfransar
– snygg till vilket pris?
sid 79
TLV informerar
TOBI Podhaler (tobramycin)
Cayston (aztreonam)
Colobreathe (kolistin)
Tadim (kolistin, pulver till lösning för
nebulisator)
Jetrea (ocriplasmin)
Tadim (kolistin, pulver till infusionsvätska)
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
www.lakemedelsverket.se
www.lakemedelsverket.se
L EDARS I DA
Ny kunskap och ökad samverkan
Med två månader kvar till jul kan hösten kännas lång och
mörk. Information från Läkemedelsverkets nya utseende
och fullmatade innehåll lockar förhoppningsvis till att tända
läslampan och ger därmed en möjlighet till förkovran nu
när höstrusket gör att vi alla helst håller oss inomhus.
På senare år har fyra nya antibiotikaprodukter för inhalation blivit godkända. De används vid behandling av patienter med cystisk fibros med skovvis återkommande lunginflammation orsakad av Pseudomonas aeruginosa. I detta
nummer presenteras en serie läkemedelsmonografier om
dessa fyra antibiotikaprodukter.
Socialdepartementet meddelade under sensommaren att
den av myndighetsutredningen föreslagna Kunskapsmyndigheten inte blir verklighet. Läkemedelsverket kommer
därmed att finnas kvar som en självständig myndighet med
säte i Uppsala. Även om just förslaget om en kunskapsmyndighet inte kommer att genomföras hade utredningen
mycket goda intentioner. För att ta tillvara på dess slutsats
om vikten av ett samlat statligt kunskapsunderlag måste de
olika berörda myndigheterna i ännu högre grad öka och
förtäta samarbetet. Rollerna mellan myndigheterna illustreras väl av exemplet schizofreni nedan. SBU står för bakgrundsmaterialet i den vetenskapliga litteraturen, Socialstyrelsen står för nationella riktlinjer som anger hur vården bör
arbeta inom ett visst område och Läkemedelsverket står för
värderingen av läkemedel och rekommendation i läkemedelsbehandlingen. Dessa olika roller samverkar till att ge
sjukvården bästa möjliga underlag i patientarbetet.
Mindre än 1 % av befolkningen drabbas av schizofreni, men
det är en sjukdom som oftast drabbar unga människor.
Sjukdomen är i de flesta fall kronisk och orsakar därför
mycket lidande för individer, men den innebär även långvarig arbetsoförmåga och därmed stora kostnader för samhället. Det här numret av Information från Läkemedelsverket
innehåller en ny rekommendation för läkemedelsbehandling vid schizofreni. Denna bygger på SBU:s litteraturöversikt från 2012. Socialstyrelsen har tidigare gett ut nationella riktlinjer för psykosociala insatser vid schizofreni
och kommer nu, samtidigt med Läkemedelsverkets rekommendation, ut med nationella riktlinjer för läkemedelsbehandling av schizofreni. Läkemedelsverket och Socialstyrelsen har varit i kontakt med varandra i utarbetandet av
respektive dokument. De två texterna kompletterar varandra och
publiceras samma datum.
Höstliga hälsningar och en
förhoppning om god läsning!
Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn,
Ulrika Jonsson, Sophia Persson-Käll och Pernilla Örtqvist.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2013
Har du ändrat adress?
Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
i n n e h å ll
Innehåll
Nyheter och rapporter
Nya läkemedelsmonografier
Uppdaterad broschyr om behandling av
vanliga infektioner ..................................................................................... 4
Långa ögonfransar – snygg till vilket pris? ........................... 5
Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee (PRAC) – erfarenheter från
kommitténs första år ................................................................................. 7
Årsrapport för EudraVigilance .......................................................... 8
Granskning av asiatiska hälsoprodukter ................................. 8
Kartläggning av faktorer som styr sjukvårdens
behov av licensläkemedel .................................................................... 9
Allvarlig risk för förväxling av elektrolytlösningar ............ 10
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA
rekommenderar ändringar i användningen av
Inhalationsbehandling med antibiotika för
metoklopramid ............................................................................................. 11
PRAC rekommenderar begränsad användning av
kortverkande beta-agonister inom förlossningsvård ... 12
Uppdaterad söktjänst för läkemedel och substanser ... 12
PRAC rekommenderar tillfällig indragning
och omformulering av Numeta G13E samt
riskminimeringsåtgärder för Numeta G16E ........................... 13
Klamydia ska behandlas av sjukvården ................................... 13
patienter med cystisk fibros ........................................................... 66
TOBI Podhaler (tobramycin) ........................................................... 67
Cayston (aztreonam) ............................................................................ 69
Colobreathe (kolistin) ........................................................................... 72
Tadim (kolistin, pulver till lösning för nebulisator) ............... 74
Jetrea (ocriplasmin) ............................................................................... 75
Tadim (kolistin, pulver till infusionsvätska) ............................. 77
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar .............................................................................................. 79
Biverkningsblanketter
Biverkningsrapportering .......................................................................
81
Biverkningsrapportering, djur ............................................................ 83
Anmälan om negativa händelser och tillbud
med medicintekniska produkter ...................................................... 84
Frågor till Läkemedelsverket
Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 14
Tidigare utgivna nummer
Läkemedelsbehandling
vid schizofreni
Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88
– Behandlingsrekommendation ................................................. 15
– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 28
Verkningsmekanismer för schizofreniläkemedel ............ 29
Preparatöversikt ......................................................................................... 32
Antipsykotiska läkemedel och missbruk/beroende .......... 35
Metodik för evaluering av behandlingseffekt...................... 39
Effekt och behandlingsavbrott ...................................................... 43
Biverkningar ................................................................................................... 46
Översikt om neuroleptikas interaktionspotential
och viktigaste farmakokinetiska egenskaper .................. 48
Schizofreni, mortalitet och komorbiditet ............................... 52
Farmakologisk behandling av schizofreni
hos barn och ungdomar ...................................................................... 56
Läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni
under graviditet och amning ............................................................... 59
Läkemedelsbehandling av schizofreni hos äldre ........... 61
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
3
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Uppdaterad broschyr om behandling av vanliga
infektioner
För att ytterligare förbättra antibiotikaanvändningen
har Smittskyddsinstitutet och Läkemedelsverket tillsammans tagit fram en uppdaterad broschyr med
behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner
i öppenvården.
I slutet av september skickades broschyren ut till över 1 500
vårdcentraler och närakutmottagningar i landet. Målet är att
sjukvården ska ha bra kunskap om, och lättillgängliga verktyg för att avgöra, när och hur antibiotika bör användas.
Ersätter inte klinisk bedömning
Behandlingsrekommendationerna avser i första hand handläggning av patienter utan allvarlig underliggande sjukdom
inom öppenvården och ersätter inte den kliniska bedömningen av den individuella patienten. Mer information och
fullständiga behandlingsrekommendationer finns på Läkemedelsverkets och Smittskyddsinstitutets respektive webbplatser, där även en pdf-fil av den uppdaterade broschyren
finns för nedladdning.
Vad är nytt?
Nytt i broschyren är den uppdaterade behandlingsrekommendationen om faryngotonsillit (halsfluss) från 2012 samt
en sammanfattning av Smittskyddsinstitutets kunskapsunderlag Tecken på allvarlig infektion hos barn från 2013. Allvarliga infektioner hos barn är ovanliga i primärvården, vilket
medför en risk att symtomen inte tolkas rätt i ett tidigt skede.
Denna sammanfattning baseras på ett expertmöte som hölls
i Smittskyddsinstitutets regi våren 2012.
Utskicket av broschyren har gjorts i samverkan med de
lokala Stramagrupperna i de olika landstingen, vilka också
är de som arbetar med att implementera dessa behandlingsrekommendationer på landstingsnivå.
4
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Omslag till broschyr Behandlingsrekommendationer för vanliga
infektioner i öppenvård.
För att kunna bevara antibiotika som effektiva läkemedel i
sjukvården är det helt avgörande att bromsa den ökande
antibiotikaresistensen i vårt samhälle. En rationell antibiotikaanvändning är en av nyckelfaktorerna i detta arbete. Antibiotika ska enbart ges när den gör nytta, på rätt indikation till
rätt patient och i rätt dos. Denna broschyr är ett bra stöd till
läkare i primärvården för att uppnå detta.
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
Långa ögonfransar – snygg till vilket pris?
Under sensommaren 2012 uppmärksammade Läkemedelsverket att det kunde finnas potenta läkemedelssubstanser
i kosmetiska produkter. Dessa kosmetiska produkter
säljs som ögonfransserum och ögonfransnäring med
förespeglingen att förlänga och förändra utseendet på
ögonfransarna. Ögonfransarna påstås bli ”naturligt
längre”, vackrare, fylligare och starkare.
Bakgrund
Under 1990-talet introducerades läkemedel innehållande prostaglandinanaloger (PGA) som sänker trycket i ögat vid sjukdomen glaukom. Exempel på PGA är latanoprost, bimatoprost,
travoprost och tafluprost. Ögondroppar mot glaukom, till exempel Xalatan och Lumigan, är godkända som läkemedel över
hela världen och används i stor omfattning. Biverkan i form av
att ögonfransarna förändras har rapporterats både i kliniska
studier och av användare av ögondropparna.
På den amerikanska marknaden finns i dagsläget ett
ögonfransserum godkänt som läkemedel av den amerikanska
läkemedelsmyndigheten Food and Drug Administration
(FDA). Läkemedlet heter Latisse och den aktiva substansen
är en PGA. Latisse skrivs ut på recept efter läkarkontakt och
den används vid hypotrikos, det vill säga onormalt liten
hårtillväxt. Produkten stryks på vid ögonfransroten för att
ögonfransarna ska växa.
På både den europeiska och den amerikanska marknaden
finns så kallade ögonfransserum och ögonfransnäringar som
påstås förlänga ögonfransar till försäljning. Dessa säljs som
kosmetiska produkter i dagligvaruhandeln och på Internet.
Exempel på vad tillverkarna kallar aktivt innehåll i dessa
kosmetiska produkter är olika peptider, växtextrakt och/
eller PGA.
Utredare från Läkemedelsverket besökte Apoteksmässan,
olika butiker i Uppsala och beställde ögonfransserum ifrån
nätbutiker. I januari 2013 hade 26 ögonfransserum samlats
in och analyser kunde påbörjas.
”Biverkningar av
ögonfransserum började
rapporteras”
Analys
En speciell analysmetodik utvecklades för att med hjälp av
vätskekromatografi-masspektrometri fastställa om produkterna innehöll någon PGA eller inte. Analysmetoden är
mycket känslig och kan identifiera mycket låga koncentrationer av PGA. Vid analysen kan eventuella PGA i provet separeras från andra beståndsdelar i ögonfransserum och identifieras. Själva analyserna var en utmaning då produkterna ofta
innehöll många olika ämnen, ofta var trögflytande och svåra
att förbereda för analys.
Biverkningar
Ögonfransserum säljs ofta i en mascaraliknande hylsa. Istället för en borste används en liten pensel för att applicera serumet vid ögonfransroten. Produkterna blev snabbt populära, men samtidigt uppmärksammade Läkemedelsverket att
det började komma in biverkningsrapporter gällande produkterna. Biverkningarna rörde både området omkring och
i ögat, eftersom det visade sig vara vanligt att användaren vid
applicering fick in en del av produkten i ögat. Ögonläkemedel som innehåller PGA har flera kända biverkningar, bland
annat ögonirritation, rödögdhet, färgförändring av iris och
färgförändring av huden runt ögat. Andra biverkningar är
ögonsmärta, svullna, röda eller kliande ögonlock och dimsyn. Även omfördelning av fett kring ögat har observerats.
Läkemedelsverket beslöt att titta närmare på produktgruppen ögonfransserum och hösten 2012 startades ett
projekt. Det första som gjordes, då detta var en relativt
okänd produktgrupp, var att kartlägga marknaden. Projektet riktade in sig på produkter som kunde köpas i butiker
eller från webbsidor på svenska som riktade sig till svenska
konsumenter.
Ögonfransserum som analyserats. Källa: Läkemedelsverket.
PGA i vart tredje ögonfransserum
PGA identifierades i vart tredje ögonfransserum, se Tabell I.
I tre av dessa produkter var PGA inte deklarerade på förpackningen.
Följande ögonfransserum visade sig innehålla PGA:
• Xlash Eyelash Enhancer
• Neulash
• Neulash (New improved formula)
• NeuveauBrow
• NeuveauBrow (New improved formula)
• RevitaLash
• Nutraluxe MD Lash
• M2 Lashes Eyelash activating serum
• Peter Thomas Roth Lashes to die for Platinum
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
5
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
Dessutom har innehållet av PGA inte varit deklarerat i
innehållsförteckningen för vissa ögonfransserum, vilket
medför att konsumenten inte ges möjlighet att välja att
undvika ett ögonfransserum som innehåller denna typ av
ämne.
En viktig skillnad mellan en kosmetisk produkt och ett
läkemedel är att ett läkemedel utvärderas och godkänns med
avseende på effekt, kvalitet och säkerhet medan någon sådan
kontroll inte finns för kosmetiska produkter.
Avråder från användning
Förpackningar av ögonfransserum som köpts in för analys.
Källa: Läkemedelsverket.
Den viktigaste slutsatsen som Läkemedelsverket drar är att
vissa ögonfransserum innehåller läkemedelssubstans. Detta
är inte acceptabelt då läkemedelssubstanser inte ska finnas i
kosmetiska produkter.
Läkemedelsverket avråder konsumenter från att använda
produkter som stimulerar tillväxt av ögonfransar om de
innehåller PGA. Detta eftersom det finns risk för att produkterna kan ge biverkningar i och runt ögat. Produkter
utan innehållsdeklaration bör man också undvika att använda eftersom det då inte är möjligt att veta vilka ämnen
produkten innehåller. I kosmetikaregelverket finns dessutom
ett krav på att det i märkningen av kosmetiska produkter
alltid ska finnas en innehållsförteckning.
Tabell I. Samtliga analyserade produkter med resultat.
Produktnamn
6
Identifierad prostaglandinanalog
Deklarerad på
innehållsförteckningen
Neulash
Isopropylkloprostenat
Ja
Neulash (New improved formula)
Isopropylkloprostenat
Nej
NeuveauBrow
Isopropylkloprostenat
Ja
NeuveauBrow (New improved formula)
Isopropylkloprostenat
Nej
RevitaLash
Dekloro-dihydroxi-difluoro-etylkloprostenolamid
Ja
Nouriche by RevitaLash
-
Talika Lipocils Expert
-
Priori Lash recovery serum
-
Depend Ögonfransserum
-
Lashfood Nanopeptide Natural Eyelash Conditioner
-
Lashfood conditioning liquid Eyeliner
-
Xlash Eyelash Enhancer
Bimatoprost
MaxLash
-
Raisis
-
Ailu Eyelash Growth Liquid
-
DHC eyelash tonic
-
Lash P7
-
Xtreme Lashes Amplifeye Lash and Brow Fortifier By
Jo Mousselli
-
Nutraluxe MD Lash
Isopropylkloprostenat
Ja
Prolash
-
Isadora Dynamic Lash Growth activator
-
Lashtoniic Eyelash
-
iLash The white one
-
M2 Lashes Eyelash activating serum
En närbesläktad prostaglandinanalog till
bimatoprost (metylamido-dihydro-noralfaprostal)
Ja
Peter Thomas Roth Lashes to die for Platinum
17-Fenyl-trinorprostaglandin-E2-serinolamid
Ja
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Nej
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
Pharmacovigilance Risk Assessment Committee
(PRAC) – erfarenheter från kommitténs första år
PRAC, som är den europeiska läkemedelsmyndigheten
EMA:s säkerhetskommitté, kunde fira sin ettårsdag i
juli i år. Ett år då man med stöd av den nya farmakovigilanslagstiftningen involverat patienter och representanter från sjukvården i beslutsprocesserna, stärkt den vetenskapliga basen för säkerhetsutvärderingarna och ökat
öppenheten och insynen i arbetet.
PR AC bildades i samband med att den nya farmakovigilanslagstiftningen trädde i kraft i juli 2012 och har ett övergripande ansvar inom EU för att bedöma och övervaka säkerhetsfrågor för humanläkemedel.
Säkerhetsuppföljningar kan ge nya
rekommendationer
PR AC:s arbete innebär en kontinuerlig övervakning av läkemedel för att säkerställa att nyttan med dem fortsätter att
överväga riskerna, från det att läkemedlen godkänns och så
länge de finns på marknaden. Det sker genom en rad olika
aktiviteter.
PR AC har under året genomfört ett stort antal säkerhetsuppföljningar av olika läkemedel och läkemedelsgrupper och
utfärdat en rad nya rekommendationer. Bland dessa kan
nämnas:
• Diane 35 och dess generika (för att minska risken för
blodpropp)
• kodein (för att minska risken för bland annat andningssvårigheter hos barn och vissa vuxna)
• diklofenak (för att förhindra allvarliga hjärt-kärlbiverkningar).
Läs mer om PR AC:s rekommendationer på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller i tidigare
nummer av Information från Läkemedelsverket.
Hälso- och sjukvårdpersonal och patienter
är representerade i PRAC
Den nya farmakovigilanslagstiftningen har möjliggjort för
nya grupper att aktivt delta i det europeiska säkerhetsarbetet.
Bland PR AC:s medlemmar återfinns, förutom representanter från de olika läkemedelsmyndigheterna inom EU och
experter nominerade av EU-kommissionen, även representanter för hälso- och sjukvårdspersonal och patientorganisationer. PR AC efterlyser numera i vissa fall också information
direkt från allmänheten. Man planerar även att bjuda in till
öppna diskussioner i säkerhetsfrågor via public hearings.
Ökad öppenhet och insyn
Den nya farmakovigilanslagstiftningen innebär ett uttalat
engagemang för ökad öppenhet och insyn. Mer information
än tidigare görs nu tillgänglig redan när en säkerhetsutredning startar. PR AC har regelbundna möten varje månad och
i anslutning till dem publiceras agendor, nyheter och protokoll på EMA:s webbplats www.ema.europa.eu. Informationen är samlad under fliken ”About us/Committees/PR AC/
Agendas, minutes and highlights”.
I nära anslutning till PR AC:s månadsmöten publicerar
Läkemedelsverket motsvarande nyheter på svenska om påbörjade och avslutade säkerhetsutredningar. Dessa säkerhetsutredningar kan leda till nya rekommendationer för ett
läkemedel eller en läkemedelsgrupp. Nyheterna publiceras
både på Läkemedelsverkets webbplats och ofta i efterföljande
nummer av Information från Läkemedelsverket.
Översikt över PRAC:s aktiviteter
PR AC:s arbete innebär att:
• utreda unionsomfattande bedömningar av säkerhetsfrågor (safety referrals). Utredningarna kan gälla ett
läkemedel eller en läkemedelsgrupp. Sedan juli 2012
har 21 sådana unionsförfaranden påbörjats. Hittills
har tio av dem lett till nya rekommendationer.
• bedöma och prioritera säkerhetssignaler, det vill säga
information om nya eller ofullständigt dokumenterade
biverkningar som kan vara orsakade av ett läkemedel
och som behöver utredas ytterligare. Under sitt första år
har PR AC påbörjat utredningar av 92 signaler. Av de 55
signaler som är färdigutredda har majoriteten lett till
ändringar i produktresumé och bipacksedel eller beslut
om ytterligare uppföljning. Några har lett till att en
unionsomfattande bedömning av säkerhetsfrågan har
inletts.
• bedöma riskhanteringsplaner (Risk Management
Plans, RMP) inskickade av företagen i samband med
ansökan om marknadsföringstillstånd. Riskhanteringsplaner innehåller uppgifter om kända risker med det
ansökta läkemedlet, metoder för att upptäcka nya risker
och hur de ska minimeras.
• bedöma periodiska säkerhetsrapporter (Periodic Safety
Update Reports, PSUR) som skickas in av företagen vid
givna tillfällen efter att ett läkemedel blivit godkänt,
och som ska innehålla uppgifter om inrapporterade biverkningar samt annan information som har betydelse
för balansen mellan läkemedlets nytta och risk.
• utvärdera design och resultat av säkerhetsstudier efter
godkännande (Post-authorisation Safety Studies,
PASS) som utförs för godkända läkemedel för att ge
ytterligare information om deras säkerhet eller för att
mäta effekten av riskhanteringsåtgärder.
• rekommendera åtgärder för att säkerställa att läkemedelsföretagen fullgör sina åtaganden om säkerhetsuppföljning i de fall de nationella myndigheterna upptäckt
brister i samband med en inspektion.
Artikeln f inns i sin helhet på EM A:s webbplats
www.ema.europa.eu : Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee: one year of public health promotion and protection
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
7
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
Årsrapport för EudraVigilance
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har publicerat en första årsrapport för EudraVigilance efter att
den nya farmakovigilanslagstiftningen trädde i kraft i
juli 2012.
Ett nytt verktyg för signalspaning, som ger mer detaljerad information, har implementerats. Information finns nu även om
till exempel medicineringsfel och missbruk. Antalet signaler
har ökat med 40 % under 2012 jämfört med föregående år.
EudraVigilance är en gemensam europeisk biverkningsdatabas som togs i bruk i december 2001. Den innehåller biverkningsrapporter (vid senaste årsskiftet 3,9 miljoner) som
skickats in från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal
till de nationella läkemedelsmyndigheterna inom EU, och
som sedan överförts elektroniskt till databasen. Den innehåller också biverkningsrapporter som inkommit via företagen som marknadsför läkemedlen.
EudraVigilance är ett unikt verktyg för EMA och de nationella läkemedelsmyndigheterna för att kontinuerligt följa
säkerheten för humanläkemedel som är godkända inom EU.
Signaler om nya risker detekterade via EudraVigilance sänds
till EMA:s säkerhetskommitté PR AC för prioritering, utvärdering och vid behov åtgärder för att minska riskerna. De
nationella läkemedelsmyndigheterna ansvarar också för löpande signaldetektion i EudraVigilance enligt en arbetsfördelning på substansnivå mellan länderna.
Under året har framsteg gjorts när det gäller datainsamling och hantering, till exempel genom en standardisering av
biverkningsrapporterna och förbättrade rutiner för att upptäcka och hantera dubbelrapportering av enskilda fall.
”EudraVigilance är ett
unikt verktyg för EMA”
Öppenhet och kommunikation har stärkts, till exempel
genom att databasen gjorts tillgänglig (på olika nivåer) för
såväl läkemedelsmyndigheter och läkemedelsföretag som
allmänhet och forskningsorganisationer. Säkerhetssignaler
som leder till utredningar och åtgärder via PR AC publiceras
numera på EMA:s webbplats.
Årsrapporten f inns i sin helhet på EM A:s webbplats
www.ema.europa.eu : First Annual Report on EudraVigilance
for the European Parliament, the Council and the Commission.
Reporting period: 1 January to 31 December 2012.
Granskning av asiatiska hälsoprodukter
Läkemedelsverket genomför, tillsammans med andra
myndigheter, ett projekt i syfte att undersöka riskerna
med hälsoprodukter producerade i Asien.
Olika former av asiatiska hälsoprodukter har fått en ökad
utbredning i Sverige under de senaste decennierna. Många
av dessa produkter säljs idag i livsmedelsbutiker eller på kliniker med inriktning mot traditionell kinesisk medicin
(TCM). Globalt sett finns det en stor kunskap om den säkerhetsproblematik som har visat sig föreligga för många av
dessa produkter. Vid analyser har produkterna visats innehålla exempelvis läkemedelssubstanser, giftiga växter eller
tungmetaller. Däremot är kunskapen liten om innehållet i
de produkter som säljs i Sverige. Därför genomför Läkeme-
8
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
delsverket just nu ett projekt i samverkan med Livsmedelskontrollen i Stockholm och Livsmedelsverket. I projektet
har ett antal produkter som säljs som hälsokost och är tillverkade i Asien köpts in från både livsmedelsbutiker och
TCM-kliniker. Dessa produkter analyseras för tungmetaller,
läkemedelssubstanser och vissa växttoxiner. Analyserna genomförs vid Läkemedelsverkets och Livsmedelsverkets laboratorier. Syftet med projektet är att få en ökad kunskap om
säkerheten hos dessa produkter i Sverige, för en förbättrad
tillsyn. En gemensam slutrapport kommer att presenteras i
slutet av året. I samband med detta kommer Läkemedelsverket även att presentera en mer detaljerad rapport för vår del
av projektet.
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
Kartläggning av faktorer som styr sjukvårdens
behov av licensläkemedel
Läkemedelsverket har i enlighet med uppdrag från regeringen (S2013/2702/FS) kartlagt vilka faktorer som
styr sjukvårdens behov av licensläkemedel. Uppdraget
har genomförts genom kartläggning av information i
Läkemedelsverkets system för hantering av licensansökningar, samt genom dialog med förskrivare och beslutsfattare inom vården.
Användningen av licensläkemedel är begränsad, vilket exempelvis illustreras av att kostnaden inom läkemedelsförmånen
för dessa läkemedel står för cirka 150 miljoner kronor av den
totala kostnaden om cirka 20 miljarder. Tillgången till dessa
läkemedel innebär dock en medicinskt viktig möjlighet att
behandla patienter som av olika anledningar inte kan få sina
behov tillgodosedda genom användning av godkända läkemedel. Läkemedelsverket får årligen in cirka 70 000 ansökningar om licens. Dessa ansökningar avslås i mindre än 3 %
av fallen. Den främsta anledningen till avslag är att det finns
ett godkänt läkemedel som bedöms som likvärdigt.
Kartläggningen visar att en stor andel av licensansökningarna avser ett litet antal läkemedel. Frekventa ansökningar görs för läkemedel som används vid sömnproblem
och för behandling av ADHD, samt hittills för behandling
av svår acne (ett läkemedel med denna indikation har dock
godkänts under 2013). En mindre andel av ansökningarna
avser i sin tur en mängd olika läkemedel, spridda över många
terapiområden.
Många faktorer synes påverka hälso- och sjukvårdens
behov av licensläkemedel. En av dessa faktorer är att sjukvården har behov av läkemedel i en annan läkemedelsform och/
eller styrka än vad som är godkänt. Sådana behov förekommer ofta vid behandling av barn och ungdomar. Vidare är
det påtagligt att behovet av olika läkemedel varierar över tid.
Ökat behov kan bero på till exempel avregistrering av ett
godkänt läkemedel eller restnoteringar av läkemedel. Godkännande av läkemedel som tidigare beviljats licens innebär
att behovet av att ansöka om licens i princip upphör. Förändringar i tillgången på enskilda läkemedel kan snabbt få konsekvenser för antalet ansökningar om licens.
Läkemedelsverket finner att en mycket liten del av licensansökningarna gäller godkända läkemedel som inte ingår i
läkemedelsförmånen. En licensansökan kan inte beviljas enbart av ekonomiska skäl. Det måste föreligga medicinska
skäl, till exempel att patienten har fått biverkningar av det
godkända läkemedlet.
Läkemedelsverket och Apotekens Service arbetar under
2013 med en ny kommunikationslösning för licenshanteringen, för att öka skyddet av de personuppgifter som hanteras. I samband med det arbetet ses möjligheten över att även
ge ett effektivare administrativt stöd för förskrivare och
apotekspersonal vid licensansökan.
Hela rapporten kan läsas på www.lakemedelsverket.se.
Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2008:1
ändrad och omtryckt genom 2012:21) om tillstånd till försäljning av icke godkänt läkemedel
(licensföreskrifter).
•
•
•
•
•
•
Licens är ett försäljningstillstånd till apotek för att få
sälja ett i Sverige icke godkänt läkemedel.
Förskrivaren ska motivera det medicinska behovet,
och apotek kan då ansöka om licens.
Licens kan inte beviljas för mer än ett år i taget.
Licensen är knuten till ett apotek och apotek inom
samma juridiska person.
Generell licens gäller vid rekvirering av läkemedel för
sjukvårdens behov på klinik.
För förskrivning av licensläkemedel på recept krävs
enskild licens.
Kontaktperson
Sarah Sandin, gruppchef Licenser
[email protected]
Växel: 018-174600
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
• 9
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
Allvarlig risk för förväxling av elektrolytlösningar
Det är sedan tidigare väl känt att det föreligger en förväxlingsrisk mellan olika elektrolyter på grund av likheten mellan förpackningarna för koncentrerad natriumklorid (4 mmol/mL), kaliumklorid (2 mmol/mL) och
isoton natriumklorid. Tidigare förväxlingar har lett till
dödsfall och skada. Ett sätt att minska risken är att redan
i upphandling av elektrolytlösningar ta särskild hänsyn
till risk för förväxling mellan produkter.
Sjukvården i Västmanlands läns landsting kontaktade Läkemedelsverket för att rapportera vad de uppfattar som en allvarlig risk för förväxling mellan koncentrerad natriumklorid
(4 mmol/mL), kaliumklorid (2 mmol/mL) och isoton natriumklorid. Efter den senaste upphandlingen av elektrolyter
inom landstinget har byte av produkter skett. Sjukvården
upplever i och med bytet flera problem, till exempel är förpackningarnas form och utseende mycket lika, produktnamnen är inte desamma som tidigare och uppfattas som mer lika
sinsemellan. De nya förpackningarna saknar också ”membran”, vilket innebär att sprutan skruvas direkt på ampullen.
Tidigare krävdes kanyl till de koncentrerade lösningarna
vilket tydligt skiljde dem från isoton natriumklorid.
Allvarlig risk
Problemet med förväxlingsrisk för elektrolyter har också
uppmärksammats i en artikel i Läkartidningen 2011 (1).
Man redovisade 32 misstag med koncentrerade kalium- och
natriumlösningar som anmälts enligt Lex Maria eller via
HSAN under åren 1996–2009. I sju av fallen förväxlades
kaliumklorid och isoton natriumklorid – fyra av dessa orsakade cirkulationskollaps, varav tre med dödlig utgång. I
15 fall förväxlades koncentrerad natriumklorid och isoton
natriumklorid. De flesta av dessa fall gav ingen allvarlig
skada. I ett fall var dock förväxlingen en av flera faktorer då
ett för tidigt fött barn drabbades av en hjärnblödning som
senare ledde till döden.
Förpackningar kan göras olika
Vissa företag saluför förpackningar som har annan utformning för koncentrerade lösningar, exempelvis finns förpackningar med oktagonal form. Förpackningar för koncentrerade lösningar kan också ha membran så att kanyl behöver
användas för att dra upp innehållet, till skillnad från förpackningar för isoton natriumklorid där en luer-spruta direkt kan
sättas på ampullen. I de fall ett företag har använt sig av generisk namnsättning för sina produkter och förpackningsutformning samt märkning också är närapå identiska, blir riskerna för förväxling mellan produkterna betydligt större.
10
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Möjliga insatser för att minska risken för
förväxling
En mycket viktig åtgärd är att redan vid upphandling av
elektrolyter prioritera risken för förväxling. Exempelvis
genom att redan i kravspecifikationen poängtera risk för
förväxling som en viktig faktor. Upphandling av varje lösning bör också ske separat, vilket gör att produkter med olika
utseende och därmed minskad risk för förväxling, kan upphandlas från olika företag vid behov.
”Förpackningarnas
form och utseende är
mycket lika”
En annan åtgärd som för närvarande diskuteras är att förändra märkningen av dessa produkter i syfte att minska förväxlingsrisken. Tanken är att de produkter som identifieras
som högriskläkemedel ska få en iögonfallande färg på etiketten. Ett pilotprojekt för upphandling centralt i samarbete
mellan SKL och Läkemedelsverket har därför påbörjats, där
förändrade krav på förpackningarnas märkning kommer att
vara med som en del i kravlistan för upphandlingen.
I avvaktan på att detta projekt genomförs och eventuellt
förändrade förpackningar finns tillgängliga, är det viktigt att
risken för förväxling mellan elektrolyter med snarlika förpackningar uppmärksammas.
Åtgärder som bör vidtagas lokalt för att minska förväxlingsrisken är tydlig riskinformation, genomgång och eventuellt förändring av rutiner samt personalutbildning. Detta
gäller särskilt om man fått en förändrad riskbild med mer
snarlika produkter. Vidare bör de koncentrerade lösningarna
förvaras åtskilda från andra vätskelösningar. Om möjligt bör
färdigberedda infusionsvätskor med elektrolyter väljas. Om
incidenter ändå inträffar, oavsett om skada uppkommit eller
inte, är det viktigt att dessa rapporteras lokalt men även till
Läkemedelsverkets biverkningsregister,
www.lakemedelsverket.se/rapportera*
* Sedan 2012 ska även biverkan vid användning utanför indikation
anmälas. Det inkluderar oavsiktlig felanvändning vid förskrivning,
expediering eller administrering av läkemedel, till exempel förväxling av läkemedel.
Referenser
1.
Fyhr AS, Akselsson R. Läkartidningen 2011;108:923–7.
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA
rekommenderar ändringar i användningen av
metoklopramid
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP – Committee for Medicinal
Products for Human Use) rekommenderar ändringar i
användningen av läkemedel som innehåller metoklopramid. Ändringarna inkluderar sänkt dos, kortare
behandlingstid och färre godkända behandlingsområden. Detta för att minska risken för potentiellt allvarliga neurologiska biverkningar.
Metoklopramid i Sverige
Metoklopramid är ett antiemetikum. I Sverige finns läkemedel som innehåller metoklopramid för humant bruk under
namnet Primperan, i form av injektionsvätska (5 mg/mL),
tabletter (10 mg) och suppositorier (20 mg). De nya rekommendationerna kommer att medföra ändringar i de nuvarande godkända indikationerna i Sverige, samt en sänkning
av rekommenderad högsta dosering. Användning hos barn
under 1 års ålder är sedan tidigare kontraindicerad i Sverige.
Med anledning av de nya rekommendationerna om maximal
dosering (10 mg 3 gånger dagligen) kommer suppositorier
(20 mg) att avregistreras.
”Sänkt dos, kortare
behandlingstid och färre
godkända indikationer
rekommenderas”
Med anledning av de kända riskerna för neurologiska och
andra biverkningar, särskilt hos barn och yngre personer, har
CHMP kommit till slutsatsen att indikationerna för metoklopramid ska begränsas till korttidsbehandling, med en
maximal dos om 0,5 mg/kg kroppsvikt dagligen och där det
finns tillräckligt med dokumentation för effekt.
CHMP rekommenderar att metoklopramid bara ska förskrivas för korttidsbehandling (upp till fem dagar), att det
inte ska användas av barn under 1 års ålder och att det bara
används som ett andrahandsval till barn över 1 års ålder vid
förebyggande av illamående och kräkning efter kemoterapi
och vid behandling av illamående och kräkning efter operation. Hos vuxna kan metoklopramid användas som förebyggande behandling av illamående och kräkning associerat
med cytostatikabehandling, kirurgi och i samband med
migrän. Maximala doser ska sänkas och högre styrkor av läkemedlen tas bort från marknaden.
CHMP:s rekommendation har lämnats till den europeiska
kommissionen för ett legalt bindande beslut. Produktinformationen kommer att uppdateras.
Information till hälso- och sjukvårdspersonal
•
•
Bakgrund till rekommendationen
Läkemedel som innehåller metoklopramid är nationellt
godkända inom de europeiska länderna, vilket medfört
skillnader i godkända indikationer länderna emellan.
CHMP:s utredning av metoklopramid utfördes på uppmaning av den franska läkemedelsmyndigheten som efterfrågade en värdering av nyttan kontra riskerna, inom alla åldersgrupper, samt en harmonisering av indikationer inom alla
europeiska länder.
Den utredning som CHMP gjort bekräftar de välkända
riskerna för neurologiska biverkningar såsom reversibla extrapyramidala symtom och tardiv dyskinesi. Risken för akuta
neurologiska biverkningar är större hos barn. Tardiv dyskinesi rapporteras oftare hos äldre. Risken är större vid höga
doser eller långvarig behandling. Resultat från utredningen
indikerade att riskerna övervägde nyttan av metoklopramid
vid tillstånd som kräver långvarig behandling. Det har också
förekommit sällsynta fall av allvarliga effekter på hjärta eller
cirkulation, särskilt efter injektionsbehandling.
•
•
För att minimera risken för neurologiska och andra biverkningar ska metoklopramid bara förskrivas för korttidsanvändning (upp till fem dagar). Det ska inte längre
användas vid kroniska tillstånd såsom gastropares, dyspepsi och gastroesofageal reflux. Ej heller som adjuvans
vid kirurgi eller röntgenundersökning.
Vuxna: Metoklopramid är fortsatt indicerat vid förebyggande av postoperativt illamående och kräkning samt
cytostatikainducerat illamående och kräkning, och för
behandling av illamående och kräkning associerat med
akut migrän (där det också kan användas för att förbättra absorption av orala analgetika).
Barn från ett års ålder: Metoklopramid ska bara användas
som andrahandsval vid förebyggande av cytostatikainducerat illamående och kräkning och behandling av
etablerat postoperativt illamående och kräkning. Användning till barn under 1 års ålder är kontraindicerad.
Dosering: Vuxna och barn från 1 års ålder: Maximal
dos under 24 timmar är 0,5 mg/kg kroppsvikt. Normal dosering sänks till 10 mg upp till 3 gånger dagligen
för vuxna. Rekommenderad dos till barn är 0,1–
0,15 mg/kg kroppsvikt, upp till 3 gånger dagligen.
Se även pressmeddelande från EMA den 27 juli 2013:
“European Medicines Agency recommends changes to the
use of metoclopramide” http://www.ema.europa.eu under
News & events och därefter News and press release archive.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
11
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
PRAC rekommenderar begränsad användning av
kortverkande beta-agonister inom förlossningsvård
PRAC, den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, rekommenderar att kortverkande betaagonister i form av tabletter eller stolpiller inte längre
ska användas inom förlossningsvård för att förhindra
för tidig förlossning eller vid alltför uttalat värkarbete.
Injektionsformen av dessa läkemedel rekommenderas
för korttidsanvändning.
Kortverkande beta-agonister används allmänt i Europa för
behandling av astma. I flera europeiska länder, liksom i
Sverige, är vissa kortverkande beta-agonister också godkända för att hämma sammandragningar vid för tidigt
värkarbete. I Sverige är Bricanyl tabletter, oral lösning och
lösning för infusion godkända för detta ändamål. När läkemedlen används vid för tidigt värkarbete ges de vanligtvis i
form av injektioner, som tabletter eller som stolpiller. Man
använder då också högre doser än vid astmabehandling.
Det är sedan tidigare känt att höga doser av kortverkande
beta-agonister ökar risken för hjärt-kärlbiverkningar. Biverkningarna varierar från hjärtklappning och oregelbunden
hjärtrytm till allvarliga händelser som lungödem. På grund av
detta innehåller produktinformationen redan information om
att läkemedlen inte får användas till patienter som har ökad
risk för hjärt-kärlsjukdom.
Med kännedom om risken för hjärt-kärlbiverkningar,
och med tanke på de mycket begränsade data som stödjer
nyttan av kortverkande beta-agonister som intas via munnen eller som stolpiller, konstaterade PR AC efter att ha
värderat tillgängliga data att risken var större än nyttan för
dessa beredningsformer.
Tillgängliga data visade dock att läkemedlen i injektionsform effektivt dämpar förlossningsvärkar under en kortare
tidsperiod (upp till 48 timmar). PR AC konstaterar att nyttan av läkemedlen i injektionsform överväger risken för
hjärt-kärlbiverkningar då de används under kort tid (upp till
48 timmar), mellan den 22:a och 37:e graviditetsveckan och
under överinseende av specialist med kontinuerlig övervakning av mamman och det ofödda barnet.
Uppdaterad söktjänst för läkemedel och substanser
På Läkemedelsverkets webbplats finns söktjänsten Läkemedelsfakta där du kan hitta information om alla i
Sverige godkända läkemedel, inklusive naturläkemedel
och växtbaserade läkemedel. Du hittar även aktuell
bipacksedel, produktresumé, förpackningsinformation
och en rad andra uppgifter. Söktjänsten ger också åtkomst till information om cirka 4 500 läkemedelssubstanser, i ett nytt register som Läkemedelsverket förvaltar
sedan 2012.
Söktjänsten Läkemedelsfakta har funnits tillgänglig på
myndighetens webbplats sedan 2006, och just nu pågår arbete med att förbättra tjänsten på en rad punkter.
Det substansregister som Läkemedelsverket inrättade 2012
är snart fullt sökbart, och substansinformationen i de båda
registren finns med både engelska och svenska namn.
Läkemedelsinformationen har utökats med bland annat
innehållsinformation och förpackningsinformation samt
bättre koppling mot läkemedlets produktresumé, bipacksedel och de utredningsrapporter som beskriver bakgrunden
till beslut om godkännande.
12
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Ingång till söktjänsten Läkemedelsfakta på www.lakemedelsverket.se
Den nya söktjänsten kommer att lanseras under oktobernovember, och en mer detaljerad beskrivning av både innehåll
och funktioner kommer i nästa nummer.
n yh e t e r o ch r a pp o r t e r
PRAC rekommenderar tillfällig indragning
och omformulering av Numeta G13E samt
riskminimeringsåtgärder för Numeta G16E
På grund av risk för förhöjda nivåer av magnesium i
blodet rekommenderar PRAC, den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, att marknadsföringstillståndet för Numeta G13E tillfälligt dras in
till dess att en ny formulering finns tillgänglig. För
Numeta G16E bedömer PRAC att nytta/riskbalansen
är oförändrat positiv förutsatt att vissa riskminimeringsåtgärder vidtas.
Numeta G13E och Numeta G16E är intravenösa näringsmedel som ges till för tidigt födda spädbarn respektive till
fullgångna, nyfödda spädbarn och barn upp till två år som
inte kan ges näring via munnen eller via sond. Näringsmedlen innehåller socker, fett, aminosyror och andra viktiga
näringsämnen inklusive magnesium.
PR AC rekommenderar tillfällig indragning av marknadsföringstillståndet för Numeta G13E på grund av en
ökad risk för hypermagnesemi, ett allvarligt tillstånd som
kan yttra sig som svaghet, illamående och kräkningar, andningssvårigheter och lågt blodtryck. Indragningen gäller till
dess att en ny formulering finns tillgänglig.
För Numeta G16E bedömer PR AC att nytta/riskbalansen är oförändrat positiv, förutsatt att patientens blodnivåer
av magnesium kontrolleras före behandlingens start och
med lämpliga mellanrum därefter. Vid förhöjda blodnivåer
av magnesium eller vid tecken på hypermagnesemi ska behandlingen med Numeta G16E avbrytas eller tillförselhastigheten minskas.
PR AC:s utredning startade efter ett flertal rapporter om
hypermagnesemi (utan kliniska symtom) hos för tidigt
födda spädbarn. Som en försiktighetsåtgärd återkallade tillverkaren Numeta G13E i de EU-länder där den marknadsförs. PR AC har nu utvärderat alla tillgängliga data rörande
risken för hypermagnesemi med Numeta G13E och Numeta
G16E.
PR AC konstaterade att administrering av Numeta G13E
kan leda till en ökad risk för hypermagnesemi. PR AC noterade svårigheten med att identifiera symtom på hypermagnesemi hos för tidigt födda spädbarn, vilket innebär att
tillståndet kanske inte upptäcks förrän det orsakat allvarliga
komplikationer.
För Numeta G16E konstaterade PR AC att även om
magnesiuminnehållet kan resultera i ett något högre magnesiumintag än vad som föreslås i vissa rekommendationer,
är de föreslagna åtgärderna tillräckliga för att garantera en
säker användning av läkemedlet. Risken för hypermagnesemi
är förhöjd hos patienter med nedsatt njurfunktion och hos
patienter vars mödrar fått magnesiumtillskott före förlossningen. Produktinformationen kommer att uppdateras med
information om den möjliga risken för hypermagnesemi
samt vilka åtgärder som bör vidtas för att minska denna risk.
PR AC rekommenderade också att en studie genomförs för
att ytterligare utvärdera blodnivåerna av magnesium hos
fullgångna, nyfödda spädbarn och barn upp till två år.
PR AC:s rekommendation kommer nu att utvärderas av
CMDh (Co-ordination Group for Mutual Recognition and
Decentralised Procedures – Human).
Klamydia ska behandlas av sjukvården
Idag kan man testa sig för klamydia med självtester.
Om man har fått ett positivt svar på ett klamydiatest för
hemmabruk ska man alltid kontakta sjukvården för diagnos, behandling och för att få recept på rätt läkemedel.
Klamydia behandlas med antibiotika, som endast får säljas
av godkända apotek. Alla godkända svenska apotek ska använda den officiella apotekssymbolen.
Läkemedelsverket avråder från att beställa antibiotika på
nätet på egen hand. Risken för felbehandling är stor (fel
preparat eller fel dos). I värsta fall kan produkten innehålla
en helt annan substans än den som anges, vilket kan ge
oönskade biverkningar.
Klamydia är en anmälningspliktig sjukdom som måste
rapporteras till Smittskyddsinstitutet. Varje år smittas över
37 000 personer av klamydia. Klamydiamåndagen ägde rum
den 9 september och är en årligt återkommande kampanj
där 20 landsting/regioner samverkar för ökad testning och
rådgivning kring den sexuellt överförda infektionen.
Se även www.smi.se samt www.klamydiamandagen.se.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
• 13
f r åg o r t ill l ä k e m e d e l s v e r k e t
?
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några
frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av.
Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen
helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon
0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.
Varför finns det inga hormonella preventivmedel för
män i Sverige? Vad är kraven för att Läkemedelsverket
ska godkänna denna typ av läkemedel? När tror ni
att det kommer att finnas på marknaden?
Läkemedelsverket är en myndighet som ansvarar för godkännanden och kontroll av bland annat läkemedel. Läkemedelsverket varken utvecklar eller producerar läkemedel.
Läkemedelsverket kan inte påverka vilka olika läkemedel
läkemedelsföretagen ska utveckla, och vi kan inte spekulera i
när ett hormonellt preventivmedel för män kommer att finnas
tillgängligt på den svenska marknaden. Om ett läkemedel ska
utvecklas beror på om läkemedelsföretagen anser att det
finns ett behov och en marknad för det, då det kostar väldigt
mycket att utveckla läkemedel. När det kommer in en ansökan
från ett företag så utreder Läkemedelsverkets experter om
läkemedlet kan godkännas.
När det gäller vilka krav Läkemedelsverket skulle ställa på
preventivmedel för män så är det samma krav som för alla
läkemedel. Ett företag som ansöker om ett godkännande av
ett läkemedel måste kunna visa data på god kvalitet, effekt
och säkerhet.
Mer information om Läkemedelsverkets verksamhet och
om hur läkemedel godkänns finns på Läkemedelsverkets
webbplats www.lakemedelsverket.se.
Det måste vara besvärligt för de personer som är
överkänsliga mot majs eller vete när så många läkemedel verkar innehålla majs-/vetestärkelse. Kan man
inte byta bort majs-/vetestärkelsen från läkemedlen
och ersätta det med ris- och potatisstärkelse?
Det finns ett regelverk som styr vilka hjälpämnen som får
ingå i läkemedel. Stärkelse är ett sådant godkänt hjälpämne
som ingår i många läkemedel som bindemedel eller fyllnadsmedel. Det finns olika typer, till exempel majs-, ris-, potatisoch vetestärkelse. Det ska framgå av produktresumén och
bipacksedeln för ett läkemedel om det innehåller stärkelse,
och i så fall vilken typ.
Läkemedel som innehåller vetestärkelse ska enligt regelverket vara försedda med en särskild varning. De innehåller
dock så små mängder att även känsliga, glutenintoleranta
patienter i allmänhet kan ta dessa läkemedel utan besvär.
Jämfört med livsmedel innehåller läkemedel i allmänhet
mycket små mängder stärkelse och för majs-, ris- och potatisstärkelse finns inget krav på någon särskild varning. Som en
jämförelse kan du läsa om allergimärkning för livsmedel på
Livsmedelsverkets webbplats www.slv.se.
14
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Läkemedelsverket har ingen möjlighet att styra över vilka
hjälpämnen företagen använder, så länge hjälpämnena är
godkända och läkemedlen uppfyller kraven på kvalitet. Man
kan dock alltid vända sig till det/de företag som tillverkar de
läkemedel man behöver och framföra sina synpunkter. Mer
information om hjälpämnen i läkemedel hittar du på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.
Jag arbetar som veterinär och försöker i möjligaste
mån att minska antibiotikaanvändningen i mitt arbete.
Jag ser att man nu kan köpa metronidazol receptfritt.
Hur kan det godkännas? Hur har man tänkt med
avseende på resistens?
Läkemedelsverket godkände receptfrihet för det första
kutana preparatet med metronidazol 2011. Idag är kräm och
gel i styrkorna 0,75 och 1 % i de minsta förpackningarna receptfria. Den godkända indikationen är behandling av patienter med rosacea, där diagnosen rosacea först ställts av läkare.
Detaljerad information finns i bipacksedeln. Endast metronidazolpreparat avsedda för lokalbehandling är receptfria.
Beslutet föregicks av en omfattande utredning och förankring hos experter, bland annat Strama (Strategigruppen
för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens). Läkemedelsverkets beslut grundades på att fördelen med ökad tillgänglighet för de berörda patienterna
övervägde riskerna. Ur resistensperspektiv fanns inga skäl att
säga nej till receptfrihet, men uppföljning för att motverka
felanvändning och indikationsglidningar kommer att ske.
Beslutet om receptfrihet är grundat på de särskilda omständigheter som råder för just dessa preparat och denna indikation, och ska inte ses som ett allmänt ställningstagande vad
gäller topikala antibiotika.
Det var inte Läkemedelsverket (och inte heller Strama)
som initierade receptfrihet. När en ansökan om receptfrihet
kommer till Läkemedelsverket gör vi en bedömning av nytta
och risk enligt vissa principer, oavsett vilken typ av läkemedel
det rör sig om. I detta fall gjorde alltså den sammanlagda
bedömningen att ansökan beviljades.
För kännedom finns en artikel i Läkartidningen nr 40
2011, sidan 1976, som publicerades i samband med beslutet
om receptfrihet.
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
Läkemedelsbehandling vid schizofreni
– behandlingsrekommendation
Inledning
Denna behandlingsrekommendation baseras på ett expertmöte som hölls 24–25 januari 2013. Mötet arrangerades av Läkemedelsverket. Socialstyrelsen och SBU var
representerade vid mötet.
Behandlingsrekommendationen är grundad på SBU:s litteraturöversikt Schizofreni - läkemedelsbehandling, patientens
delaktighet och vårdens organisation (november 2012), se
SBU:s webbplats, www.sbu.se.
För evidensgradering av här presenterade behandlingsrekommendationer hänvisas till SBU-rapporten. Litteraturreferenser samt fylligare information om bakgrunden till respektive avsnitt i behandlingsrekommendationen återfinns i
respektive bakgrundsdokument, efter själva behandlingsrekommendationen.
Schizofreni är i de flesta fall en kronisk invalidiserande
sjukdom. Den årliga incidensen är 15 individer på 100 000,
punktprevalensen är cirka 4,5 i en population på 1 000 individer och livstidsrisken för att insjukna i schizofreni är ungefär 0,7 procent. De vanligaste manifestationerna vid schizofreni delas in i så kallade positiva symtom, till exempel
hallucinationer och vanföreställningar, och negativa symtom,
som apati och viljestörning. Funktionsförlusten vid schizofreni är betydande, vilket innebär att 80–90 procent av personerna med schizofreni inte har förvärvsarbete. Sjukdomen
har hög överdödlighet, både i naturliga och onaturliga dödsorsaker, till exempel suicid.
Behandlingen vid schizofreni består av en kombination av
läkemedel, psykosociala insatser och omvårdnad. Det finns
evidens för att multiprofessionella öppenvårdsteam som integrerar behandlings- och stödinsatser ger bäst resultat. Organisationen av psykiatrin är en viktig förutsättning för att insatserna ska fungera optimalt. Särskilda psykopedagogiska
förhållningssätt och aktivt uppsökande arbetsmetoder är
viktiga komponenter, liksom delat beslutsfattande där patienten bör ha en aktiv roll i vårdplaneringen.
Verkningsmekanismer för schizofreniläkemedel
De farmakologiska egenskaperna hos ett läkemedel förklarar
inte bara effekter utan också vissa biverkningar, samt utsättningsbesvär som kan uppstå när medicineringen avbryts.
Enligt en rapport från World Psychiatric Association från
2008 finns inte mindre än 62 olika substanser som används
som antipsykotiska läkemedel i olika delar av världen. I Sverige har vi för närvarande 18 godkända preparat samt tillgång
till några preparat som förskrivs via licens. Det som är gemensamt för denna, i övrigt heterogena, grupp av substanser
är att de på ett eller annat sätt blockerar dopamin D2-receptorn i hjärnan. Den kliniska effekten av dessa läkemedel är
relaterad till deras bindningsgrad till D2-receptorn. Detta
gäller dock i lägre grad för klozapin.
Det första läkemedlet med antipsykotisk effekt var klorpromazin, som introducerades i början av 1950-talet av de båda
franska psykiatrikerna Delay och Deniker. Klorpromazinets
intåg på mentalsjukhusen kom att bli en av de viktigaste
milstolparna i psykiatrins historia. När sedan den svenske
farmakologen, och sedermera nobelpristagaren i medicin (år
2000), Arvid Carlsson, i början av 1960-talet formulerade
dopaminhypotesen för schizofreni utifrån djurförsök började
man sträva efter att ta fram läkemedel med en specifik verkningsmekanism. Ett sådant läkemedel är haloperidol, som
har en mycket hög affinitet till D2-receptorn. Flera andra
specifika dopamin D2-receptorblockerare kom att syntetiseras de närmast följande decennierna och kom senare att kallas
för First Generation Antipsychotics (FGA).
”Behandling av schizofreni
– en kombination av
läkemedel, psykosocialt
stöd och omvårdnad”
En stor nackdel med första generationens antipsykotiska läkemedel är deras stora och dosberoende benägenhet att
framkalla extrapyramidala biverkningar, som rigiditet, förlångsammad motorik och rörelserubbningar. Sedan introduktionen av klozapin på 1980-talet har utvecklingen delvis
gått åt ett annat håll. Klozapin kom länge att betraktas som
en ”dirty drug” eftersom detta läkemedel har affinitet för
flera olika receptorsystem. Detta ansågs länge vara en stor
nackdel, främst ur biverkningssynpunkt. Idag har synen
förändrats och de flesta nyare antipsykotiska läkemedel är
verksamma på flera receptorsystem och har kommit att benämnas Second Generation Antipsychotics (SGA) trots att de
inte utgör någon enhetlig grupp. Ett undantag är amisulprid
som uppvisar en relativ selektivitet för D2-receptorn. I övrigt
har utvecklingen kommit att domineras av läkemedel med
högre bindningspotential till serotonerga 5-HT 2A-receptorer
än till D2-receptorer, vilket anses minska risken för extrapyramidala symtom (EPS) jämfört med första generationens
antipsykosläkemedel. Med få undantag (till exempel aripiprazol, som är en partiell dopaminagonist) har de allra flesta
antipsykotiska läkemedel antagonistisk effekt på de olika receptorer som de binder till.
Behandling med antipsykotiska läkemedel
Terapeutisk allians och behandlingsföljsamhet
(adherence, compliance)
Den ansvarige läkaren kan påverka förloppet genom korrekt
diagnostik kombinerat med systematiskt utprövad och utvärderad effektiv läkemedelsbehandling. För en mer gynnsam
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
15
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
prognos på lång sikt är en förtroendefull relation mellan
patient, närstående, läkare och andra behandlare viktig. På
så sätt kan en grund läggas för behandlingsmotivation och
patienten ges bästa möjliga skydd mot återfall i psykos.
Att patienten själv deltar i beslut om sin behandling är en
viktig faktor för behandlingsresultatet och gör det möjligt
att individualisera terapiinsatserna. Ett evidensbaserat förhållningssätt är att använda ett så kallat delat beslutsfattande,
det vill säga patienten upplyses om fördelar och nackdelar
med behandlingsregimen och ges möjlighet att vara delaktig
i beslut om val av läkemedel och beredningsform. Behandlaren bör förvissa sig om att informationen har uppfattats rätt
och att patienten samtycker till behandlingen. Behandlaren
bör klargöra att utvärdering av läkemedelsbehandlingen är
viktig med avseende på den effekt som eftersträvas, men
också gällande eventuella biverkningar. Denna utvärdering
ligger till grund för en eventuell förändring av läkemedelsbehandlingen.
Enligt tillgängliga studier av användningen av antipsykosläkemedel i klinisk praxis, framför allt de uppmärksammade studierna CATIE, EUFEST och CUtLASS, är det
vanligt med behandlingsavbrott för samtliga antipsykotiska
läkemedel som ingick – men det kan finnas skillnader mellan
olika preparat. Vanliga orsaker till att patienten avbryter sin
behandling är biverkningar eller otillräcklig effekt, men
också bristande sjukdomsinsikt.
Dessa studier diskuteras vidare i den tidigare nämnda
SBU-rapporten samt i bakgrundsdokumenten ”Metodik för
evaluering av behandlingseffekt” och ”Effekt och behandlingsavbrott”.
Med hjälp av plasmakoncentrationsbestämning (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) kan man ta reda på om en
misstänkt dosberoende biverkning kan kopplas till onormalt höga plasmakoncentrationer av läkemedlet. Vidare
kan man ta reda på huruvida det finns utrymme för dosökning vid otillräcklig effekt. Utebliven effekt trots maximala rekommenderade doser kan bero på att patienten
bryter ned läkemedel mycket effektivt (ultrasnabba metaboliserare) eller på att andra läkemedel som tas samtidigt
ökar nedbrytningen. Om man misstänker att patienten har
dålig compliance, det vill säga inte tar sina läkemedel som
ordinerat, kan TDM också vara till hjälp. I de fall TDM ger
stöd för att patienten tar sin medicin, men behandlingseffekten är otillfredsställande, kan dosen ökas eller mer sederande preparat läggas till.
Preparatval och dosering
Preparatval görs om möjligt i samråd med patienten, med
utgångspunkt från patientens symtom, sjukdomens svårighetsgrad samt preparatets biverkningsmönster. Läkemedlet
prövas under 4–6 veckor med en försiktig upptrappning av
dosen. Speciellt hos förstagångsinsjuknade är det viktigt
med försiktig doshöjning för att undvika biverkningar, som
lätt kan göra patienten negativ till fortsatt medicinering. För
FGA är det av vikt att undvika EPS och för SGA alltför
kraftig sedering och, med vissa preparat, viktuppgång. Vid
fastställd schizofrenidiagnos bör dosen vara stabil och läkemedlet bör inte sättas ut om behandlingsresultatet är tillfredsställande. Doserna bör vara i det lägre intervallet i
början av behandlingen.
16
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Rekommendationsruta 1.
Praktiska behandlingsrekommendationer vid
schizofreni hos vuxna.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Vid nydebuterad schizofreni eller vid återinsjuknande på grund av medicinutsättning ska ett antipsykotiskt läkemedel insättas utan dröjsmål.
Behandling med antipsykotiska läkemedel förlänger livet på den som lider av en psykossjukdom.
Valet av läkemedel ska utgå från patientens symtom
och svårighetsgrad, samt från biverkningsmönster.
Vid underhållsbehandling med antipsykotiskt läkemedel ska i första hand ett preparat från gruppen
SGA väljas. FGA ger alltför ofta biverkningar i
form av kognitiv nedsättning och EPS, på sikt
främst tardiv dyskinesi.
Det finns evidens för att aripiprazol, olanzapin,
och risperidon ska betraktas som förstahandsval
vid behandling av nydebuterad schizofreni. Aripiprazol har generellt något sämre antipsykotisk effekt men medför låg risk för viktuppgång, sedation
och sexuella biverkningar. Vid akutbehandling av
patienter med stark oro eller aggressivitet kan ett
preparat från gruppen FGA användas, till exempel
zuklopentixolacetat.
Klozapin ska i regel övervägas först sedan minst två
antipsykotiska medel, inklusive SGA-preparat,
provats i adekvata doser utan att ge tillfredsställande klinisk förbättring. Övervägandet bör göras
tidigare än vad som i allmänhet sker idag.
Om två antipsykosmedel kombineras bör de ha
olika verknings- och biverkningsprofil.
Främst klozapin och olanzapin ger inte sällan betydande viktökning, något som på sikt kan leda till
metabolt syndrom och typ II-diabetes.
Alla patienter som behandlas med antipsykotiska
läkemedel ska regelbundet monitoreras med avseende på vikt, BMI, midjeomfång, blodtryck, fasteblodsocker och blodfetter.
SGA kan kombineras med stämningsstabiliserare
(litium, valproat, lamotrigin) vid schizoaffektiv
sjukdom.
Man skiljer mellan akutbehandling och underhållsbehandling. Vid akutbehandling av positiva symtom i form av vanföreställningar, hallucinationer, motorisk oro och aggressivitet kan biverkningar uppkomma och bör monitoreras
noggrant. Dosjustering bör om möjligt göras. Det är dock
inte alltid möjligt att helt undvika biverkningar. Biverkningar vid underhållsbehandling med SGA, till exempel sedation och kognitiv påverkan, är särskilt viktiga att notera,
och här kan FGA vara att föredra.
Det finns god evidens för att risperidon, olanzapin och
klozapin samtliga har bättre effekt än FGA mot såväl positiva,
negativa som kognitiva symtom vid schizofreni. Aripiprazol
har generellt något sämre antipsykotisk effekt men medför
låg risk för viktuppgång, sedation och sexuella biverkningar.
Aripiprazol, olanzapin och risperidon bör därför vara förstahandsval vid behandling av nydebuterad schizofreni.
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
Klozapins biverkningsprofil gör att läkemedlet inte rekommenderas förrän minst två andra preparat prövats utan
adekvat effekt. Vid svåra tillstånd, till exempel vid kraftig
suicidalitet eller snabb progress hos unga, kan klozapin prövas tidigare. Vid motorisk oro och aggressivitet kan zuklopentixolacetat användas. Preparatet bör dock förbehållas
akuta situationer där det är viktigt med en snabbt insättande
effekt, till exempel om patienten är psykotisk, agiterad och
avvisar peroral medicinering. Om möjligt bör man även i en
akut situation erbjuda antipsykosläkemedel i samförstånd
med patienten enligt delat beslutsfattande. Om ytterligare
sedering behövs kan tillägg av sedativa/anxiolytika övervägas. Vid underhållsbehandling bör ett preparat ur gruppen
SGA väljas.
Val av beredningsform
I första hand bör man välja ett peroralt preparat vid farmakologisk behandling.
Initiering av depåinjektionsbehandling är ett exempel på
en förändring som kan upplevas antingen inkräktande på
patientens autonomi, eller tvärtom som en praktisk lösning.
Det senare kan vara fallet om patienten ofta glömmer att ta
sin medicin.
Olika depåberedningar skiljer sig åt vad gäller intervall
och monitorering vid injektionsbehandling. Noggrann titrering är avgörande vid initiering av FGA-behandling i depåberedning, men även vid användning av andra depåberedningar. Effekten av en dosjustering kan ibland ses först efter
det att flera depåinjektioner har givits.
Fördelar med depåbehandling:
• Minskad risk för medicineringsglömska.
• Bättre monitorering av behandlingsföljsamhet.
• Säkrare dokumentation av erhållen dos.
• Möjligen minskad risk för återfall i sjukdom. Kan vara
en fördel vid samtidigt missbruk/beroende.
I likhet med vad som gäller för perorala beredningar bör
även dosen och doseringsintervallet för depåpreparat titreras
individuellt utifrån effekt och biverkningar. En noggrann
titrering av den perorala dosen underlättar initieringen av
depåpreparat.
Nackdelar med depåbehandling:
• Svårt att styra, till exempel att på kort tid sänka plasmakoncentrationen vid besvärande eller farlig biverkning.
• Tar längre tid att individualisera, det vill säga nå en optimal balans mellan effekt och biverkning.
• Inom ett doseringsintervall på fyra veckor kan det finnas
en initial period med biverkningar och en period, ofta i
slutet av intervallet, med ökade sjukdomssymtom.
• Risk för fibros och smärtor i muskulaturen vid injektionsstället.
• Vid behandling med olanzapin i depåberedning krävs
att patienten observeras i tre timmar efter injektionen,
då kraftig sedation kan uppstå i sällsynta fall, så kallat
postinjection delirium sedation syndrome (PDSS). Denna
biverkning brukar försvinna inom några få timmar.
Uppföljning och utvärdering av effekt och tolerabilitet är
densamma vid dosering av olika antipsykotiska läkemedel,
och oberoende av beredningsform. Vid behandling med
antipsykosläkemedel ska även metabola riskfaktorer följas
minst en gång per år.
Vid samtidig användning av flera antipsykotiska läkemedel bör interaktioner noga kontrolleras. I möjligaste mån
bör man undvika att kombinera läkemedel med liknande
biverkningsprofil, till exempel sedation eller antikolinerga
biverkningar. Vissa kombinationer kan eventuellt vara
gynnsamma ur biverkningssynpunkt men sämre vad gäller
receptorfarmakologisk profil. Det gäller bland annat kombinationen av dopaminblockad och partiell dopaminagonism (aripiprazol), där läkemedlen kan motverka varandra
ifråga om antipsykotisk effekt.
”Förstahandsval vid
nydebuterad schizofreni
är aripiprazol, olanzapin
och risperidon”
Byte av antipsykotiskt läkemedel
Orsaker till byte av antipsykotiskt läkemedel kan vara bristande effekt, biverkningar som är intolerabla för patienten,
kraftig viktökning/metabola symtom eller annat. Läkemedelsbyte kan även motiveras av patientens preferens för ett
visst läkemedel, eller av olämplig eller av patienten oönskad
administreringsform. Proceduren vid byte bör vara inriktad
på att upprätthålla en antipsykotisk dos. Därför bör det nya
läkemedlet sättas in samtidigt som det gamla trappas ner.
Detta görs för att undvika återfall i sjukdom, men även för
att undvika utsättningssymtom av det första läkemedlet. Insomnia kan bli följden av ett för snabbt skifte från risperidon
till aripiprazol, som är en partiell agonist. Beredningsformen
har också betydelse vid skifte av antipsykotiskt läkemedel.
Vid övergång från depåberedning till peroral medicinering
kan den perorala administreringen inledas vid tidpunkten
för nästa injektionstillfälle utan någon nedtrappning. Vid
det omvända – från peroral administration till depåpreparat
– bör den perorala dosen finnas kvar en tid eftersom det tar
lång tid att uppnå steady state av en given depådos. För att
testa tolerabilitet för ett visst preparat bör tablettformen ha
prövats innan depåinjektion inleds.
Byte från klozapin till annat antipsykotiskt läkemedel bör
göras mycket gradvis på grund av risken för rebound-effekt,
det vill säga akuta psykossymtom till följd av för snabb utsättning. Vidare kan utsättningsbesvär, till exempel influensaliknande symtom, bli följden av för snabb utsättning av
klozapin.
Psykosociala insatser
Socialstyrelsens nationella riktlinjer för psykosociala
insatser
Socialstyrelsens nationella riktlinjer för psykosociala insatser
vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd publicerades i februari 2011. En viktig grundsats är att psykosociala
insatser bör kombineras med adekvat läkemedelsbehandling
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
17
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
för bästa resultat. Socialstyrelsen har lyft fram följande områden för riktade insatser i sina centrala rekommendationer:
tidiga åtgärder, delaktighet, psykopedagogisk utbildning,
psykologisk behandling, kognitiv/social träning, arbete och
boende. För den grupp av patienter som kan betecknas ha
svårast att fullfölja behandling, som har en komplex sjukdomsbild med stora kognitiva svårigheter, rekommenderas
Assertive Community Treatment (ACT) som en modell för
att samordna insatser.
Se Socialstyrelsens nationella riktlinjer för psykosociala
insatser vid schizofreni på www.socialstyrelsen.se.
”Behandlingsmålet bör
vara remission, förbättrad
funktion samt att
förebygga återfall”
Utvärdering av behandlingseffekt
Behandlingsmålet vid schizofreni och liknande långvarig
psykossjukdom bör, efter en episod av psykos, vara remission
och förbättrad funktion, samt att förebygga återfall. För att
uppnå remission krävs i allmänhet noggrann uppföljning av
läkemedelsbehandlingen, återkommande patientmotiverande åtgärder, samverkan med närstående samt rehabiliterande och andra autonomistärkande åtgärder. Att uppnå
stabil remission efter en episod av psykos kan ta lång tid och
kräver målinriktad uthållighet av alla berörda parter.
Många personer med schizofreni avbryter behandlingen
tidigt. Behandlingsbortfallet är ofta mycket stort under det
första året, vilket innebär svårigheter när behandlingseffekterna ska beräknas. Det är viktigt att samtliga patienter inkluderas i utvärderingen, både i vetenskapliga studier och i
kliniskt arbete.
Man bör även utvärdera samsjuklighet, framför allt med
depression, beroende/missbruk och/eller suicidalitet. För
utvärdering av depression används gärna CDSS (se nedan).
Det är viktigt att man tillsammans med patienten och
eventuella anhöriga diskuterar den allmänna uppläggningen
av behandlingen och hur framtida behandlingsavbrott ska
hanteras, samt tidiga varningstecken på återfall. Omsorg bör
läggas på behandlingskontraktet. Det är också viktigt att ta
hänsyn till vilken fas av sjukdomen en patient befinner sig.
Verktyg för evaluering av behandlingseffekt
I kliniken mäts förändring av psykotiska symtom, avbrytande av behandling, livskvalitet och biverkningar. Viktigt
är också att registrera suicidalt beteende och andra psykiska
symtom, till exempel ångest och depression. Det är också
värdefullt att kunna mäta och följa kognitiv funktionsnivå.
Att följa den allmänna funktionsnivån är kanske det allra
viktigaste.
Vad gäller uppföljningen av läkemedelsbehandlingen
hänvisas till Svenska Psykiatriska Föreningens rekommendationer från 2009 för uppföljning av behandling. Se
www.svenskpsykiatri.se.
18
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Svenska Psykiatriska Föreningens riktlinjer för
uppföljning vid schizofreni
Behandling kan mätas i olika funktioner:
Sjukdomsgrad
• psykossymtom (PANSS, PANSS-R)
• affektiva symtom (CDSS)
• globalt mått (CGI-S)
Biverkningar
• motoriska (SAS, Simpson Angus Scale)
• metabola effekter av sjukdom och behandling
• vikt, längd och bukomfång
• blodglukos
• blodfetter
• blodtryck
Bruk av droger
• alkohol (AUDIT, Alcohol Use Disorders Identification
Test)
• andra droger (DUDIT, Drug Use Disorders Identification Test)
Omvårdnadsbehov, till exempel
• CAN (Camberwell Assessment of Needs)
• patientperspektiv
• EQ-5D (EuroQoL) för livskvalitet
• lokalt anpassad enkät för tillfredsställelse med given
sjukvård
Skattningsskalor för symtom och effekt
Att bedöma effekten av ett läkemedel på psykotiska symtom
kräver att strukturerade bedömningsinstrument används.
De skattningsskalor som presenteras här är utarbetade för
kliniska prövningar men är användbara även i klinisk
praxis.
Två ofta använda bedömningsinstrument i kliniska prövningar av läkemedel mot schizofreni är Positive and Negative
Syndrome Scale (PANSS) och Brief Psychiatric Rating Scale
(BPRS). Den enklaste skalan är en så kallad global skattning
som kallas Clinical Global Impression (CGI), där behandlande läkare skattar huruvida patienten har blivit bättre,
sämre eller är oförändrad.
The Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS)
är användbar för depressionsskattning vid schizofreni, till
skillnad mot vanliga depressionsskalor där negativa symtom
felaktigt kan bidra till depressionsindex.
De flesta studierna i SBU:s rapport har använt PANSS
och detta instrument presenteras därför utförligare.
PANSS är en skattningsskala vid bedömning av schizofreni och schizofren symtomatologi. Den finns både i en
strukturerad form och i en semistrukturerad form. En
strukturerad bedömning ger bättre överensstämmelse mellan olika bedömare. PANSS består av 30 frågor. Varje fråga
poängsätts 1–7, där 1 betyder att symtomet inte förekommer
och 7 betyder att symtomet inte kan bli allvarligare. Skattningen går till så att man ber patienten berätta om sig själv
och sin situation. Därefter går man över till att ställa sina
strukturerade frågor. Sju av frågorna i PANSS belyser förekomst av positiva schizofrena symtom, till exempel halluci-
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
nationer och vanföreställningar. Sju andra frågor belyser förekomst av negativa symtom som känsloavflackning, minskad
initiativförmåga och tillbakadragenhet. Sexton frågor är av
allmän karaktär och belyser depressivitet, ångest och kroppsliga vanföreställningar. En PANSS-skattning tar ungefär en
timme. Utbildning krävs för att genomföra skattningen.
PANSS-skalan har använts i de flesta schizofrenibehandlingsstudierna, och förändringar av den totala poängen för
symtomen är i regel det primära effektmåttet. Skillnaderna
mellan medelvärdena för de två behandlingsgrupperna
(mean differences) används i flera av de i SBU-rapporten redovisade metaanalyserna. Ett annat effektmått är 50 % reduktion av det totala individuella initiala PANSS-värdet.
Remissionsskattningsskalan används i första hand för att
följa förloppet hos en enskild individ. Den bygger på samtliga symtomskattningsskalor. Man har gjort en klusteranalys
av dessa och fått fram de olika dimensionerna. Remissionsskattningsskalan innehåller åtta delar. Tre dimensioner av
psykopatologi identifieras: den negativa, den desorganiserade
och psykotism-dimensionen. Skalan mäter effekten av antipsykosläkemedel. Remission innebär en dikotomisering av
skalan. För att en patient ska sägas vara i remission får inte
högre värde än tre poäng föreligga för någon av de åtta delarna under minst sex månader. Användning av remissionsskattningsskalan kräver utbildning och certifiering.
Skattning med den fullständiga PANSS-skalan ska göras
av en psykiater, medan remissions-PANSS-skattning kan
göras av till exempel en psykiatrisjuksköterska eller av en
tränad skötare.
Se SBU:s rapport Schizofreni – läkemedelsbehandling,
patientens delaktighet och vårdens organisation, nov 2012. Se
också bakgrundsdokumentet ” Metodik för evaluering av
behandlingseffekt”.
Säkerhet vid behandling med
antipsykotiska läkemedel
Vid behandling med antipsykosläkemedel bör man vara försiktig med tanke på eventuella biverkningar, och med tanke
på tänkbara interaktioner med andra läkemedel. Vid val av
läkemedel, dos och beredningsform ska hänsyn tas till patientens önskemål, utan att läkaren för den skull frångår sin
expertroll. Vid uppföljningar efter att ett nytt läkemedel
satts in är det till hjälp att använda skattningsskalor, för att
inte förbise besvär som kan vara obehagliga eller direkt
plågsamma för patienten (se nedan under rubriken ”Skattningsskalor för biverkningar”). Att finna en balans mellan
optimal effekt och acceptabla biverkningar, samtidigt som
patienten är delaktig i läkemedelsval och administreringssätt, gynnar patientens förtroende för och följsamhet till
sin behandling.
För att kunna diskutera nytta och risk vid behandlingen
med antipsykotiska läkemedel är det viktigt att såväl nytta
som eventuella biverkningar registreras och kvantifieras.
Biverkningar
Innan SGA introducerades på 1990-talet var de allt överskuggande biverkningarna av FGA extrapyramidala symtom
(EPS), som akut dystoni, parkinsonism, akatisi och tardiv
dyskinesi. Ofta gavs höga doser av antikolinerga läkemedel
för att lindra dessa biverkningar, med negativa effekter på
kognitionen som följd. Frekvensen av nydebuterad tardiv
dys­k inesi är högre vid risperdalbehandling (3 %) jämfört
med övriga SGA (1–2 %).
”Skattningsskalor är
till hjälp vid uppföljning
av behandling”
Vid behandling med vissa SGA (mest uttalat för klozapin
och olanzapin) är viktuppgång, ortostatism och sedation
vanliga och ibland besvärliga biverkningar. Det är viktigt att
regelbundet följa metabola riskfaktorer som ökande midjemått, fasteblodsocker, blodtryck och blodfetter. Se Svenska
Psykiatriska Föreningen ”Att förebygga och handlägga metabol risk hos patienter med allvarlig psykisk sjukdom”,
Stockholm 2010.
För vissa läkemedel bör man vara observant på att förlängd
QT–tid kan uppträda och registrera EKG. Till skillnad från
de flesta idiopatiska biverkningar är QT-tidsförlängning
dosberoende. Därför bör man vara observant på farmakokinetiska interaktioner som kan öka serumkoncentrationen av
ett läkemedel, samt identifiera patienter som är långsamma
metaboliserare.
För äldre (> 65 år) bör åldersanpassad dosjustering göras
och särskild försiktighet iakttas vid nedsatt njurfunktion (se
avsnittet om behandling av psykossjukdom hos äldre). För
äldre med kognitiv svikt, till exempel vid begynnande demens, bör läkemedel med antikolinerg effekt (främst olanzapin och klozapin) om möjligt undvikas på grund av risk för
ytterligare nedsättning av minnesfunktioner, förvirring samt
förstoppning och urinretention.
Sexuella biverkningar rapporteras sällan spontant men är
viktiga att fråga efter, eftersom de ofta kan vara orsak till
behandlingsavbrott. Speciellt noteras dessa biverkningar vid
behandling med risperidon och paliperidon och för FGA.
Den prolaktinstegring som orsakar denna typ av biverkningar är en följd av dopaminblockad.
Vid behandling med klozapin är det viktigt att regelbundet följa antalet vita blodkroppar i perifert blod för att undvika agranulocytos, en sällsynt (cirka 0,5 %) men allvarlig biverkning. Blodprov med bestämning av LPK och totala
antalet neutrofila blodkroppar görs därför varje vecka under
de första 18 veckorna av behandlingen och därefter varje
månad. Sedan sådan regelbunden provtagning infördes har
antalet nya dödsfall, kopplat till denna biverkning vid klozapinbehandling, kraftigt reducerats. Under perioden 2005–
2008 har ett enda dödsfall rapporterats för denna biverkning
i Sverige. Eosinofili kan ses i samband med myokardit och
kardiomyopati, som är sällsynta men allvarliga biverkningar
vid klozapinbehandling. Dessa tillstånd medför sekundär
risk för ökad dödlighet. Om en klozapinbehandlad patient
får symtom i form av oklar nytillkommen dyspné, bröstsmärta och/eller takykardi eller andra symtom från hjärtat i
vila, bör myokardit eller kardiomyopati misstänkas. Patienten ska handläggas som vid akut hjärtinfarkt. Ett EKG bör
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
19
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
då tas och en kardiolog konsulteras. Om diagnosen verifieras
bör klozapin sättas ut permanent.
Klozapin minskar dock dödligheten vid schizofreni när
alla dödsorsaker inkluderas.
Skattningsskalor för biverkningar
UKU (Udvalg for Kliniske Undersøgelser) är en biverkningsskala som används för skattning av många besvär och symtom i samband med behandling med antipsykotiska läkemedel, både FGA och SGA. Denna omfattande skattningsskala
är validerad. Skalan är avsedd att användas av läkare eller
annan psykiatriskt skolad personal. Den är självinstruerande
och lätt att använda.
ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) är en
skattningsskala som används specifikt för extrapyramidala
symtom vid behandling med FGA och vissa SGA. Den omfattar fyra typer av läkemedelsinducerade motoriska biverkningar: parkinsonism, akatisi, dystoni samt tardiv dyskinesi.
BARS (Barnes Akathesia Scale) är en skattningsskala som
används för skattning av akatisi, en motorisk biverkning
som är förknippad med starkt obehag för patienten och kan
leda till behandlingsavbrott.
SAS (Simson Angus Scale) är en mycket använd skattningsskala som skattar extrapyramidala symtom.
Vid besvär av EPS och om det antipsykotiska läkemedlet
inte bör bytas ut (eller dosen justeras nedåt) kan antikolinerga läkemedel, till exempel biperiden eller trihexyfenidyl,
vara av värde. Man bör dock vara restriktiv med dessa läkemedel då de kan ge minnesstörningar, inlärningssvårigheter,
obstipation och urinretention. Antikolinerga läkemedel har
dålig eller ingen effekt mot akatisi och kan förvärra tardiv
dyskinesi.
Interaktioner
Farmakodynamiska interaktioner
En del läkemedel leder, då de kombineras med antipsykotika,
till antingen förstärkt eller motverkad effekt av antipsykotiska medel, på grund av samverkande eller motverkande
farmakologiska effekter. Dopaminerga läkemedel, till exempel bromokriptin, rotigotin och kabergolin, motverkar antipsykotiska läkemedel som är dopamin D2-antagonister.
En ökad risk för biverkningar uppstår om två läkemedel
från olika läkemedelsklasser, med ungefär samma biverkningsprofil, ges samtidigt. Bensodiazepiner eller bensodiazepinliknande läkemedel ökar risken för kraftig sedering när
de kombineras med antipsykotika. Utöver ökad risk för sedering kan kombinationen av klozapin eller quetiapin med
bensodiazepiner i sällsynta fall leda till bensodiazepinintoxikation med allvarliga konsekvenser, till exempel andningsdepression. Vissa antidepressiva, till exempel venlafaxin, har också sederande effekt.
Farmakokinetiska interaktioner
Vilka farmakokinetiska interaktioner som är relevanta för
vart och ett av läkemedlen beror främst på hur läkemedlet
ifråga elimineras.För en kort sammanfattning av några viktiga interaktioner, se Tabell I. Se också respektive produktresumé för mer fullständig information.
20
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Klozapin och olanzapin elimineras till stor del genom metabolism katalyserad av enzymet CYP1A2. Hämmare av detta
enzym, till exempel fluvoxamin och ciprofloxacin, ger ökad
exponering och en dosreduktion kan behöva göras. Nedbrytning av klozapin och olanzapin påskyndas av substanser
som finns i tobaksrök (inte relaterat till nikotin). En reduktion av dosen av klozapin och olanzapin kan behöva göras
vid rökstopp. Dosminskning rekommenderas även vid övergång från rökning till snus, nikotininnehållande plåster,
tuggummi eller liknande. TDM före och efter rökstopp kan
tillämpas för att titrera om dosen.
Dosreduktion av klozapin eller olanzapin vid insättande
av p-piller och dosökning vid utsättande av p-piller kan behöva göras. TDM före och veckorna efter insättande av ppiller, samt individualiserad dosering kan användas för att
bibehålla effekten av det antipsykotiska läkemedlet.
Haloperidol, aripiprazol och sertindol metaboliseras av
det genetiskt polymorfa enzymet CYP2D6 och av CYP3A4.
Hos personer som är långsamma metaboliserare avseende
CYP2D6 (se nedan) ger läkemedel som kraftigt hämmar
CYP3A4 en mycket stor ökning av plasmakoncentrationerna
av haloperidol, aripiprazol och sertindol. Starka CYP3A4hämmare är kontraindicerade vid behandling med sertindol.
Risk-nyttabalansen ska särskilt övervägas och dosen halveras
för aripiprazol vid kombination med starka CYP3A4-hämmare. Risken för kraftiga ökningar ska också beaktas för
haloperidol (ej fullständigt reflekterat i nuvarande produktinformation). Bland starka CYP3A4-hämmare kan nämnas
vissa läkemedel i gruppen makrolider. Moderata CYP3A4hämmare är bland andra grapefrukt, erytromycin, verapamil
och diltiazem. Quetiapin metaboliseras till stor del av
CYP3A4 och samtidig behandling med CYP3A4-hämmare
(se ovan samt produktinformation) är kontraindicerad då
markanta exponeringsökningar erhålls.
Flera av de äldre läkemedlen metaboliseras till stor del
av CYP2D6. Potenta hämmare, till exempel fluoxetin, paroxetin och bupropion, ger upphov till ökad exponering.
Observera också att 3,4-metylendioxymetamfetamin
(MDMA, ecstasy) är en mycket potent CYP2D6-hämmare.
Det föreligger en genetisk variabilitet i enzymaktivitet för
enzymet CYP2D6 och det finns genetiska subpopulationer
med långsam respektive mycket snabb metabolism. Med
hjälp av genotypning kan man bestämma den metaboliserande förmågan hos CYP2D6.
Exponeringen för många antipsykotiska läkemedel minskas vid samtidig medicinering med enzyminducerande läkemedel, till exempel flera antiepileptika (karbamazepin, fenobarbital och fenytoin). Störst effekt förväntas på läkemedel
som till stor del elimineras av CYP3A4 (se exempel ovan),
även om många eliminationsprocesser påverkas.
Ett bra sätt att kontrollera effekten av interaktioner är att
mäta läkemedelskoncentrationen före och efter en förändring av dosen av enzymhämmande eller enzyminducerande
läkemedel, eller vid förändrade rökvanor. Detta förhållningssätt ger också möjligheten att bibehålla en plasmakoncentration som har befunnits optimal för den individuella
patienten.
Ortostatism
Sedation,
viktökning
(metabola risker)
N/A
N/A
N/A
Aripiprazol 1
Ziprasidon 1
Erytromycin,
klaritromycin, diltiazem,
verapamil, grapefrukt
Erytromycin,
klaritromycin, fluoxetin,
paroxetin, bupropion
Ciprofloxacin,
fluvoxamin
Fluoxetin, paroxetin,
bupropion
Erytromycin,
klaritromycin
Ciprofloxacin,
fluvoxamin
Fluoxetin, paroxetin,
bupropion
Vanliga läkemedel
som medför
koncentrationsökning
för neuroleptika 2
Snabb/långsam
metaboliserare
Snabb rökavvänjning kan
leda till ökad
koncentration
Snabb/långsam
metaboliserare
Snabb rökavvänjning kan
leda till ökad
koncentration
Njurfunktion
Snabb/långsam
metaboliserare
Kinetik/
metabolism
+
_
+
+
+
+
+
+
+
+
TDM
Insomningssvårigheter
Rebound/snabbt
återfall i psykos,
influensaliknande
besvär,
insomningssvårigheter
Tardiv dyskinesi
Influensaliknande
besvär,
insomningssvårigheter
Tardiv dyskinesi
Utsättningsbesvär
82 %
79 %
N/A
N/A
N/A
N/A
64 %
N/A
75 %
74 %
Avbrott inom
18 månader
CATIE 53 %
45 %
N/A
N/A
N/A
72 %
33 %
N/A
N/A
N/A
Avbrott inom
12 månader
EUFEST Somnolens,
ortostatism,
QT-förlängning
QT-förlängning
Agranulocytos,
kardiomyopati/
perikardit, antikolinerga
effekter
Akut dystoni
Akut dystoni
Kognitiva biverkningar
vid antikolinerg
känslighet
Ortostatism
Akut dystoni
Ortostatism vid snabb
dosökning
Potentiella akuta
risker 3
2
Injektionslösning för akut bruk finns.
Vanlig interagerande sambehandling nämns i tabellen. Johannesört och andra enzyminducerande läkemedel, till exempel många antiepileptika, kan minska effekten av samtliga läkemedel i tabellen.
3
Malignt neuroleptikasyndrom är sällsynt men kan förekomma vid samtliga läkemedel.
4
Antikolinerg effekt.
1
Uttalad viktuppgång
(metabola risker),
benmärgsdepression
N/A
Klozapin 4
Quetiapin
Sedation
4 veckor
Zuklopentixol 1, 4
4
EPS
4 veckor
Haloperidol 1
Akatasi, EPS
(främst hos äldre)
Prolaktinstegring
Uttalad viktuppgång
(metabola risker)
4 veckor
EPS
2 veckor
3–4 veckor
Perfenazin
Prolaktinstegring,
viktökning
Paliperidon
2 veckor
Risperidon
Framträdande
långsiktiga
biverkningar
Olanzapin 4
Doseringsintervall för
depåberedning
Läkemedelssubstans
Tabell I. Läkemedelssäkerhet och farmakokinetiska interaktioner.
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
21
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
Val av behandling och dosering vid nedsatt
organfunktion
Somatisk basutredning rekommenderas inför insättande av
antipsykotisk medicinering till en patient som inte tidigare
behandlats med antipsykotiskt läkemedel. Blod-, lever- och
njurfunktionsstatus samt blodfetter, vilo-EKG, bukomfång,
vikt och BMI bör kontrolleras. Drogscreening och kompletterande utredningar rekommenderas vid behov. Vid nyinsättning eller byte av antipsykotisk medicinering är det också
väsentligt att tänka på potentiella interaktioner med annan
medicinering, somatisk samsjuklighet och eventuellt drogmissbruk/beroende.
Viktig kompletterande information för varje antipsykotiskt
läkemedel framgår av dess produktresumé som återfinns på
Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se
eller via www.fass.se (FASS för förskrivare, flik produktresumé).
Leverfunktion
Nedsatt leverfunktion bör föranleda försiktighet vid dosering av antipsykotisk medicinering. Vägledning för när
dosreduktion bör övervägas kan hämtas från produktresumén för det aktuella läkemedlet. Koncentrationsbestämning
av läkemedel i plasma ger ibland ett värdefullt komplement
till den kliniska bilden när det gäller att optimera doseringen
av ett läkemedel till den lägsta effektiva dosen. Detta gäller
till exempel perfenazin. Det bör dock observeras att om läkemedlet har hög proteinbindning kan en TDM-bestämning
av total (bunden + obunden) koncentration i denna patientgrupp ge en underskattning av den obundna, farmakologiskt
aktiva, koncentrationen av läkemedlet. Exempel på antipsykotika med hög proteinbinding är zuklopentixol, aripiprazol
och ziprasidon. Nedsatt leverfunktion, ofta upptäckt via
patologiska leverprover, bör föranleda konsultremiss till internmedicinare för kompletterande bedömning av leverfunktion och bakomliggande genes. För exempelvis olanzapin ska en lägre startdos övervägas för dessa patienter. Vid
måttlig leverinsufficiens (cirros, Child-Pugh klass B) ska
startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet. I avsnitt 4.2 i produktresumén för respektive antipsykotisk substans finns rekommenderad dosering vid leverfunktionsnedsättning.
Njurfunktion
Nedsatt njurfunktion leder till ökad koncentration av substanser som främst elimineras genom renal utsöndring. Vid
kraftig njurfunktionsnedsättning kan dock även leverns
metabolism av läkemedel påverkas.
Paliperidon metaboliseras i lägre grad i levern än andra
antipsykotiska substanser. Utsöndring via njurarna är avgörande för paliperidon och nedsatt elimination vid njurfunktionsnedsättning leder till ökad exponering av substansen.
Därför är det vid behandling med paliperidon viktigt att ta
reda på om patienten har nedsatt njurfunktion. Vid lätt
nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 50– < 80 mL/min)
är den rekommenderade startdosen 3 mg en gång per dag.
Dosen kan höjas till 6 mg en gång dagligen, baserat på klinisk respons och tolerabilitet. Vid måttligt till gravt nedsatt
njurfunktion (kreatininclearance ≥ 10 – < 50 mL/min) är
22
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
den rekommenderade startdosen 1,5 mg dagligen, vilket
kan ökas till 3 mg en gång per dag efter förnyad klinisk bedömning. Då paliperidon inte har studerats på patienter
med kreatininclearance lägre än 10 mL/min rekommenderas inte användning till dessa patienter.
För olanzapin anges i produktresumén att en lägre startdos (5 mg) ska övervägas vid nedsatt njurfunktion.
Mag-tarmkanal
Om misstanke finns om nedsatt upptag av läkemedel i tarmen, exempelvis till följd av överviktskirurgi eller celiaki,
finns indikation för plasmakoncentrationsbestämningar,
eftersom en nedsatt absorption av läkemedlet leder till
lägre plasmakoncentrationer. Man kan överväga byte från
perorala beredningar till depåinjektionslösning för att
uppnå jämnare exponering av aktiv antipsykotisk substans.
Vid diarréer kan på motsvarande sätt behov av dosjustering
föreligga.
”Nedsatt leverfunktion bör
föranleda försiktighet vid
dosering av antipsykotisk
medicinering”
Val av behandling vid samtidigt
drogmissbruk
Kunskapen om eventuella interaktioner mellan missbrukspreparat och antipsykotiska läkemedel är mycket ofullständig. Dock vet man att ecstacy är en stark CYP2D6-hämmare
och kan ge upphov till ökade koncentrationer av läkemedel
som metaboliseras av detta enzym.
Det finns få randomiserade primärstudier som jämför
SGA- och FGA-preparat. Dessa studier ger ett begränsat
underlag för att SGA ger bättre effekt än FGA, vid samtidigt
drogsug (craving) eller droganvändande. Vidare minskar
alkohol- och droganvändande mer efter injektion med depåberedning av risperidon än med peroralt risperidon eller injektion med depåberedning av FGA, hos patienter med
schizofreni och missbruk/beroende (begränsat underlag).
Det finns måttligt starkt vetenskapligt underlag för att personer med schizofreni och samtidigt missbruk/beroende
svarar lika bra på SGA (klozapin inte studerat) som på perfenazin och haloperidol vad gäller minskning av psykiska
symtom.
Val av behandling vid samtidig annan
sjukdom
Somatisk samsjuklighet
Det är viktigt att uppmärksamma att patienter med schizofreni på gruppnivå har en ökad somatisk sjuklighet. Detta
förhållande bör föranleda en kartläggning av samsjuklighet
hos den enskilde patienten och samverkan med somatiska
specialiteter i behandlingen av patientgruppen.
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
Samtidig somatisk ohälsa vid psykossjukdom försummas tyvärr ofta. Personer med schizofreni har svårt att identifiera,
och också svårt att kommunicera, sina somatiska symtom.
Behandlingsansvarig psykiater har en viktig roll i att övervaka att tillräckliga, regelbundna och adekvata somatiska
undersökningar görs och att behandlingskrävande symtom
och laboratoriefynd följs upp på ett korrekt sätt. God samverkan mellan psykiatri, primärvård och tandvård är också
viktig för dessa patienter.
Kardiovaskulära sjukdomar
Dödligheten i hjärt-kärlsjukdom är förhöjd i gruppen med
schizofreni jämfört med normalbefolkningen. Den relativa
ökningen i den schizofrena gruppen jämfört med normalbefolkningen uppgick i en svensk registerstudie till 4,7 gånger
för män och 2,7 gånger för kvinnor. Dessa resultat har replikerats i andra studier.
I en stor finländsk registerstudie (FIN11-studien) identifierades inga uppenbara skillnader mellan typ av antipsykotiskt läkemedel i relation till död i ischemisk hjärtsjukdom. I
en annan studie där kardiovaskulära riskfaktorer söktes, baserat på data från fem observationsstudier (Oregon-studien,
2008), påvisades däremot en ökad risk för utveckling av
myokardit eller kardiomyopati för klozapin i motsats till
andra undersökta SGA (olanzapin, quetiapin och risperidon), för vilka inget signifikant samband med ökad död i
ischemisk hjärtsjukdom kunde påvisas.
Dödligheten är högre i hjärtinfarkt vid schizofreni, vilket
kan hänga samman med livsstilsfaktorer som rökning, övervikt och fysisk inaktivitet. Många av riskfaktorerna för hjärtkärlsjukdom går att påverka och man bör implementera
program för schizofrenipatienter för att förändra riskbeteenden för hjärt-kärlsjukdom. Tillgången till behandling och
behandlingsuppföljning/-utvärdering bör vara högt prioriterad.
Metabolt syndrom, cerebro- och kardiovaskulära
riskfaktorer och sjukdomar
Somatiska riskfaktorer och sjukdomar bör givetvis behandlas
adekvat även hos patienter med schizofrenidiagnos. Främsta
riskfaktorerna är hypertoni, glukosintolerans, förhöjda
blodfetter och bukfetma. Förhöjda nivåer av triglycerider,
LDL- och totalt kolesterol samt sänkta nivåer av HDL-kolesterol kan föreligga. Ingen eller för sent insatt antipsykotisk
behandling vid schizofreni ger upphov till ökad dödlighet i
somatisk sjukdom, framförallt i koronar hjärtsjukdom. Vad
avser val av antipsykotiskt läkemedel är de riskfaktorer som
anges för diabetes relevanta även för metabolt syndrom.
Livsstilsfaktorer är lika viktiga att påverka som för befolkningen i sin helhet. Att följa dessa rekommendationer är
särskilt väsentligt för denna patientgrupp.
Se Svenska Psykiatriska Föreningen ”Att förebygga och
handlägga metabol risk hos patienter med allvarlig psykisk
sjukdom”, Stockholm 2010.
Diabetes
Förekomsten av diabetes är förhöjd vid schizofreni, oavsett
behandling med antipsykosläkemedel. Sjukdomen debuterar
vid betydligt yngre år än i den övriga befolkningen. Det föreligger en ökad prevalens av diabetes, 12,7 % jämfört med
2,4 % i normalbefolkningen, i åldersgruppen 45–55 år.
Både FGA och SGA ökar risken för diabetes mellitus. Vad
gäller SGA föreligger förhöjd risk främst för olanzapin, och i
något lägre grad för klozapin som uppvisar marginellt högre
risk än FGA. En del av risken sammanhänger med ökad vikt,
men det finns även en ökad diabetesrisk som inte är relaterad
till viktuppgång. Vid val av antipsykotiskt läkemedel rekommenderas i första hand ett med begränsade metabola bieffekter. Om klozapin- eller olanzapininsättning övervägs hos
en patient med diabetes bör denna medicinering kombineras
med metformin, oavsett vilken övrig diabetesbehandling
patienten får. Denna subgrupp av patienter bör behandlas i
samråd med primärvård eller internmedicinspecialist som
ansvarar för diabetesbehandling.
Det föreligger en signifikant ökad risk att utveckla diabetes mellitus vid behandling med klozapin (OR 1,18) och
olanzapin (OR 1,03 till 5,8), men inte vid behandling med
risperidon (OR 0,97 till 2,2) eller quetiapin (OR 0,99).
Könsskillnader är inte undersökta med avseende på behandling med SGA och diabetesutveckling.
”Samtidig somatisk
ohälsa vid psykossjukdom
försummas tyvärr ofta”
Epilepsi
De flesta antipsykotiska substanser har en kramptröskelsänkande effekt. Speciellt gäller detta klozapin. Om en patient
har oklara krampanfall i anamnesen bör insättande av klozapin föregås av EEG-registrering. Om det föreligger EEGförändringar bör klozapin kombineras med krampförebyggande behandling. Vid preparatval bör man tänka på risk för
farmakokinetiska interaktioner. Se avsnittet Interaktioner i
detta dokument.
Cancer
Rökning är vanligare i denna patientkategori än i övriga
befolkningen, vilket ökar risken för främst lung- och bröstcancer. I litteraturen diskuteras också om prolaktinförändringar på grund av antipsykotika kan bidra till bröstcancer.
Ökad mortalitet i cancer vid schizofreni har noterats i studier, framför allt för lung-, bröst- och prostatacancer och
för gynekologisk cancer. Sannolikt beror detta både på
försenad klinisk upptäckt och på diagnostisk latens. Det
finns ett behov av ökad observans och beredskap vad avser
somatisk utredning och diagnostik hos patienter med
schizofrenidiagnos.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
23
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)
KOL är kanske den viktigaste sjukdomen som medför ökad
dödlighet vid respiratorisk sjukdom. Prevalensen är förhöjd
bland schizofrena jämfört med övriga befolkningen. Det är
viktigt att implementera rökavvänjningsprogram. Om patienten blir rökfri kan ofta doseringen av vissa antipsykotiska
läkemedel behöva ändras, likaså om en rökfri patient börjar
röka. Se vidare under avsnittet Interaktioner i denna behandlingsrekommendation.
Suicidalitet
Hos patienter som har insjuknat i schizofreni föreligger hög
risk för suicid, och livstidsrisken ligger på cirka 5 %. Den
förväntade livslängden är mer reducerad till följd av suicid
hos män än hos kvinnor. Dödligheten är högst under de
första fem åren efter insjuknandet och är förhöjd i alla åldersgrupper. De riskfaktorer för suicidalitet som särskilt bör
nämnas är manligt kön, relativt hög premorbid funktionsnivå,
tidigare suicidförsök och depression. Antipsykotisk medicinering minskar överdödligheten i suicid. Flera studier har
visat att klozapin är den antipsykotiska substans som ger den
största reduktionen av suicidfrekvensen. Åtminstone i två
studier minskar klozapin även suicidbeteende. Följsamhet
till den antipsykotiska läkemedelsbehandlingen är av avgörande betydelse för att förhindra suicid oavsett preparatval.
Vid klinisk depression bör även antidepressiva användas.
”Hos patienter som har
insjuknat i schizofreni
föreligger hög risk för
suicid”
Läkemedelsbehandling av schizofreni
hos barn och ungdomar
Före puberteten är schizofreni mycket sällsynt och beror då
i regel på ökad ärftlig belastning. Tidigt utvecklas ofta en
autismliknande bild. Man ser brister i uppmärksamhet,
språkutveckling och socialt samspel under flera år före debut
av de psykotiska symtomen. Risken att drabbas av schizofreni ökar successivt efter puberteten, men psykossymtom är
oftare en del av ett affektivt syndrom, dissociation, effekt av
drogbruk eller en stressreaktion hos en person med en autismspektrumstörning. Prognosen är sämre vid tidig debut,
särskilt före puberteten.
Barn och ungdomar är mer känsliga för biverkningar av
antipsykotika än vuxna. Detta gäller främst EPS, prolaktinrelaterade sexuella biverkningar och sedation, men framför
allt viktuppgång. Viktuppgång är en särskilt betydelsefull
biverkning då den påverkar både fysisk och psykisk hälsa
samt psykosocial funktion. Viktuppgång ökar risken för
metabolt syndrom, diabetes, hypertoni, osteoartrit, depression och ätstörning. En oroväckande stor viktökning bland
unga ses för olanzapin. Olanzapin ger även ökad risk för
störningar i glukosomsättning och blodfetter. Klozapin ger
24
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
också en mycket stor risk för viktökning hos unga. Risken
för besvärande viktökning är påtaglig även för quetiapin och
risperidon, medan man ser en lägre risk för viktökning vid
behandling med aripiprazol och ziprasidon. Den ökade risken för viktökning och metabola störningar av olanzapin
motsvaras inte av ökad behandlingseffekt.
Det finns kontrollerade studier som har påvisat effekt av
antipsykosmedlen risperidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol och paliperidon, men även av haloperidol, mot placebo. SGA (klozapin, olanzapin och risperidon) var bättre
än haloperidol, medan ett annat äldre preparat (molindon)
var lika bra som olanzapin och risperidon i TEOSS-studien.
Klozapin har i två mindre men kontrollerade studier jämförts med olanzapin vid behandlingsrefraktär schizofreni
hos unga. Stor och signifikant effektstorlek (cirka 0,9) sågs
vad gäller negativa symtom. Övriga utfallsmått visade måttliga effektstorlekar (cirka 0,5–0,6) men nådde ej signifikans
på grund av lågt antal patienter. Fynden stöds av vuxenstudier vid terapirefraktär schizofreni.
Rekommendationsruta 2.
Praktiska behandlingsrekommendationer vid
schizofreni hos ungdomar
• Vid psykossymtom före och i anslutning till puberteten ska andra diagnoser, som affektivt syndrom,
dissociation och stressreaktion i samband med autism och andra utvecklingsneurologiska tillstånd, i
första hand övervägas. Risken att drabbas av schizofreni ökar successivt under tonåren.
• I första hand rekommenderas de SGA som prövats
på barn och ungdomar, det vill säga risperidon,
aripiprazol, paliperidon eller quetiapin. Biverkningsprofilen får avgöra vilket preparat som väljs.
• Olanzapin har också prövats på barn och ungdomar, men ger en ökad risk för viktökning samt för
störningar i glukosomsättning och blodfetter och
ska därför inte användas som förstahandsmedel.
• Det är av särskild vikt att noggrant monitorera biverkningsbilden vid läkemedelsbehandling av
schizofreni hos unga. Detta kräver utgångsvärden
och därefter systematisk uppföljning beträffande
längd, vikt, midjemått, laboratoriestatus och bedömning av extrapyramidala och prolaktinrelaterade (sexuella) besvär.
• Haloperidol bör inte användas eftersom det har
sämre effekt än risperidon och olanzapin, samt
medför ökad risk för EPS.
• Klozapin ska användas vid terapirefraktär schizofreni.
Läkemedelsbehandling av schizofreni
under graviditet och amning
Det finns ett begränsat antal studier som underlag för terapival vid behandling med antipsykotika i samband med
graviditet och amning. Nästan alla läkemedel passerar placenta, och vid behandling i samband med graviditet bör
man väga läkemedlets betydelse för kvinnans behandling
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
mot de effekter det kan innebära för barnet att exponeras
under fosterlivet. Eftersom risken för återinsjuknande i
psykos är stor bör antipsykotisk behandling inte avbrytas på
grund av graviditet. Tidpunkten, det vill säga när under
graviditeten exponering sker, men även dosen av läkemedlet, har stor betydelse för den eventuella effekten på fostret.
Psykiatrisk sjukdom i sig kan påverka graviditetsutfallet
negativt.
De stora fysiologiska förändringar som sker hos den gravida
kvinnan kan ha betydelse för läkemedelsomsättningen och
därmed läkemedelsnivåerna i plasma. Om möjlighet finns att
mäta koncentrationen av antipsykotiska läkemedel i plasma
kan detta vara av värde.
Ett nära samarbete mellan barnmorskor, obstetriker,
psykiatriker, neonatologer och barnläkare med flera, är viktigt för att optimera behandlingen av gravida och ammande
kvinnor med schizofreni. Behandling i samråd med en välinformerad och motiverad patient ökar compliance och är
gynnsam för behandlingseffekten, med minskad risk för behandlingsavbrott och återinsjuknande i psykossjukdom i
samband med graviditet och amning.
Rekommendationsruta 3.
Praktiska behandlingsrekommendationer för
schizofreni under graviditet och amning
• Behandling vid graviditet och amning är komplex
och kräver en individuell nytta/risk-värdering.
• På grund av risken för återinsjuknande i psykos ska
en pågående antipsykotisk behandling vid schizofreni inte sättas ut med anledning av graviditet.
Patienten bör heller inte sättas över på ett annat
antipsykotiskt läkemedel om inte mycket starka
skäl föreligger. Det är också viktigt att sträva efter
god compliance för att minska risken för behandlingsavbrott och återinsjuknande.
• Det kan vara av värde att mäta koncentrationen av
det antipsykotiska läkemedlet i plasma på kvinnor i
barnafödande ålder (för att kunna använda koncentrationen som ett baslinjevärde). Dosen av antipsykotiska läkemedel kan behöva justeras under
graviditeten.
• Nyttan med amning bör vägas mot den eventuella
risk som exponering för antipsykotiska läkemedel
via bröstmjölk kan utgöra för barnet. Ställningstagande till amning bör göras i samråd med modern.
• Vid amning, då modern behandlas med ett antipsykotiskt läkemedel, ska barnet monitoreras avseende biverkningar (till exempel sedering, matningssvårigheter, dålig viktuppgång).
Läkemedelsbehandling av schizofreni
eller liknande psykossjukdom hos äldre
Det evidensbaserade underlaget för behandling med antipsykosmedel av äldre patienter med psykossjukdom är svagt,
vilket tydligt framgår av SBU:s litteraturgenomgång från
2012. Behandlingsrekommendationer för äldre med schizofreni baseras på det begränsade antal studier av varierande
vetenskaplig kvalitet som är utförda, litteraturöversikter,
konsensusdokument och samlad klinisk erfarenhet. För referenser, se bakgrundsdokumentet ”Läkemedelsbehandling
av schizofreni hos äldre”. Eftersom riskerna för motoriska
sidoeffekter är lägre med SGA än med FGA, bör SGA användas vid behandling av äldre med tidig eller sen debut av
schizofreni eller liknande psykossjukdom, till exempel vanföreställningssyndrom. En klinisk tumregel är att startdos
och underhållsdos till äldre bör vara lägre än de doser som
ges till yngre och vuxna. Uppföljning av medicinering sker
enligt samma principer som för yngre. Speciell uppmärksamhet bör riktas mot risken för sidoeffekter som påverkar kognition och motorik. Man bör tänka på att sidoeffekter varierar
avsevärt mellan olika personer i hög ålder.
”En tumregel är att startdos
och underhållsdos till äldre
bör vara lägre än till yngre
och vuxna”
Hos patienter med tidigt debuterande schizofreni bör en
mångårig och framgångsrik behandling med FGA inte avbrytas till förmån för annat preparat enbart på grund av att
patienten blivit äldre. Biverkningar som trötthet och EPS
kan uppstå på grund av förändringar som hör till åldrandet.
I en sådan situation bör ett byte ske till preparat med mer
gynnsam biverkningsprofil. Om den kliniska effekten avtar
eller om sidoeffekter blir allt mer framträdande bör den farmakologiska behandlingen omprövas.
Följande förteckning innehåller aspekter av egenskaper
hos olika SGA som är relevanta framför allt ur ett äldreperspektiv. Se även respektive preparats produktresumé.
Risperidon har fördelen att sakna antikolinerga sidoeffekter, vilket reducerar risken för kognitiv påverkan och
andra ogynnsamma effekter som urinretention och förstoppning. Med tanke på att äldre är speciellt känsliga för
antikolinerga sidoeffekter är denna egenskap särskilt gynnsam. Trots lägre risk för EPS jämfört med många FGA finns
en risk för sådana vid högre doser. Även viktökning och ortostatisk hypotension kan förekomma. Dosrekommendationen är 0,5–3 mg per dygn. Hos patienter som är 75 år och
däröver rekommenderas inte doser över 1,5 mg.
Olanzapin medför en låg men inte obefintlig risk för EPS.
Preparatet har antikolinerga egenskaper samt risk för viktökning och andra metabola sidoeffekter. Dosrekommendation
är 2,5–10 mg per dygn. Till patienter som är 75 år eller äldre
rekommenderas inte doser över 7,5 mg per dygn.
Quetiapin medför en låg risk för EPS. Risk för trötthet
och ortostatisk hypotension bör beaktas vid användning av
preparatet. Dosrekommendationen är 100–300 mg per
dygn.
Aripiprazol har låg risk för antikolinerga sidoeffekter men
kan ge EPS. Dosrekommendationen är 5–10 (–15) mg per
dygn.
Klozapin medför risk för antikolinerga sidoeffekter och
ger inte sällan sedation. En fördel med preparatet är den låga
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
25
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
risken för akuta EPS och för tardiv dyskinesi. Viktökning,
andra metabola sidoeffekter och ortostatisk hypotension är
nackdelar. Risken för agranulocytos är ökad hos äldre. Låga
initialdoser rekommenderas, 6,25–12,5 mg per dygn. Hittillsvarande erfarenhet vid behandling av äldre är att dosintervallet är relativt brett. Doser över 250 mg per dygn rekommenderas inte till äldre.
I samband med att personer med schizofreni blir 65 år bör
• en förnyad diagnostisk värdering göras, framför allt
med tanke på nytillkommen kognitiv dysfunktion och
affektiva symtom,
• en läkemedelsgenomgång göras, alternativt kan preparatbyte övervägas för att minimera risker för EPS eller
kognitiva svårigheter.
Vid sjukdomsdebut och uppföljning bör somatisk undersökning göras, innefattande kontroll av vikt, syn och hörsel,
samt laboratoriestatus enligt uppföljningsprogram för neuroleptika. Regelbundna undersökningar med MMSE-SR
(Mini Mental State Examination, Svensk Revidering) samt
Klocktest bör också göras.
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).
Överläkare, docent Per Allard
Institutet för klinisk vetenskap/enheten för psykiatri
Umeå universitet
901 85 Umeå
och
Äldrepsykiatriska enheten
Psykiatriska kliniken
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
Psykiater, med. dr. Bengt Andrée
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Tonny Andersen
Psykiatriska kliniken
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
Apotekare Sahra Barzi
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Farmakokinetiker Eva Gil Berglund
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
*Representant utsedd av SBU.
26
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Professor emeritus Mats Berglund
Lunds universitet
Avd Psykiatri
Box 117
221 00 Lund
Docent, överläkare Bo Bergman*
Psykiatrisk specialistmottagning
Farsta-Skarpnäck
Gamla Dalarövägen 48
122 31 Enskede
Överläkare Gunilla Campenhausen
BUP-kliniken, Specialmottagningen
Drottning Silvias BUS
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
416 85 Göteborg
Klinisk expert, docent Kerstin Claesson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Utredare Maria Eriksson
Socialstyrelsen
106 30 Stockholm
Överläkare, docent Lena Flyckt
Stockholm Centre for Psychiatric Research
Northern Stockholm Psychiatry
St Görans Hospital
Patientvägen 2, III
112 81 Stockholm
b e h a n d li n g s r e ko m m e n dat i o n
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare, docent Carl-Olav Stiller
Karolinska Universitetssjukhuset
Karolinska Institutet, Klinisk farmakologi
171 76 Stockholm
Chefsöverläkare Håkan Jarbin
Barnpsykiatriska kliniken
301 85 Halmstad
Specialist i klinisk farmakologi, med. dr.
Birgitta Norstedt Wikner
Karolinska Institutet
171 77 Stockholm
och
Socialstyrelsen
106 30 Stockholm
Professor, överläkare Nils Lindefors
Karolinska Institutet och Psykiatri Sydväst
141 86 Stockholm
Professor, överläkare Leif Lindström
Akademiska Norr
Psykos- och rehabteamet
751 85 Uppsala
Överläkare, docent Mussie Msghina
Karolinska Institutet och Psykiatri Sydväst
141 86 Stockholm
Överläkare Henrik Pelling
BUP-kliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Specialistläkare klinisk farmakologi, med. dr. Inger Öhman
Karolinska Institutet
171 77 Stockholm
och
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Urban Ösby
Tiohundra AB
Box 905
761 29 Norrtälje
Verksamhetschef, chefsöverläkare Pia Rydell
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Psykiatri Psykos
431 80 Mölndal
Anne-Liis von Knorring har skrivit manus.
Mikael Nilsson (SBU) har deltagit i mötesplaneringen.
Samtliga läkemedelsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
27
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Läkemedelsbehandling vid schizofreni
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Verkningsmekanismer för schizofreniläkemedel
Mussie Msghina
Preparatöversikt
Leif Lindström
Antipsykotiska läkemedel och missbruk/beroende
Mats Berglund
Metodik för evaluering av behandlingseffekt
Mats Berglund
Effekt och behandlingsavbrott
Carl-Olav Stiller
Biverkningar
Leif Lindström
Översikt om neuroleptikas interaktionspotential och viktigaste farmakokinetiska egenskaper
Eva Gil Berglund
Schizofreni, mortalitet och komorbiditet
Tonny Andersen
Farmakologisk behandling av schizofreni hos barn och ungdomar
Håkan Jarbin , Anne-Liis von Knorring
Läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni under graviditet och amning
Inger Öhman, Birgitta Norstedt Wikner
Läkemedelsbehandling av schizofreni hos äldre
Per Allard
28
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Verkningsmekanismer för schizofreniläkemedel
Mussie Msghina
Sammanfattning
De farmakologiska egenskaperna hos ett läkemedel ger
viktig information om läkemedlets verkningsmekanism,
om dess potentiella biverkningar och eventuella utsättningsbesvär vid behandlingsavslut. Det finns idag inte
mindre än 62 olika substanser som används som antipsykotiska läkemedel i olika delar av världen, med den
gemensamma nämnaren att alla är blockerare av dopamin D2-receptorn i hjärnan. Genom åren har dessa
dopaminbaserade antipsykotiska läkemedel visat sig
vara effektiva mot hallucinationer och vanföreställningar, men betydligt mindre effektiva mot schizofrenisjukdomens negativa och kognitiva symtom. Förutom
blockad av dopamin D2-receptorn är många av de nya
antipsykotiska läkemedlen också verksamma på flera
andra signalsubstanssystem såsom acetylkolin-, histamin-, noradrenalin- och serotoninsystemen. Det pågår
stora ansträngningar att för kliniskt bruk ta fram antipsykotiska läkemedel med en annan verkningsmekanism än dopaminblockad, men än så länge utan större
framgång.
Bakgrund
På senare tid har det sakta men säkert skett en betydande
konvergens i användningsområden för olika psykofarmaka.
Till exempel är antidepressiva läkemedel nuförtiden indicerade inte bara mot egentlig depression utan också mot ångestsjukdomar och impulsiva och kompulsiva störningar.
Indikationen för antipsykotiska läkemedel har vuxit till att
gälla även behandling av bipolär sjukdom, egentlig depression och ospecifika beteendestörningar. Trots denna gradvisa glidning av indikationer fortsätter vi att klassificera
psykofarmaka utifrån deras ursprungliga terapiområden,
som ”stämningsstabiliserande”, ”lugnande”, ”antidepressiva”, ”antipsykotiska” och så vidare. Detta grupperingssätt
ger ingen information om läkemedlens farmakologiska
egenskaper och leder inte alltför sällan vilse i så måtto att en
patient kan få läkemedel från flera terapiområden (”stämningsstabiliserande”, ”lugnande”, ”antidepressiva”, ”antipsykotiska”) som alla mer eller mindre har samma farmakologiska egenskaper på flera signalsubstanssystem. De
farmakologiska egenskaperna hos läkemedlen förklarar
inte bara verkningsmekanismen utan också deras farmakodynamiska biverkningar och potentiella utsättningsbesvär
vid medicinbyte eller avbrott i behandling. Hela denna informationsrikedom går förlorad när man grupperar läkemedlen enbart utifrån terapiområde. Det är därför viktigt
att man som läkare bildar sig en uppfattning om verkningsmekanismen för de olika läkemedel man ordinerar, för att
kunna använda dem (och vid behov kombinera dem) på ett
optimalt sätt.
Neurokemiska modeller av schizofreni
Trots uppmuntrande framsteg på flera områden är behandlingen av psykiska sjukdomar, inklusive schizofreni, fortfarande en svår utmaning på grund av den enorma komplexiteten i hjärnfunktionerna och de enorma bristerna i vår
förståelse av de genetiska, neurobiologiska och psykosociala
aspekterna av psykiatrisk psykopatologi. De neurokemiska
modellerna för psykossjukdomar kretsar oftast kring beskrivning av patologiska förändringar i funktionen av signalsubstanserna dopamin, glutamat/GABA, serotonin och
acetylkolin. Av alla dessa förklaringsmodeller torde den
glutamaterga modellen vara mest lovande för utvecklandet
av nya behandlingsstrategier och har som förklaringsmodell
ytterligare stärkts i och med karakteriseringen av NMDAencefaliten: en autoimmun variant av limbisk encefalit som
hos 90 % av patienterna härmar de positiva, negativa och
kognitiva symtomen av schizofreni, och där etiologin har
visat sig vara blockad av glutamat NMDA-receptorn via
specifika autoantikroppar som går att påvisa både i serum
och i cerebrospinalvätska (1). Med utgångspunkt från sådana
neurokemiska modeller och hypoteser pågår ständiga försök
att ta fram antipsykotiska läkemedel med olika verkningsmekanismer, dock än så länge utan större klinisk framgång
(2,3).
”Det är viktigt att man
som läkare bildar sig
en uppfattning om
verkningsmekanismen”
D2-blockad – den gemensamma nämnaren
Enligt rapporten från WPA (4) finns idag inte mindre än 62
olika substanser världen över som används som antipsykotiska läkemedel. I Sverige har vi 18 godkända preparat samt
tillgång till några licenspreparat. Det som är gemensamt för
alla dessa läkemedel är att de på ett eller annat sätt blockerar
dopamin D2-receptorn i hjärnan. Den effektiva dosen av
dessa läkemedel är också direkt relaterad till deras bindningsstyrka till dopamin D2-receptorn (5). Allmänläkaren
som behandlar högt blodtryck har flera olika preparat med
olika verkningsmekanismer att välja mellan och kan med
fördel kombinera kalciumblockare, β-blockare, ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare och vätskedrivande
läkemedel för att hålla sjukdomen under kontroll. Såsom
läget är nu är vi dock vid farmakologisk psykosbehandling
begränsade till en enda verkningsmekanism, en verkningsmekanism som är någorlunda effektiv mot hallucinationer
och vanföreställningar men betydligt mindre effektiv mot
negativa och kognitiva symtom, nämligen dopamin D2blockad (6).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
29
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Receptorfarmakologi för några
antipsykotiska läkemedel
De första antipsykotiska läkemedlen (till exempel klorpromazin och tioridazin) upptäcktes empiriskt på 1950-talet. De
hade låg affinitet för dopamin D2-receptorn och högre
affinitet för mottagarproteiner av andra signalsubstanser, till
exempel histamin, noradrenalin, serotonin och acetylkolin.
När man på 1960-talet formulerade dopaminhypotesen för
schizofreni (7) eftersträvade man att ta fram läkemedel med
en specifik verkningsmekanism, de så kallade magic bullets.
Exempel på sådana substanser är haloperidol, som är mycket
specifik för dopamin D2-receptorn upp till doser 10-faldigt
högre än den nuvarande kliniska användningen. Sedan introduktionen av klozapin på 1980-talet har utvecklingen
gått åt andra hållet och klozapin, liksom de flesta antipsykotiska läkemedel som introducerades på marknaden efter klozapin, tillhör den så kallade dirty drug-gruppen som är
verksamma på flera signalsubstanssystem (Tabell I).
Tabell I. Receptorfarmakologi för några antipsykotiska
läkemedel.
Läkemedel
Enzymsystem som läkemedlet
verkar på
Haloperidol
Dopamin
Aripiprazol*
Dopamin, serotonin
Risperidon
Serotonin, dopamin, noradrenalin
Ziprasidon
Serotonin, dopamin, noradrenalin
Olanzapin
Acetylkolin, histamin, serotonin,
dopamin, noradrenalin
Quetiapin
Noradrenalin, histamin, acetylkolin,
serotonin, dopamin
Klozapin
Acetylkolin, histamin, noradrenalin,
serotonin, dopamin
*Till skillnad från de andra läkemedlen är aripiprazol en partiell
agonist och inte en full antagonist.
Några av dessa läkemedel har dessutom aktiva metaboliter
där metaboliten ibland har samma verkningsmekanism som
modersubstansen (till exempel hydroxyrisperidon som liksom modersubstansen risperidon är en D2-blockare) eller en
annan verkningsmekanism än modersubstansen (till exempel
metaboliten N-desmetylklozapin, också kallad norklozapin,
som är en muskarinagonist medan klozapin är en muskarinantagonist [8]).
Farmakodynamiska biverkningar
Inte bara verkningsmekanismen utan också de farmakodynamiska biverkningarna av dessa läkemedel går att relatera
till de olika preparatens farmakologiska egenskaper (Tabell
II) (9).
30
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Blockad av histamin H1-receptorn leder till sedering, viktuppgång och dyslipidemi, och de läkemedel som har högre
bindningsaffinitet till H1-receptorn, som klozapin och olanzapin, leder till större viktuppgång och mer uttalad sedering
jämfört med de antipsykotiska läkemedel som inte verkar på
H1-receptorn.
Blockad av α1-noradrenalinreceptorn leder till hypotension och ortostatism, varför antipsykotika verksamma på α1receptorn måste trappas upp långsamt för att undvika fallrisk
och svimning.
Dopamin D2-blockad förmedlar den antipsykotiska effekten men kan också framkalla extrapyramidala biverkningar
(EPS) samt leda till dysfori, anhedoni och ökad serumprolaktinhalt. De läkemedel som har låg bindningsaffinitet till
D2-receptorn, till exempel klozapin och quetiapin, har mindre benägenhet att framkalla EPS än till exempel haloperidol
och risperidon som båda har hög bindningsaffinitet till D2receptorn.
Blockad av serotonin 5-HT2A-receptorer tros förmedla
viss antipsykotisk effekt och mildra de extrapyramidala biverkningar som framkallas av dopaminblockad. Det finns
också data som tyder på att blockad av 5-HT 2C kan leda till
viktuppgång genom mättnadsblockad.
Acetylkolin är verksamt i både centrala och perifera nervsystemet och blockad av muskarinreceptorer leder till försämrat minne och inlärningsförmåga samt, i periferin, till
urinretention, muntorrhet, förstoppning och dimsyn.
Tabell II. Farmakodynamiska biverkningar av
antipsykotiska läkemedel.
Receptor
Biverkning
Histamin H1
Sedering, viktuppgång, yrsel
Adrenerg α1
Hypotension, ortostatism
Dopamin D2
Extrapyramidala biverkningar
(EPS), prolaktinstegring,
anhedoni, dysfori
Serotonin 5-HT2A
Anti-EPS?
Serotonin 5-HT2C
Mättnadsblockad, viktuppgång
Acetylkolin
(muskarinreceptorer)
Försämrat minne och kognition,
muntorrhet, förstoppning,
dimsyn, urinretention, anti-EPS Sammanställt efter Gardner et al (9).
Utsättningsbesvär
Efter långvarig användning av ett antipsykotiskt läkemedel
inträffar ofta adaptiva förändringar i hjärnan som kan leda
till utsättningsbesvär om behandlingen av någon anledning
skulle avbrytas. Utsättningsbesvären börjar i regel inom
någon vecka efter utsättning av det aktuella läkemedlet och
misstolkas inte sällan som försämring av grundsjukdomen.
För antipsykotiska läkemedel finns en triad av utsättningsbe-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
svär som är relaterade till deras receptorfarmakologi beskrivna (10). Dessa framgår av Tabell III. Ett ytterst dramatiskt sådant fall är de kolinerga och histaminerga
utsättningsbesvär som uppträder inom någon vecka efter
plötsligt avbrytande av klozapinbehandling, och som ibland
kräver långvarig sjukhusinläggning (11).
Tabell III. Utsättningsbesvär.
Utsättningsbesvär
Symtom
Antikolinerga
Illamående, kräkning, rastlöshet,
förvirring, sömnbesvär, influensaliknande symtom
Antihistaminerga
Sömnlöshet, rastlöshet, akatisi
Antidopaminerga
Ökad känslighet för psykos och
extrapyramidala symtom
Sammanfattningsvis är alltså antipsykotiska läkemedel en
heterogen grupp med den gemensamma nämnaren att de
alla i terapeutiska doser blockerar dopamin D2-receptorn.
Antipsykotiska läkemedel är dessutom behäftade med flera
farmakodynamiska och idiopatiska biverkningar samt utsättningsbesvär, där de farmakodynamiska biverkningarna
och några av utsättningsbesvären går att relatera till läkemedlens receptorfarmakologi och utifrån dessa egenskaper
går att förutspå. Allt detta måste tas i beaktande för att optimera behandlingsutfall samt mildra eventuella biverkningar och potentiella utsättningsbesvär, framför allt vid
polyfarmaci.
Referenser
1.
Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M,
Dessain SK, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Lynch DR. Anti-NMDAreceptor encephalitis: case series and analysis of the effects of
antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091–8.
2. Shekhar et al. Selective Muscarinic Receptor Agonist Xanomeline as a
Novel Treatment Approach for Schizophrenia. Am J Psychiatry
2008;165:1033–9.
3. Patil et al. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat
schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. Nature Medicine
2007;13:1102–7.
4. Tandon R et al. World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry
Section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in
the treatment of schizophrenia. Schizophrenia Research
2008;100:20–38.
5. Daniel R Weinberger. Schizophrenia drug says goodbye to dopamine.
Nature Medicine 2007;13(9):1018–9.
6. Seeman P, Lee T. Antipsychotic drugs: Direct correlation between
clinical potency and presynaptic action on dopamine neurons. Science
1975;188:1217–9.
7.
Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on
formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse
brain. Acta Pharmacol Toxicol 1963;20:140–4.
8. Weiner DM, Meltzer HY, Veinbergs I, et al. The role of M1 muscarinic
receptor agonism of N-desmethylclozapine in the unique clinical effects of clozapine. Psychopharmacology 2004;177(1–2):207–16.
9.
Gardner DM, Baldessarini RJ, Waraich P. Modern antipsychotic
drugs: a critical overview. CMAJ 2005;172(13):1703–11.
10. Weiden PJ, Buckley PF. Reducing the Burden of Side Effects during
Long-Term Antipsychotic Therapy: The Role of “Switching” Medications. J Clin Psychiatry 2007;68 [Supp 6]:14–23.
Samtliga läkemedelsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
31
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Preparatöversikt
Leif Lindström
Sammanfattning
Antipsykotiska läkemedel utgör en viktig hörnsten vid
behandling av schizofreni och andra psykoser. Samtliga
har en blockerande effekt på dopamin D2-receptorerna
vilket är en förutsättning för en antipsykotisk effekt.
Man brukar idag skilja på första (FGA) och andra (SGA)
generationens antipsykotiska läkemedel men ingen av
grupperna är homogen. FGA kännetecknas förutom av
en antipsykotisk effekt även av uttalade extrapyramidala
biverkningar (EPS). SGA har betydligt lägre frekvens av
EPS men en ökad risk för viktökning, metabolt syndrom
och typ II-diabetes. SGA har alltmer kommit att användas som förstahandsval vid behandling av schizofreni.
Klozapin intar en särställning då det ofta har effekt vid
så kallad terapirefraktär schizofreni.
Bakgrund
Antipsykotiska läkemedel har utgjort hörnpelaren vid behandling av schizofreni och andra psykoser alltsedan de först
introducerades för 60 år sedan då Delay och Deniker (1) för
första gången testade substansen klorpromazin vid psykos.
Det innebar en milstolpe vid behandling av svårare psykiska
sjukdomar. Under 1950-talet introducerades flera nya så
kallade neuroleptika (ordet betyder ”nervhämmare”) vid
behandling av oroliga psykotiska patienter vilket kom att
innebära ett paradigmskifte vid de stora mentalsjukhusen. I
början av 1960-talet kunde den svenske farmakologen och
sedermera nobelpristagaren Arvid Carlsson visa att neuroleptika sannolikt verkade genom att blockera hjärnans dopaminreceptorer, vilket gav upphov till den så kallade dopaminhypotesen vid schizofren psykos (2). Eftersom blockering
av dopaminreceptorerna i främst striatum i hjärnan ger
upphov till motoriska störningar, så kallade extrapyramidala
biverkningar (EPS), så fanns länge en föreställning att den
antipsykotiska effekten och EPS inte gick att skilja åt, vilket
kom att innebära att läkemedelsindustrin i hög utsträckning
kom att testa nyare potentiella antipsykotiska läkemedel utifrån deras förmåga att inducera EPS (så kallad katalepsi) hos
försöksdjur genom dopaminblockad. Detta innebar en
hämning i utvecklingen av nyare mera effektiva läkemedel
vid schizofreni. När man under 1970-talet fann att läkemedlet klozapin kunde ha en antipsykotisk effekt utan att ge EPS
infördes andra djurmodeller inom industrin för att ta fram
nya antipsykotiska läkemedel.
Ordet ”neuroleptika” har alltmer kommit ur bruk och
idag talar vi i stället om antipsykotiska läkemedel. Sedan
nyare antipsykotiska medel började introduceras på 1990talet kom man att tala om gamla eller ”typiska” i motsats till
de nya eller ”atypiska” antipsykotiska läkemedlen och senare
om First generation antipsychotics (FGA) respektive Second
generation antipsychotics (SGA). Denna indelning är lite
olycklig då varken FGA eller SGA är några enhetliga grupper
32
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
utan uppvisar stora skillnader även inom vardera gruppen.
Men eftersom det är en idag tämligen etablerad benämning
kommer i det följande de äldre preparaten att kallas för FGA
och de nyare SGA för enkelhetens skull.
Första generationens antipsykotiska
läkemedel (FGA)
Inom denna grupp brukar man skilja mellan hög- och lågdospreparat, vilket är en rent deskriptiv indelning eftersom
högdospreparaten måste ges i doser över 50–100 mg per
dygn för att ha effekt medan lågdospreparaten har en antipsykotisk effekt redan vid 5–10 mg per dygn. Högdosmedlen
har också en bredare både farmakologisk och klinisk profil
då de verkar på flera receptorsystem, medan lågdospreparaten
är mera specifika dopaminblockerare. Till högdospreparaten
räknas klorpromazin, levomepromazin, tioridazin och melperon men idag finns av dessa endast levomepromazin kvar
på marknaden; de övriga är avregistrerade. Till lågdospreparaten räknas idag haloperidol, perfenazin, flupentixol och
flufenazin. Gemensamt för den senare gruppen är att läkemedlen har en liten terapeutisk bredd, det vill säga den antipsykotiska dosen ligger nära den dos som ger EPS.
”Ordet neuroleptika har
alltmer ersatts av begreppet
antipsykotiska läkemedel”
Levomepromazin har en tämligen modest antipsykotisk
effekt men är kraftigt sederande och har därför också en
viss ångestdämpande och antiaggressiv effekt. Det är idag
ovanligt att levomepromazin används ensamt vid underhållsbehandling vid schizofreni utan läkemedlet används mest
som en tilläggsmedicinering i akut psykotisk fas och som
sedativum till natten. Många patienter upplever att levomepromazin gör dem trötta och ”avtrubbade”.
Zuklopentixol är mitt emellan hög- och lågdospreparat
med en ganska stor spännvidd beträffande doseringen, där
ganska höga doser, 50–150 mg per dag, kan ges vid akut
psykos med kraftig oro och agitation. Vid långtidsbehandling bör betydligt lägre doser ges på grund av den kraftiga
sedationen och känslan av avtrubbning hos patienten. Finns
i injektionsform som endast ges i akutsituationer med kraftig
oro och agitation, i regel i samband med bältesläggning.
Depotberedning används som underhållsbehandling, men
här måste en noggrann dostitrering ske för att undvika den
sederande och avtrubbande effekten som preparatet ofta ger.
Det ger ofta en kognitiv nedsättning som påverkar patientens
vardag negativt.
Haloperidol är kanske det mest typiska av de ”typiska”
antipsykotiska läkemedlen och något av referenssubstans när
det gäller studier då man jämför gamla med nyare antipsyko-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
tiska medel. Haloperidol har en kraftig dopaminblockerande
effekt i hjärnan och redan vid doser på 4–6 mg/dygn uppnås
en occupancy på cirka 80 % av dopaminreceptorerna i striatum (4) vilket innebär att risken att inducera EPS är stor.
Preparatet är effektivt vid behandling av akut psykos men
vid underhållsbehandling är dostitrering av största vikt för
att undvika EPS. Risken för utveckling av tardiv dyskinesi är
tämligen hög vid långtidsbehandling.
Perfenazin har en god antipsykotisk effekt och används i
regel i doser om 8–16 mg per dygn. Det ger en något lägre
frekvens av EPS än haloperidol, ger inte heller samma kraftiga dopaminblockad och lämpar sig vid underhållsbehandling av schizofreni. Tyvärr kommer den perorala beredningen
att avregistreras medan depotformen även fortsättningsvis
kommer att vara tillgänglig, detta efter stora protester från
psykiaterkåren vid hot om nedläggning av tillverkningen.
Depotformen finns som dekanoat och enantat, där dekanoatet är det vanligast använda då effekten är mera långvarig.
Flupentixol har en god antipsykotisk effekt utan att ge
påtaglig sedering. Ges i doser mellan 4 och 6 mg vid underhållsbehandling. Högre doser har inte visat sig ge någon
ytterligare antipsykotisk effekt utan ökar risken för EPS.
Viss försiktighet bör iakttas vid behandling av agitation eftersom flupentixol i stort saknar sederande effekt. Finns
även i depotberedning. Risken för EPS bör alltid uppmärksammas vid längre tids behandling.
Flufenazin finns endast i depotform (dekanoat) och har
en kraftigt dopaminergt blockerande effekt (> 80 % occupancy vid antipsykotiska doser), vilket ger stor risk för
EPS och tardiv dyskinesi vid längre tids behandling. Preparatet har idag tämligen begränsad användning jämfört
med övriga FGA.
Andra generationens antipsykotiska
läkemedel (SGA)
SGA är en grupp läkemedel som introducerades i början av
1990-talet och som snabbt fick en stor spridning och popularitet då de lanserades som fria från EPS, vilket inte var helt
sant eftersom förekomsten av EPS i regel är en dosfråga. De
kom att mer och mer konkurrera ut den äldre generationen
antipsykosläkemedel trots ofta mycket stora prisskillnader
till FGA:s fördel. SGA är ingen enhetlig grupp läkemedel
utan skiljer sig avsevärt åt inbördes beträffande klinisk effekt, biverkningsprofil och följsamhet i behandlingen (adherence). Gemensamt är dock att SGA i stor utsträckning
blockerar även serotoninerg aktivitet vilket antas bidra till
den låga förekomsten av EPS och samtidigt till en indirekt
dopaminfrisättning i frontala delar av hjärnan, vilket förbättrar de kognitiva funktionerna.
Risperidon introducerades i början av 1990-talet som
ett av de första preparaten tillhörande SGA, även om det
råder viss tveksamhet om medlet ska räknas dit på grund av
den relativt kraftiga dopaminreceptorblockaden. Initialt rekommenderades tämligen höga doser (8–16 mg/dygn) vilket gav en hög frekvens av EPS, något som medfört att man
idag sällan ger högre doser än 8 mg med bibehållen god
antipsykotisk effekt. Tidiga studier av risperidon gav vissa
hållpunkter för att patienternas kognition förbättrades och
inte försämrades som vid behandling med FGA. Det har
också visats att risperidon har effekt på såväl positiva som
negativa symtom vid schizofreni men en nackdel är den
ganska påtagliga prolaktinstegringen som inte sällan leder
till sexuella biverkningar, speciellt hos yngre män. Risperidon finns som depotberedning, vilken fått en utbredd användning.
Paliperidon är den aktiva 9-hydroxymetaboliten av risperidon och ges i något högre dos än modersubstansen. Det
är tveksamt om paliperidon har några fördelar framför risperidon, ur effekt- eller biverkningssynpunkt. Även paliperidon
finns i depotform, som har fördelen att den kan ges med fyra
veckors intervall och dessutom injiceras i överarmen.
”SGA introducerades
i början av 1990-talet”
Olanzapin är det preparat som mest liknar klozapin då det
gäller receptorprofil, men som ändå saknar klozapinets effekt vid terapirefraktär schizofreni. Olanzapin har en god
antipsykotisk effekt och förbättrar såväl positiva som negativa symtom och kom att få en utbredd användning, delvis
beroende på en mycket aktiv marknadsföring från företagets
sida. En bidragande orsak till preparatets popularitet torde
också vara den goda följsamheten i behandlingen som patienterna uppvisar. I den berömda CATIE-studien från
2005 (3) visade olanzapinet lägst antal avbrott i behandlingen på grund av bristande effekt eller biverkningar.
Samma goda effekt visade olanzapinet i den europeiska
multicenterstudie (EUFEST) (4) där man behandlade nyinsjuknade schizofrena patienter med dels haloperidol och
dels med något av fyra preparat från SGA-gruppen, där
olanzapin föll bäst ut. En stor nackdel med preparatet är
viktuppgång, som är vanligt förekommande, och därmed
också risk för utveckling av metabolt syndrom och typ IIdiabetes. Även olanzapin finns i depotberedning, som har
en god antipsykotisk effekt men nackdelen att den kan ge så
kallat postinjection syndrome med främst kraftig sedering,
vilket innebär att patienten måste hållas under uppsikt i tre
timmar efter injektionen.
Ziprasidon har en något annorlunda farmakologisk
profil än övriga SGA-preparat. Det har en god antipsykotisk
effekt vid rätt dosering; vid introduktionen rekommenderades alltför låga doser. Fördelen med ziprasidon är att det
varken ger EPS, prolaktinstegring eller viktuppgång. Den
tidigare misstanken om förlängd QTc-tid har inte kunnat
verifieras i senare studier. Nackdelen är att läkemedlet måste
ges två gånger per dag och tillsammans med föda.
Quetiapin är också ett ”bredspektrum-antipsykotikum”
som binder till ett flertal receptorpopulationer och som
förutom sin antipsykotiska effekt även är verksamt vid depressiv fas av bipolär sjukdom. Det har en kort halveringstid
och en hög dissociation från dopamin D2-receptorerna,
men kan trots detta ges en gång per dag, företrädesvis till
kvällen. Det har effekt på såväl positiva som negativa symtom
och saknar i stort EPS. En nackdel är viktökning och risk för
metabolt syndrom.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
33
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Sertindol räknas också som en SGA men har inte fått någon
större användning på grund av kardiella biverkningar i form
av risk för QTc-förlängning. Medlet rekommenderas inte
som ett förstahandsval vid behandling av schizofreni.
Aripiprazol skiljer sig från övriga SGA i såväl sin receptorfarmakologiska profil som till klinisk effekt. Aripiprazol är en
partiell dopaminreceptoragonist/-antagonist som saknar sedativ effekt då den inte binder särskilt väl till alfa-adrenerga,
histaminerga eller kolinerga receptorer. Preparatet har god
effekt vid såväl positiva schizofrena symtom som vid akut
mani och ger inte viktökning, utan snarare viktminskning
hos patienter som ökat mycket i vikt av andra antipsykotiska
läkemedel. Aripiprazol har därför blivit ett populärt ”addon”- preparat. Det kan ge EPS, främst i form av akatisi.
Klozapin var det första SGA-preparatet som kom, redan
på 1970-talet, men det drogs in över hela världen 1975 efter
åtta dödsfall i agranulocytos i Finland. Efter noggrann monitorering av vita blodkroppar de första 18 veckorna efter
insättning kunde det registreras i Sverige och många andra
länder i slutet av 1980-talet. Klozapin har profilerat sig som
ett effektivt preparat vid så kallad terapirefraktär schizofreni,
det vill säga till patienter som inte svarat adekvat på annan
antipsykotisk behandling. Nackdelen med klozapin är, förutom att det kräver regelbunden monitorering av vita blodkroppar, även viktökning, risk för metabolt syndrom och
typ II-diabetes. Klozapin ger inte EPS.
Preparatval
All behandling med antipsykotiska läkemedel ska utgå från
individens symtom och deras svårighetsgrad. Man skiljer
mellan akut- och underhållsbehandling. Vid akutbehandling
kan biverkningar accepteras som inte kan accepteras vid
längre tids behandling. De flesta patienter med schizofreni
kräver mycket lång, ofta livslång behandling med antipsykotiska läkemedel. Vid akutbehandling där det föreligger huvudsakligen positiva symtom i form av vanföreställningar,
hallucinationer, tankestörningar och motorisk oro kan FGA
med fördel användas, där man ofta utnyttjar preparatets biverkningar i form av sedation och kognitiv avtrubbning och
inte så mycket den direkt antipsykotiska effekten, som kommer senare. Preparat som rekommenderas är haloperidol och
zuklopentixol, ofta i injektionsform och inte sällan mot patientens vilja varför LPT måste föreligga. Ett ofta använt
preparat är zuklopentixolacetat (Cisordinol Acutard) som
har en snabb effekt främst vid motorisk oro och aggressivitet.
Man måste vara uppmärksam på risken för akut dystoni som
för patienten kan vara plågsam och skrämmande, något som
kan göra individen negativt inställd till all medicinering i
framtiden. Preparatet bör dock förbehållas akuta situationer
där det är viktigt med en snabbt insättande effekt, till exempel om patienten är psykotisk, agiterad och avvisar peroral
medicinering. Om möjligt bör man även i en akut situation
erbjuda antipsykosläkemedel i samförstånd med patienten
enligt delat beslutsfattande. Om ytterligare sedering behövs
kan tillägg av sedativa/anxiolytika övervägas. Vid underhållsbehandling bör däremot ett SGA väljas, eftersom de
flesta preparat i denna grupp har mindre uttalade EPS och
har bättre effekt mot såväl negativa symtom som kognitiva
34
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
störningar. Det finns evidens för att risperidon, olanzapin,
klozapin och i viss mån även aripiprazol samtliga har en
bättre effekt än FGA mot såväl positiva som negativa symtom. Aripiprazol, olanzapin eller risperidon bör därför vara
förstahandsval vid nydebuterad schizofreni. Klozapin bör
sparas tills man försökt två andra preparat utan framgång.
”Om möjligt bör man
även i en akut situation
erbjuda antipsykotiska
läkemedel i samförstånd
med patienten”
Om däremot en patient med schizofreni behandlats under
lång tid (många år) med ett preparat ur FGA-gruppen kan
det vara svårt att byta till ett SGA (se CATIE-studien!). Det
går väl att kombinera två antipsykotiska läkemedel, men de
bör då ha något olika farmakologisk profil. Att kombinera
tre antipsykotiska preparat förekommer inte sällan i den kliniska verkligheten, men en sådan kombinationsbehandling
bör alltid övervägas och motiveras noggrant, och endast användas i undantagsfall. Man bör då hellre överväga att i
stället inleda behandling med klozapin. Tyvärr finns fortfarande en tveksamhet hos många psykiatriker till att använda
klozapin vilket får till följd att en effektiv behandling fördröjs
onödigt länge. SGA kan också med fördel kombineras med
stämningsstabiliserare (litium, valproat, lamotrigin) när det
föreligger en schizoaffektiv sjukdom. Sannolikt föreligger en
underförskrivning av antidepressiva medel vid underhållsbehandling med antipsykotiska läkemedel. Vid kombination av
SGA och bensodiazepiner vid svår ångest bör man vara
uppmärksam på risken för andningsdepression och död (7).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Delay J, Deniker P. Le traitments de psychoses par une methode neurolytique derive prolongée et continue. CR Congr Méd Alién Neurol
(France) 1952;50:497–502.
Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on
formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse
brain. Acta Pharmacol Toxicol 1963;20:140–4.
Meyer JM, Nasrallah HA, McEvoy JP, et al. The clinical antipsychotic
trial of intervention effectiveness (CATIE) schizophrenia trial: clinical
comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome.
Schizophr Res 2005;80:9–18.
Kahn RS, Fleischhacker W W, Boter H, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder; an open randomized clinical trial. Lancet 2008;371:1085–97.
Farde L, Nordström AL, Halldin C, et al. PET-studies of dopamine
receptors in relation to antipsychotic drug treatment. Clin Neuropharmacol 1992;15(suppl.1):468–9.
Idänpään-Heikkilä J, Alhava E, Olkinuora M, et al. Agranulocytosis during treatment with clozapine. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:193–8.
Tiihonen J, Suokas JT, Suvisaari JM, et al. Polypharmacy with antipsychotics, antidepressants, or benzodiazepines and mortality in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2012;69:476–83.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antipsykotiska läkemedel och missbruk/beroende
Mats Berglund
Sammanfattning
Frågeställningar: Finns det skillnad i behandlingseffekt
hos personer med schizofreni och samtidigt missbruk/
beroende, som behandlas med andra generationens antipsykotika (SGA) jämfört med första generationens antipsykotika (FGA) vad gäller missbruk, behandling med
depåberedning och psykiska symtom?
Litteratursökning: En systematisk översikt av Wobrock inkluderades, liksom de effectiveness-studier som
identifierats från CATIE, CUtLASS och EUFEST där
individer med missbruk/beroende inkluderats. Vidare
inkluderades en långtidsstudie av patienter med schizofreni och missbruk/beroende.
Översikt studier: Wobrock fann att tre av fem studier
visade bättre effekt av SGA än av FGA på missbruk. Två
studier med totalt 252 individer jämförde effekten av
SGA depå jämfört med FGA depå eller peroral medicinering. SGA-gruppen uppvisade mindre alkohol- och
droganvändande. I effectiveness-studierna förelåg inga
skillnader mellan SGA och FGA vad gällde psykiska
symtom. I studien av långtidsförloppet hade patienter
som behandlats med klozapin ett betydligt bättre förlopp vad gällde alkohol/droger än de som inte behandlats med klozapin.
Evidensgraderade resultat: Det finns begränsat vetenskapligt underlag för att SGA ger bättre effekt än
FGA hos personer med schizofreni och med samtidigt
drogsug (craving) eller droganvändande (⊕ ⊕ □ □).
Det finns begränsat vetenskapligt underlag för att
personer med schizofreni och samtidigt missbruk minskar alkohol- och droganvändande mer efter injektion
med depåberedning av risperidon jämfört med peroralt
risperidon eller injektion med depåberedning av FGA
(⊕ ⊕ □ □).
Det finns måttligt starkt vetenskapligt underlag för
att personer med schizofreni och samtidigt missbruk
svarar lika bra på SGA (klozapin inte studerat) som på
perfenazin och haloperidol vad gäller minskning av
psykiska symtom (⊕ ⊕ ⊕ □).
Frågeställningar
•
•
•
Finns det skillnad i behandlingseffekt på missbruk hos
personer med schizofreni och samtidigt missbruk/
beroende som behandlas med SGA jämfört med FGA?
Finns det skillnader i behandlingseffekt hos personer
med schizofreni och samtidigt missbruk/beroende
som behandlas med depåberedning av SGA jämfört
med depåberedning av FGA/peroral medicinering?
Finns det skillnader i behandlingseffekt på psykiska
symtom hos personer med schizofreni och samtidigt
missbruk/beroende som behandlas med SGA jämfört
med FGA?
Inklusions- och exklusionskriterier
Population: Personer 17 år eller äldre med schizofreni, diagnostiserade enligt DSM-IV eller ICD-10, och samtidigt
missbruk/beroende.
Intervention: SGA jämfört med FGA, injektion med depåberedning av SGA jämfört med annan antipsykotisk
medicin.
Utfall: Förändring av missbrukstillståndet (missbruk,
drogsug). Förändring av psykostillståndet (symtomskattning, livskvalitet, avbrott, intagning på psykiatrisk klinik).
Resultat av litteratursökningen och urval
av studier
Litteratursökningen gav 246 abstrakt. Fyra systematiska
översikter lästes i fulltext (1–4). Alla bedömdes vara av hög
kvalitet. Wobrock och medarbetare inkluderade också kombinationsbehandling med läkemedel mot drogsug och antidepressiva läkemedel (3). Därför valde vi att enbart inkludera denna systematiska översikt. Någon skillnad i slutsatser
fanns inte mellan de olika översikterna. Primärstudier som
publicerats efter sökningen av systematiska översikter inkluderades, liksom de effectiveness-studier som identifierats
från CATIE, CUtLASS och EUFEST där individer med
missbruk/beroende inkluderades i motsats till de flesta
andra RCT-studier av schizofreni (3). Vidare inkluderades
en långtidsstudie av patienter med schizofreni och missbruk/ beroende som redovisades i kapitel 3.11 och där effekten av läkemedelsbehandlingen redovisades i kapitel
3.13.
Beskrivning av studier och resultat
Översikt studier
Wobrock och medarbetare redovisade elva RCT-studier av
läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni och
missbruk/beroende (3). Samtliga studier var små och möjliggjorde inte en jämförelse mellan SGA och FGA vad gäller
reduktion av psykiska symtom. Däremot bedömdes det
möjligt att analysera förändringar av missbruksmönster och
drogsug. Tre av fem studier visade bättre effekt av SGA än av
FGA. Dessa redovisas nedan. Två studier med totalt 252
individer jämförde effekten av SGA depå med FGA depå
eller peroral medicinering. SGA-gruppen uppvisade mindre
alkohol- och droganvändande. För att jämföra SGA- mot
FGA-effekten vad gällde psykiska symtom använde vi de
studier som ingick i effectiveness-gruppen där patienter med
missbruk/beroende hade inkluderats. Vi använde sekundäranalyser av gruppen med missbruk/beroende.
Effekt missbruk SGA mot FGA
Berk och medarbetare jämförde olanzapin och haloperidol i
en dubbelblind randomiserad studie (n = 30; 4 veckor) (5).
Läkemedlens effekter var likvärdiga, men olanzapin medförde mindre extrapyramidala symtom.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
35
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Sayers och medarbetare jämförde olanzapin och haloperidol
i en dubbelblind studie av patienter med dubbeldiagnos
(n = 24; 26 veckor) (6). Vad gäller effekt på beroendesymtomen minskade användandet av kokain mer av olanzapin än av
haloperidol, samtidigt som graden av drogsug ökade.
Smelson och medarbetare jämförde olanzapin med haloperidol i en randomiserad dubbelblindstudie vid behandling
av personer med schizofreni och samtidigt kokainberoende
(n = 31; 6 veckor) (7). De fann ett minskat drogsug i olanzapingruppen.
Brown och medarbetare studerade effekten av att randomiserat byta FGA till quetiapin (n = 24; 12 veckor) (8).
Quetiapingruppen hade lägre drogsug men oförändrat droganvändande jämfört med FGA-gruppen.
Berk och medarbetare fann inga skillnader i en randomiserad studie mellan risperidon och haloperidol vid behandling av psykoser utlösta av cannabis (n=30, 4 veckor)
(9).
Depåberedning SGA mot depåberedning FGA
eller peroral medicinering
Rubio och medarbetare genomförde en öppen randomiserad
studie av depåberedning med risperidon jämfört med depåberedning av zuklopentixol (FGA) (n = 115; 24 veckor) (10).
Bedömarna var blindade och fann signifikant lägre droganvändande och längre tid till första återfallet i gruppen behandlad med SGA. PANSS förbättrades mer i SGA- än i
FGA-gruppen. SGA-gruppen hade också färre extrapyramidala symtom och bättre följsamhet i behandlingen.
Rosenheck och medarbetare studerade 369 schizofrena
patienter från USA (11). Patienterna erhöll 25–50 mg av injektion med depå av risperidol varannan vecka eller fick peroral medicinering enligt läkares rekommendation. Patienterna
följdes upp under två år. Det var inga skillnader mellan dem
som blev inlagda i de två grupperna (depå 39 %, peroral
medicinering 45 %). Övriga effektmått visade inte heller
någon skillnad. Av patienterna hade 37 % aktuella alkoholeller drogproblem. I en särskild analys jämfördes dessa grupper vad gällde användandet av droger i relation till typ av
medicinering. Signifikanta förbättringar av Addiction Severity Index (ASI) (alkohol subscale) och Drug Attitude Inventory skedde i gruppen med depåmedicinering i förhållande till gruppen med peroral medicinering.
Effekt psykiska symtom SGA mot FGA
CATIE och beroendetillstånd
Effectiveness-studierna inkluderade alla patienter med missbruk i motsats till de flesta tidigare randomiserade kontrollerade studierna. I CATIE, som är den största av dessa studier,
använde ungefär 60 % av patienterna alkohol och/eller droger (12). Kriterierna för diagnos på pågående missbruk/beroende uppfylldes av 37 %. Bland dem med beroendediagnos
använde 87 % enbart alkohol, 44 % marijuana och 36 % kokain (13). Det förelåg inga skillnader i effekt av FGA respektive SGA hos individer som använde droger (14).
36
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
CUtLASS och beroendetillstånd
Det finns få analyser om beroendetillstånd i CUtLASS och
ingen som analyserar skillnader mellan FGA- och SGA-läkemedel hos patienter med beroendetillstånd (kapitel 3.10).
EUFEST och beroendetillstånd
Få delstudier är konklusiva när det gäller FGA- och SGApreparat vid beroendetillstånd. I en studie slås självmordsbeteende och beroendetillstånd ihop. Den gruppen hade lägre
avbrottsfrekvens än övriga vid behandling med SGA-läkemedel, medan inga skillnader fanns vid behandling med haloperidol (15). I en annan studie jämfördes avbrott mellan
beroendepatienter och övriga utan att säkra skillnader förelåg
(16).
Långtidsförloppet vid schizofreni och samtidigt
missbruk/beroende
Drake har rapporterat om långtidsförloppet hos personer
som både har schizofreni och en beroendediagnos (17).
Efter tre år hade 36/151 patienter erhållit klozapin på sedvanliga kliniska indikationer. Patienter med alkoholberoende
hade 13 dagar med alkoholkonsumtion när de stod på klozapin jämfört med 54 dagar då de inte stod på klozapin. Vid
slutet av studien var 79 % av patienterna som behandlats med
klozapin missbruksfria, men bara 34 % av dem som inte behandlats med klozapin. Resultaten för patienter med beroende av droger var också positiva, men denna grupp var
mindre och slutsatserna därför mer osäkra.
Patienterna förbättrades successivt under 10-årsperioden
vad gällde symtom, användande av alkohol och droger, institutionalisering, funktionstillstånd och livskvalitet. 63 % hade
aktivt uppnått missbruksfrihet.
Brunette och medarbetare rapporterade från samma studie om förloppet hos dem som behandlats med klozapin och
dem som inte behandlats med klozapin (18). Av metodologiska skäl valde man att studera förloppet efter den första
missbruksfria halvårsperioden för att hålla kontroll över
motivation och andra förväxlingsfaktorer (confounders). Patienter som behandlades med klozapin under sitt första
missbruksfria halvår, hade betydligt mindre risk att återfalla
under det följande året än missbruksfria patienter som behandlades med andra antipsykotika (8 % mot 40 %). Författarna konkluderade att klozapin kunde övervägas för behandling av personer med schizofreni och samtidig
beroendediagnos för att undvika återfall i missbruk.
Evidensgraderade resultat
•
•
Det finns begränsat vetenskapligt underlag för att andra
generationens antipsykotika (SGA) ger bättre effekt än
första generationens antipsykotika (FGA) hos personer
med schizofreni och med samtidigt drogsug (craving)
eller droganvändande (⊕ ⊕ □ □).
Det finns begränsat vetenskapligt underlag för att personer med schizofreni och samtidigt missbruk minskar
alkohol- och droganvändande mer efter injektion med
depåberedning av risperidon jämfört med peroralt risperidon eller injektion med depåberedning av FGA (⊕
⊕ □ □).
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell I. Behandlingseffekt hos personer med schizofreni och samtidigt missbruk/beroende som behandlas
med antipsykotika.
Effektmått
Antal patienter
(antal studier)
Effekt
Vetenskapligt
underlag
Missbruk effekt
perorala studier
SGA mot FGA
RCT
139
(5)
Ej blindade
SGA > FGA
3 av 5 studier effekt på
drogsug (craving) eller
droganvändande
⊕ ⊕□□
Missbruk effekt
injektion med depåberedning
av SGA jämfört med
peroral medicinering
eller injektion
med depåberedning
av FGA
RCT
252
(2)
Injektion risperidon > injektion
zuklopentixol
Injektion risperidon > peroral
medicin (sekundäranalys)
Mindre alkohol- och
droganvändande
⊕ ⊕□□
Effekt SGA mot FGA
CATIE, EUFEST
RCT
697
(2)
SGA = FGA
(perfenazin/haloperidol)
Mindre psykiska symtom
⊕ ⊕⊕□
•
Det finns måttligt starkt vetenskapligt underlag för att
personer med schizofreni och samtidigt missbruk svarar
lika bra på SGA (klozapin inte studerat) som på perfenazin och haloperidol vad gäller minskning av psykiska
symtom (⊕ ⊕ ⊕ □).
Diskussion
I den systematiska översikten, som inkluderar elva randomiserade kontrollerade studier (de flesta små) samt ett antal öppna
studier, visar SGA bättre effektivitet (aripiprazol, klozapin,
olanzapin, quetiapin eller risperidon i olika studier) vad gäller
psykopatologi, minskat alkoholsug och minskad användning
av alkohol och droger jämfört med FGA. De empiriska bevisen
för att SGA är bättre än FGA, baserade på randomiserade
kontrollerade studier, är dock svaga.
I effectiveness-studierna inkluderades patienter med missbruk/beroende. Huvuddelen av dessa artiklar utgörs av sekundäranalyser där effekter på patienter med och utan missbruk/beroende kan analyseras. Mest intressant är Perkins och
medarbetares studie som visade att det sämre förloppet hos
dem med missbruk/beroende kunde förklaras av en direkt
påverkan på behandlingsföljsamhet för läkemedlet, medan
direkta effekter på behandlingsavbrott på grund av missbruk
inte kunde beläggas (19). Några skillnader mellan effekterna
av SGA och FGA på psykotiska symtom kunde inte dokumenteras i subanalyser av patienter med pågående missbruk/beroende. Däremot fanns sådana skillnader bland patienter utan
missbruk/beroende.
Två studier visade möjligheter att påverka behandlingsföljsamheten med depåberedningar av läkemedlet hos personer
med missbruk/beroende. Rubio och medarbetare kunde visa
att injektion med depåberedning av risperidon var bättre än
motsvarande FGA, med längre tid till första återfall, större
förbättringar av psykiatriska symtom, mindre extrapyramidala
symtom och bättre behandlingsföljsamhet (10). Rosenheck
–2 kvalitet
–1 precision
–1 kvalitet
–1 kvalitet
och medarbetare fann att deras depåberedning hade signifikant positiv effekt på missbruket jämfört med peroral medicinering, men ingen säker effekt på de psykiatriska symtomen
(11). Då injektion med depåberedning av antipsykotika antas
förbättra behandlingsföljsamhet, och då det sämre förloppet
hos personer med missbruk/beroende har visats ha samband
med låg behandlingsföljsamhet, är detta resultat logiskt.
Den presenterade långtidsstudiens resultat med goda
effekter av klozapin är viktiga, men inte konklusiva, beroende på avsaknad av randomisering eller systematiskt urval
av populationen.
Kunskapen om eventuella interaktioner mellan missbrukspreparat och antipsykotiska läkemedel är mycket ofullständig.
Dock vet man att ecstasy är en stark CYP2D6-hämmare och
kan leda till ökade koncentrationer av läkemedel som metaboliseras av detta enzym (20).
Referenser
1. San L, Arranz B, Martinez-Raga J. Antipsychotic drug treatment of
schizophrenic patients with substance abuse disorders. Eur Addict Res
2007;13:230–43.
2. Tiet QQ, Mausbach B. Treatments for patients with dual diagnosis: a review. Alcohol Clin Exp Res 2007;31:513–6.
3. Wobrock T, Soyka M. Pharmacotherapy of schizophrenia with comorbid
substance use disorder – reviewing the evidence and clinical recommendations. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008;32:1375–85.
4. Lubman DI, King JA, Castle DJ. Treating comorbid substance use disorders in schizophrenia. Int Rev Psychiatry 2010;22:191–201.
5. Berk M, Brook S, Trandafir AI. A comparison of olanzapine with haloperidol in cannabis-induced psychotic disorder: a double-blind randomized
controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 99;14:177–80.
6. Sayers SL, Campbell EC, Kondrich J, et al. Cocaine abuse in schizophrenic patients treated with olanzapine versus haloperidol. J Nerv Ment Dis
2005;193:379–86.
7. Smelson DA, Ziedonis D, Williams J, et al. The efficacy of olanzapine for
decreasing cue-elicited craving in individuals with schizophrenia and cocaine dependence: a preliminary report. J Clin Psychopharmacol
2006;26:9–12.
8. Brown ES, Nejtek VA, Perantie DC, et al. Cocaine and amphetamine use
in patients with psychiatric illness: a randomized trial of typical antipsychotic continuation or discontinuation. J Clin Psychopharmacol
2003;23:384–8.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
37
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
9. Berk M, Brook S, Nur F. A comparison of olanzapine with haloperidol
in cannabis-induced psychotic disorder: a double-blind randomized
controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 2000;14:177–80.
10. Rubio G, Martinez I, Ponce G, et al. Long-acting injectable risperidone
compared with zuclopenthixol in the treatment of schizophrenia with
substance abuse comorbidity. Can J Psychiatry 2006;51:531–9.
11. Rosenheck R A, Krystal JH, Lew R, et al. Long acting risperidone and
oral antipsychotics in unstable schizophrenia. N Engl J Med
2011;364:842–51.
12. Swartz MS, Wagner HR, Swanson JW, et al. Substance use in persons
with schizophrenia: baseline prevalence and correlates from the NIMH
CATIE study. J Nerv Ment Dis 2006;194:164–72.
13. Swartz MS, Wagner HR, Swanson JW, et al. Substance use and psychosocial functioning in schizophrenia among new enrollees in the NIMH
CATIE study. Psychiatr Serv 2006;57:1110–6.
14. Swartz MS, Wagner HR, Swanson JW, et al. The effectiveness of antipsychotic medications in patients who use or avoid illicit substances:
results from the CATIE study. Schizophr Res 2008;100:39–52.
15. Boter H, Derks EM, Fleischhacker W W, et al. Generalizability of the
results of efficacy trials in first-episode schizophrenia: comparisons
between subgroups of participants of the European First Episode Schizophrenia Trial (EUFEST). J Clin Psychiatry 2010; 71:58–65.
16. Gaebel W, Riesbeck M, von Wilmsdorff M, et al. Drug attitude as predictor for effectiveness in first-episode schizophrenia: Results of an open
randomized
trial
(EUFEST).
Eur
Neuropsychopharmacol
2010;20:310–6.
17. Drake RE, Xie H, McHugo GJ, et al. The effects of clozapine on alcohol
and drug use disorders among patients with schizophrenia. Schizophr
Bull 2000;26:441–9.
18. Brunette MF, Drake RE, Xie H, et al. Clozapine use and relapses of
substance use disorder among patients with co-occurring schizophrenia
and substance use disorders. Schizophr Bull 2006;32:637–43.
19. Perkins DO, Gu H, Weiden PJ, et al. Predictors of treatment discontinuation and medication nonadherence in patients recovering from a first
episode of schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective
disorder: a randomized,double-blind, flexible-dose, multicenterstudy. J
Clin Psychiatry 2008;69:106–13.
20. Yang J, Jamei M, Heydari A, et al. Implications of mechanism-based
inhibition of CYP2D6 for the pharmacokinetics and toxicity of MDMA.
J Psychopharmacol. 2006 Nov;20(6):842–9.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på www.lakemedelsverket.se
38
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Metodik för evaluering av behandlingseffekt
Mats Berglund
Sammanfattning
Litteratursökning och granskningsprocess: Litteratursökningen utfördes tillsammans med informationsspecialist från SBU. Granskningsprocessen genomfördes
av två oberoende bedömare.
Systematisk översikt: Den systematiska genomgången
av läkemedelsbehandling är i huvudsak baserad på tidigare publicerade systematiska översikter. Agency for
Healthcare Research and Quality (AHRQ) i USA har
utvecklat en modell som SBU har använt i denna rapport.
Om det för frågeställningarna finns relevanta översikter
av hög kvalitet bestäms om den bästa av de senaste publicerade ska användas eller om mer än en översikt behöver
beaktas.
Bedömning av vetenskapligt underlag: GR ADE användes. Bedömningen utgår från studiernas design. Evidensstyrkan påverkas av studiekvalitet, relevans, samstämmighet, överförbarhet, effektstorlek, precision i data
eller risk för publikationsbias. Evidensstyrkan graderas i
fyra nivåer.
Behandlingsutfall: Behandlingsstudierna vid schizofreni utmärks av ett stort bortfall som försvårar den
statistiska bearbetningen. I jämförelsen mellan andra
(SGA) och första (FGA) generationens läkemedel har
endast dubbelblinda studier inkluderats då dessa skiljer
sig från andra typer av RCT-studier.
Effectiveness-studier: Dessa studier analyseras i särskilt kapitel. De karakteriseras av vida inklusionskriterier
och långa uppföljningstider där upplägget ska vara så
likt den kliniska situationen som möjligt.
Skalor: I de flesta RCT-studierna har Positive and
Negative Syndrome Scale (PANSS) använts för att mäta
förändring av symtom.
Jämförelse med andra systematiska översikter: Resultaten av jämförelsen mellan SGA och FGA validerades
mot NICE riktlinjer och en översikt från Oregon University, båda från 2010. Vår översikt och metaanalys
innehöll betydligt fler studier än de andra. Vad gäller
effektstorlekarna mellan SGA och FGA överensstämde
dessa påfallande väl mellan de olika översikterna.
Litteratursökning
Litteratursökning utfördes i databaserna PubMed,
CINAHL, Embase, PsycInfo, Cochrane Central Register
of Controlled Trials, Cochrane Reviews, HTA, DARE,
Campbell Collaboration, HEED och NHSEED. Sökstrategierna konstruerades utifrån de övergripande frågeställningarna. Litteratursökningen utfördes tillsammans med
informationsspecialister från SBU. Ytterligare studier har
sökts via de vetenskapliga artiklarnas referenslistor samt i
översiktsartiklar. Sista uppdaterade sökningen gjordes i maj
2011.
Granskningsprocess
De vetenskapliga artiklarnas sammanfattningar lästes och
granskades av två bedömare oberoende av varandra. Målet
var att identifiera studier som var relevanta för frågeställningarna. Resultaten från de oberoende granskarna jämfördes, och artiklar vilka identifierades som ”möjligen relevanta” av en eller båda granskarna beställdes i fulltext. Båda
bedömarna granskade artiklarna i fulltext, oberoende av
varandra, för att inkludera dem som befanns relevanta. De
studier som någon av granskarna bedömde uppfylla, eller
möjligen uppfylla, inklusionskriterierna togs med till den
slutliga granskningen.
Granskningen omfattade värdering av studiernas relevans
för projektets frågeställningar och metodologiska kvalitet –
studiedesign, intern validitet (rimligt skydd mot systematiska fel), analys av resultat, statistisk styrka och generaliserbarhet. För att tillförsäkra enhetlig, transparent och
reproducerbar bedömning med begränsade subjektiva inslag
användes granskningsmallar, specifika för olika studieupplägg och frågeställningar, se SBU:s metodbok (1). Efter
bedömning gavs varje enskild studie ett mått på metodologisk kvalitet (hög, medelhög, låg). Slutligen sammanställdes
viktiga fakta från de inkluderade studierna i tabellform.
Systematiska översikter
Det vetenskapliga underlaget i Kapitel 3.1 – 3.10, vilka redovisar den systematiska genomgången av läkemedelsbehandling, är i huvudsak baserat på tidigare publicerade systematiska översikter. Under de senaste 15 åren har antalet
publicerade systematiska översikter och metaanalyser ökat
kraftigt (2). Att basera nya översikter på befintliga översikter
är ett område under utveckling. AHRQ i USA har i sin metodbok redovisat en modell som SBU har använt i denna
rapport (3). I huvuddrag innebär arbetssättet att publicerade
översikter identifieras genom litteratursökning. I första
hand bedöms om översikterna är relevanta för frågeställningen. Därefter värderas kvaliteten med hjälp av en validerad mall för kvalitetsbedömning av systematiska översikter
(4–6).
Om det för frågeställningarna finns relevanta översikter
av hög kvalitet, bestäms om den bästa av de senast publicerade ska användas, eller om fler än en översikt behöver beaktas för att besvara varje enskild fråga. Urvalet har baserats
på översikternas relevans, kvalitet och fullständighet samt
transparens i rapportering. De utvalda översikterna har i
regel följande karaktäristika: inkludering av opublicerade
studier, separat analys av dubbelblinda studier, inga språkrestriktioner, metaanalyser med sensitivitetsanalys och
metaregression samt publicering i ledande vetenskapliga
tidskrifter.
I princip har endast systematiska översikter med randomiserade studier inkluderats då dessa har högst evidensvärde. RCT-studier fanns i regel för de olika formulerade
frågorna. Efter det att de olika systematiska översikterna
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
39
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
bestämts, har primärstudier inom området som publicerats
efter den systematiska översiktens genomförande, identifierats och presenterats.
Ett avsteg har gjorts. Ungefär samtidigt som vi inledde
vårt arbete, publicerade Tiihonen och medarbetare en
stor kohortstudie som inkluderade schizofrena patienter
(n = 66 000) som följdes under elva år (7). Dödsfallen
relaterades till användandet av antipsykotisk medicinering.
Patienter som behandlats med klozapin hade en lägre
frekvens av total dödlighet liksom dödlighet i självmord.
SBU initierade därför en registerstudie om död och
suicidalt beteende hos personer med schizofreni relaterade
till typ av använt läkemedel. Denna studie ingår också i
rapporten.
”De senaste 15 åren
har antalet publicerade
systematiska översikter
och metaanalyser ökat
kraftigt”
Bedömning av vetenskapligt underlag
Studiekvalitet avser den vetenskapliga kvaliteten hos en enskild studie och dess förmåga att besvara en viss frågeställning på ett tillförlitligt sätt. Evidensstyrkan är en bedömning
av hur starkt det sammanlagda vetenskapliga underlaget är
för att besvara en viss frågeställning på ett tillförlitligt sätt.
SBU tillämpar det internationellt utarbetade evidensgraderingssystemet GR ADE (8). För varje effektmått utgår
man i den sammanlagda bedömningen från studiernas design. Därefter kan evidensstyrkan påverkas av förekomsten
av försvagande eller förstärkande faktorer som till exempel
studiekvalitet, relevans, samstämmighet, överförbarhet, effektstorlek, precision i data eller risk för publikationsbias. Ju
starkare evidens desto mindre sannolikt är det att redovisade
resultat kommer att påverkas av nya forskningsrön inom
överblickbar framtid.
Generellt ställs högre kvalitetskrav på studier som visar
”lika stor” (non-inferiority) effekt av testade interventioner.
Studier som från början är designade för att testa överlägsenhet (superiority) är ofta inte tillräckligt stora eller av tillräckligt god kvalitet för att även testa likhet (non-inferiority).
Eftersom slutsatser om non-inferiority således blir påtagligt
osäkrare än slutsatser om överlägsenhet har avdrag i regel
gjorts med minst ett kvalitetspoäng.
Evidensstyrkan graderas i fyra nivåer:
• Starkt vetenskapligt underlag (⊕ ⊕ ⊕ ⊕). Bygger på
studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning.
• Måttligt starkt vetenskapligt underlag (⊕ ⊕ ⊕ □).
Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med
förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad
bedömning.
40
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
•
Begränsat vetenskapligt underlag (⊕ ⊕ □ □). Bygger
på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning.
Otillräckligt vetenskapligt underlag (⊕ □ □ □). När
vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har
låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsägande, anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt.
Behandlingsutfall
Många personer med schizofreni avbryter behandlingen tidigt. Bortfallet är ofta 40–60 % under det första året, vilket
innebär svårigheter när behandlingseffekterna ska beräknas.
Intention to treat-principen används vid beräkning av effekterna. Det innebär att alla patienter som randomiserats och
inlett terapi ska ingå i beräkningarna.
För att beskriva förändringar av symtom vid behandling
användes i tidigare studier principen om last observation
carried forward. Det innebär att den sista observationen som
gjorts innan patienten avbrutit behandlingen används som
slutvärde av behandlingens effekt. Detta är förknippat med
flera felkällor. I studier från senare år används en annan beräkningsform baserad på så kallad mixed model-analys, där
både det sista värdet och den generella utvecklingen under
behandlingen ingår.
Den aktuella översikten inkluderade, vad gäller jämförelsen mellan SGA och FGA, enbart dubbelblinda studier. Det
har visats att enkelt blindade eller icke-blindade studier ger
större skillnader mellan SGA- och FGA-preparaten än dubbelblindade (9). Här skiljer sig SBU-översikten från många
andra systematiska översikter och metaanalyser som också
inkluderar icke-dubbelblinda studier (alla Cochrane-översikter och många andra).
Samtliga SGA-preparat utvärderades mot placebo. Den
genomsnittliga effektstorleken var 0,51. Frekvensen förbättrade var 41 % med SGA mot 24 % med placebo och NNT var
6. I tidigare studier har effekten varit betydligt större. Cole
rapporterade 1968 (10) om en stor studie av fenotiazin. Antalet patienter som svarade på behandling var 61 % jämfört
med 22 % i placebogruppen och NNT var 2. Hälften av dessa
patienter var nyinsjuknade, i motsats till senare placebostudier där huvudsakligen patienter i en kronisk fas av sjukdomen ingår. I Coles studie var medelåldern 28 år medan den
var 38 år i de senare studierna. Det är känt att patienter som
inte har kommit in i kronisk fas har bättre effekt av antipsykotika än patienter i kronisk fas.
Effectiveness-studier
Effectiveness-studier, eller behandling med antipsykotika i
allmänt bruk i sjukvården, har haft en särskild roll inom utvärderingen av behandlingseffekter vid schizofreni även om
metodiken används generellt inom medicinen. Bakgrunden
är följande: Många av de tidigare positiva resultaten för SGA
jämfört med FGA var baserade på korttidsstudier som var
sponsrade av läkemedelsindustrin och där patienterna var
kraftigt selekterade, bortfallet högt och resultaten i huvudsak
var baserade på symtomskattningar.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Dilemmat mellan å ena sidan kraftigt ökade kostnader för de
nya medicinerna och å andra sidan avsaknad av tillfredsställande evidens för deras större effektivitet, gjorde att flera
initiativ togs för en ny typ av praktiskt kliniska studier under
den senare delen av 1990-talet. Dessa studier skulle inte
sponsras av läkemedelsindustrin. De karakteriseras av vida
inklusionskriterier och långa uppföljningstider, där upplägget skulle vara så likt den kliniska situationen som möjligt i
en rigoröst randomiserad design. Avsikten var att studera
effekterna av läkemedlen i en klinisk verklighet och med representativa patientpopulationer. Ibland används termen
effectiveness-studier medan de tidigare studierna har rubricerats som efficacy-studier. Resultaten av dessa studier redovisas i ett särskilt kapitel. Tre studier är inkluderade i den
aktuella översikten: CATIE, CUtLASS och EUFEST.
Skalor
Att bedöma effekten av ett läkemedel kräver att strukturerade bedömningsinstrument används.
Två ofta använda bedömningsinstrument vid kliniska
prövningar vid schizofreni är Positive and Negative Syndrome
Scale (PANSS) (11) och Brief Psychiatric Rating Scale
(BPRS) (12). De flesta studierna i vår rapport har använt
PANSS och detta instrument presenteras därför utförligare.
PANSS är en skattningskala som används mycket i världen
vid bedömning av schizofreni och schizofren symtomatologi.
Den finns både i en strukturerad form och i en semistrukturerad form. En strukturerad bedömning ger bättre interbedömarreliabilitet.
PANSS mäter totalsymtom samt positiva respektive negativa symtom. PANSS består av 30 frågor. Varje fråga poängsätts från 1 till 7, där 1 betyder att symtomet inte förekommer
och 7 betyder att symtomet inte kan bli allvarligare. Skattningen går till så att man ber patienten berätta om sig själv
och sin situation. Därefter går man över till att ställa sina
strukturerade frågor. Sju av frågorna i PANSS belyser förekomst av positiva schizofrena symtom. Exempel på positiva
schizofrena symtom är hallucinationer och vanföreställningar. Sju frågor belyser förekomst av negativa symtom,
som till exempel känsloavflackning, minskad initiativförmåga och tillbakadragenhet. Sexton frågor är av allmän karaktär och belyser depressivitet, ångest och kroppsliga vanföreställningar. En PANSS-skattning tar ungefär en timme.
Utbildning krävs för att genomföra skattningen. Skalan har
använts i de flesta studier, och förändringar av totala symtom
är i regel det primära effektmåttet. Skillnaderna mellan
medelvärdena av de två behandlingsgrupperna (mean differences), används i flera av de redovisade metaanalyserna. Ett
annat mått är 50 % reduktion av det totala individuella initiala PANSS-värdet.
Remissonsskattningsskalan är en annan och ofta använd
skattningskala för schizofren symtomatologi (13). Den bygger på PANSS och innehåller åtta ”items”. Tre dimensioner
av psykopatologi identifierades: den negativa, den desorganiserade och psykotisism-dimensionen. Dessa tre kombinerades med DSM-IV:s fem kriterier för schizofrenidiagnos.
De åtta symtomen var vanföreställningar, ovanligt tankeinnehåll, hallucinationer, konceptuell desorganisation, manerlighet, avtrubbade affekter, social tillbakadragenhet och
bristande spontanitet. För att en patient ska vara i remission
får hon eller han inte ha högre värde än 3 poäng på något av
de åtta symtomen under minst sex månader. Användning av
remissionsskattningsskalan kräver utbildning innan den
börjar användas.
Mäter vi rätt variabler?
Vi har analyserat förändring av psykotiska symtom, avbrytande av behandling, livskvalitet och biverkningar i tillgängliga studier. Vi har också studerat suicidalt beteende och
psykiska symtom. Däremot har vi inte rapporterat om kognitiva förändringar i den systematiska delen av rapporten på
grund av att antalet RCT-studier är litet.
”Att bedöma effekten
av ett läkemedel kräver
att strukturerade
bedömningsinstrument
används”
Jämförelse med andra systematiska
översikter
Vi validerade våra resultat av jämförelsen mellan SGA och
FGA mot två andra systematiska översikter, som publicerades efter det att arbetet med vår översikt hade påbörjats och
vårt val av systematiska översikter hade genomförts. Dessa
översikter var NICE riktlinjer om schizofreni som publicerades år 2010 (14) och Atypical Antipsychotic Drugs som
pub­licerades av Oregon University år 2010 (15).
NICE riktlinjer för schizofreni publicerades år 2010 i en
uppdaterad version. Metaanalytisk metodik användes om
möjligt. Studierna delades upp i antipsykotisk behandling
initialt, under akut episod, som farmakologisk återfallsprevention och vid behandlingsresistens. Dessutom redovisades
studier om depåmedicinering samt effectiveness-studier
(CATIE och CUTLASS). Separata analyser gjordes för de
olika grupperna.
I Leucht och medarbetares analys, som SBU-resultaten
är baserade på, analyserades initialt alla studier som jämförde
SGA mot FGA samtidigt. Inflytande av olika karakteristika
studeras sedan med statistiska metoder som metaregressioner och sensitivitetsanalys (9).
I SBU:s genomgång av SGA mot FGA finns fyra SGA
med bättre effekt än FGA vad gäller PANSS total, nämligen
amisulprid, klozapin, olanzapin och risperidon. I NICErapporten finns stöd för att klozapin har bättre effekt än
FGA. Antalet studier är mycket större i SBU:s genomgång
än i NICE. Effektvärden är påfallande överensstämmande
mellan SBU och NICE för olanzapin (-0,28 respektive
-0,28) och risperidon (-0,13 respektive -0,11), men också
bra överensstämmande för amisulprid (-0,31 respektive
-0,19) och klozapin (-0,52 respektive 0,43).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
41
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Oregon University publicerade sin uppdatering av Atypical
Antipsychotic Drugs i juli år 2010. De konkluderade på följande sätt: Klozapin och olanzapin ger färre avbrott i behandling med läkemedel upp till två år, även om skillnaderna
mellan olika SGA vad gäller korttidseffekten inte är stor.
Klozapinbehandling har lägre suicidfrekvens och lägre förekomst av suicidalt beteende hos patienter med hög suicidrisk,
men leder oftare till avbrott på grund av biverkningar än
övriga preparat. Överensstämmelsen mellan resultaten från
Oregon University och SBU är god.
Referenser
1. SBU. Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården: En handbok.
Version 2012-02-01. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2012. 221 s.
2. Booth A, Clarke M, Ghersi D, et al. An international registry of systematic-review protocols.Lancet 2011;377;108-9.
3. White CM, Ip S, McPheeters M, et al. Using existing systematic reviews
to replace de novo processes in conducting Comparative Effectiveness
Reviews. In: Agency for Healthcare Research and Quality. Methods
Guide for Comparative Effectiveness Reviews [posted September 2009].
Rockville, MD. Available at: http://effectivehealthcare.ahrq.gov/
healthInfo.cfm?infotype=rr&ProcessID= 60.
4. Shea BJ, Bouter LM, et al. External validation of a measurement tool to
assess systematic reviews (AMSTAR). PLoS One 2007;2:e1350.
5. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, et al. Development of AMSTAR: a
measurement tool to assess the methodological quality of systematic
reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7:10.
6. Shea BJ, Hamel C, Wells GA, et al. AMSTAR is a reliable and valid measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. J Clin Epidemiol 2009;62;1013-20.
7. Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a populationbased cohort study
(FIN11 study). Lancet 2009;374:620-7.
8. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GR ADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations.
BMJ 2008;336;924-6.
9. Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet
2009;373;31-41.
10. Cole J. Phenothiazine treatment in acute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1964;10;246-61.
11. von Knorring L, Lindstrom E. The Swedish version of the Positive and
Negative Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Construct validity and interrater reliability. Acta Psychiatr Scand
1992;86;463-8.
12. Overall J, Gorham, DR. The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychol Rep
1962;10;799-12.
13. Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM, et al. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry 2005;162:441-9.
14. NICE. Guideline on core interventions in the treatment and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care. National
Clinical Guideline Number 82. pages 1-494. National Collaborating
Centre for Mental Health. The British Psychological Society, Leicester
UK and The Royal College of Psychiatrists, London UK; 2010.
15. McDonagh M, Peterson K, Carson S, et al. Drug class review: Atypical
antipsychotic drugs: Final update 3 Report [Internet]. Portland (OR):
Oregon Health & Science University; 2010 Jul.
Samtliga läkemedelsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se
42
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Effekt och behandlingsavbrott
Carl-Olav Stiller
Sammanfattning
Behandling med andra generationens antipsykotiska
läkemedel vid schizofreni resulterar i en minskning av
symtom som skattas med PANSS. Skillnaden jämfört
med placebo är i regel statistiskt signifikant. För vissa
preparat är andelen patienter som får minst 50 % reduktion i PANSS större i gruppen som erhöll antipsykotiska
läkemedel än i placebogruppen.
Andelen patienter som fick en minst 50-procentig
reduktion i PANSS var signifikant högre bland dem
som erhöll amisulprid, klozapin, olanzapin och risperidon jämfört med gruppen som behandlades med första
generationens antipsykotiska läkemedel. Skillnaderna
inom gruppen andra generationens antipsykotiska läkemedel avseende effekt är relativt små och den kliniska
betydelsen är oklar.
Relativt många patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel avbryter sin behandling. Patienter
med schizofreni som behandlas med placebo avbryter
behandlingen i större utsträckning än patienter som får
antipsykotiska läkemedel.
Effekt
Syftet med läkemedelsbehandling vid schizofreni är att
uppnå en minskning av symtomen i det akuta skedet samt att
förhindra återfall på lång sikt. För att kunna ta ställning till
vilket läkemedel som har den bästa effekten och minst biverkningar är det viktigt att man studerar samma typ av patienter. Detta görs bäst inom ramen för randomiserade och
dubbelblinda studier, där varken den behandlande läkaren
eller patienten är medveten om vilket preparat som har getts.
Ju större studierna är, desto mindre blir risken för att skillnaderna mellan grupperna skulle bero på slumpen. Eftersom
behandling med läkemedel vid schizofreni pågår under lång
tid borde man kunna förvänta sig flera omfattande långtidsstudier.
De flesta studierna är dock relativt korta, inte minst de
med placebo som kontroll. Det saknas i princip tillräckligt
omfattande randomiserade studier som har pågått i mer än
två år som jämfört effekt och biverkningar av olika antipsykotiska läkemedel (1). De flesta studier jämför endast två
preparat mot varandra. Ett fåtal oberoende studier har
jämfört flera olika antipsykotiska läkemedel mot varandra,
såsom EUFEST-(2) och CATIE-(3) studierna.
Det vanligaste huvudeffektmåttet (primary endpoint) i
randomiserade kontrollerade studier på patienter med schizofreni är Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS).
För att kunna översätta resultaten ifrån kliniska prövningar och metaanalyser redovisas resultaten i form av NNT
(number needed to treat), som i detta fall anger hur många
patienter som måste behandlas för att en patient ska få en
minst 50-procentig minskning i PANSS. Om det saknas
uppgifter som kan översättas till NNT redovisas ett effektskattningsmått som kallas Hedges g eller viktade skillnader i
PANSS.
Effekt av antipsykotiska läkemedel jämfört
med placebo
Minskningen avseende PANSS är större hos patienter som
behandlas med antipsykotika än med placebo. Skillnaden är
som regel statistiskt signifikant. För vissa läkemedel (amisulprid, aripiprazol, haloperidol, olanzapin, risperidon och
ziprasidon) föreligger det även en skillnad i andelen patienter
som får en minst 50-procentig PANSS-reduktion. Detta ses
inte för quetiapin, sertindol och zotepin. I fallet klozapin
finns endast en liten studie. Studierna är inte homogena
vare sig i omfattning eller duration, vilket illustreras av att
andelen patienter som inte får en klinisk effekt i placebogruppen varierar mellan 66 och 89 %, jämfört med 44–83 %
av patienterna som erhållit antipsykotiska läkemedel (4).
För detaljerade uppgifter om skillnader i PANSS, konfidensintervall och effektstorlek mätt med Hedges g hänvisas
till SBU-översikten (1).
Effekt av andra generationens
antipsykotiska läkemedel jämfört
med första generationens antipsykotiska
läkemedel
Med reservation för att gruppen första generationens antipsykotiska (FGA) läkemedel inte är en homogen grupp, så
kan man ur metaanalyser extrahera NNT för hur många
patienter som måste behandlas med andra generationens
antipsykotiska läkemedel (SGA) istället för med FGA, för
att ytterligare en patient ska få en mer än 50-procentig
minskning i PANSS.
Effektskillnaden i PANSS mellan FGA, mätt med Hedges
g, ligger på 0,13 för risperidon, 0,28 för olanzapin, 0,31 för
amisulprid och 0,52 för klozapin (5). Som tumregel för
tolkningen av Hedges g brukar 0,2 anges motsvara en liten
effekt, 0,5 en medelstor effekt och 0,8 en stor effekt.
Effektjämförelse mellan olika preparat
inom gruppen andra generationens
antipsykotika
Metaanalysen som låg till grund för denna del av SBUrapporten (6) presenterar tyvärr inte data i form av andelen
patienter som fick en minst 50-procentig minskning i
PANSS. Men Hedges g för effektskillnader ligger mellan
0,11 och 0,29, vilket kan tolkas som obetydliga till små
effektskillnader.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
43
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Antal studier (patientantal)
NNT för 50 % minskning i PANSS
(95 % konfidensintervall)
amisulprid
10 (924)
6 (4–10)
klozapin
19 (1 914)
7 (5–13)
olanzapin
15 (3 887)
11 (7–24)
risperidon
27 (3 328)
15 (9–36)
aripiprazol,
5 (2 094)
Icke signifikant
quetiapin
9 (2 006)
Icke signifikant
sertindol
3 (1 190)
Icke signifikant
ziprasidon
3 (644)
Icke signifikant
zotepin
11 (991)
Icke signifikant
Det föreligger några statistiskt signifikanta skillnader i effekt
mätt med PANSS, och meta-analysen som refereras i SBUrapporten redovisar skillnader i PANSS total som viktade
medelvärden (weighted mean difference; WMD). Klozapin
minskade PANSS mer än zotepin (WMD 6,0), olanzapin var
bättre än aripiprazol (WMD 5,0), risperidon (WMD 1,9),
quetiapin (WMD 3,7) och ziprasidon (WMD 8,3). Risperidon var bättre än quetiapin (WMD 3,2) och även bättre än
ziprasidon (WMD 4,4). Om dessa skillnader är kliniskt relevanta är inte säkert, med tanke på att PANSS är en skala
mellan 30 och 220.
”Syftet med behandlingen
är att uppnå en minskning
av symtomen samt att
förhindra återfall”
Behandlingsavbrott vid behandling med andra
generationens antipsykotika jämfört med placebo
Eftersom läkemedelsbehandling vid schizofreni brukar pågå
under mycket lång tid är det viktigt att ta reda på vilka preparat som fördras bäst och där patienterna väljer att fortsätta
behandlingen. Personer med schizofreni som behandlas med
quetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol och paliperidon
har signifikant färre behandlingsavbrott oberoende av orsak,
jämfört med placebo (4,7). Således kan man anta att fördelarna med behandlingen överväger biverkningarna, i alla fall
på kort sikt, eftersom de flesta studierna mot placebo var relativt korta. Risken för behandlingsavbrott i gruppen SGA
varierade mellan 29 % för risperidon och amisulprid och
54 % för sertindol. Behandlingsavbrott i placebogruppen
varierade mellan 40 och 100 %. Den stora skillnaden i behandlingsavbrott i placeboarmarna kan tyda på att studierna
av skillnad mellan de olika SGA och placebo inte direkt kan
jämföras på grund av olikheter i studielängd eller studiebetingelser.
44
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Tvärtemot vad man kanske anade, är behandlingsavbrott på
grund av biverkningar lika vanliga hos dem som behandlas
med olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, sertindol och zotepin som hos dem som
behandlas med placebo.
Som tecken på nyttan med antipsykotiska läkemedel observerades färre behandlingsavbrott, på grund av otillräcklig
medicinsk effekt jämfört med placebo, för olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, sertindol
och zotepin. NNT för att förhindra ett behandlingsavbrott
på grund av otillräcklig effekt varierade mellan 4 för risperidon och 11 för aripiprazol.
Behandlingsavbrott vid behandling med andra
generationens antipsykotika jämfört med första
generationens antipsykotika
Med reservation för att SGA inte är någon enhetlig grupp så
redovisas en signifikant lägre risk för behandlingsavbrott för
olanzapin, amisulprid och risperidon jämfört med FGA,
oberoende av dos. Vid exklusion av de studier som använde
sig av onödigt höga doser av FGA så är det endast skillnaden
mot olanzapin som är statistiskt signifikant (7). Risken för
behandlingsavbrott med quetiapin, aripiprazol, klozapin
och ziprasidon är av samma storleksordning som för FGA.
För aripiprazol och amisulprid saknas studier där dessa läkemedel jämförs med normaldos av FGA.
Cochrane-översikten över paliperidon listar inga studier
som jämför paliperidon med FGA (8). Även litteratursökning avseende randomiserade kliniska prövningar av paliperidon var utan resultat.
FGA bör dock inte betraktas som en enhetlig grupp, eftersom risken för behandlingsavbrott med olanzapin var
lägre än med haloperidol, men jämförbar med flufenazin
eller perfenazin.
Skillnader i behandlingsavbrott inom gruppen andra
generationens antipsykotika
Risken för behandlingsavbrott på grund av otillräcklig effekt
är likartad för flera SGA, såsom amisulprid, aripiprazol,
sertindol, ziprasidon, risperidon, quetiapin och paliperidon.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Olanzapin, klozapin och möjligen även amisulprid skiljer sig
något från denna grupp, då risken för behandlingsavbrott på
grund av otillräcklig effekt är lägre än för quetiapin, risperidon och ziprasidon.
Den relativa risken för behandlingsavbrott är dock inte
helt lätt att översätta till klinisk vardag. Man bör komma
ihåg att de ingående studierna inte nödvändigtvis har inkluderat exakt samma typ av patienter och att även andra studiebetingelser, som dosval, dostitrering och studielängd,
kan ha påverkat utfallet. Den ideala situationen är en så kallad head-to-head-jämförelse där patienterna i samma studie
randomiseras till de olika preparaten. Endast ett fåtal studier
har jämfört fler än två preparat mot varandra. Den så kallade
CATIE-studien hade ett sådant upplägg. Fynden från
CATIE-studien (3), som pågick under 18 månader, stödjer
resultaten från Leucht och medarbetare (6), som visar att
olanzapin medförde färre behandlingsavbrott på grund av
otillräcklig effekt än risperidon, quetiapin eller ziprasidon.
Således är inte SGA en homogen grupp avseende behandlingsavbrott, och varje preparat måste granskas separat.
Behovet av flera omfattande randomiserade studier som
jämför olika antipsykotiska läkemedel mot varandra är uppenbart för att kunna få en uppfattning om vilka preparat
som minskar risken för behandlingsavbrott på grund av
otillräcklig effekt.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Schizofreni Läkemedelsbehandling, patientens delaktighet och vårdens organisation En systematisk litteraturöversikt. November 2012 .
SBU Rapport nr: 213 • ISBN 978-91-85413-50-8 • ISSN 14001403
Kahn RS, Fleischhacker W W, Boter H et al. EUFEST study group.
Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and
schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet.
2008 Mar 29;371(9618):1085-97.
Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP et al. Clinical Antipsychotic
Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N
Engl J Med. 2005 Sep 22;353(12):1209-23.
Leucht S, Arbter D, Engel RR et al. How effective are second-generation antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials.
Mol Psychiatry. 2009 Apr;14(4):429-47.
Leucht S, Corves C, Arbter D et al. Second-generation versus firstgeneration antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis.
Lancet 2009; 373: 31–41
Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge C et al. A meta-analysis of
head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the
treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry. 2009 Feb;166(2):15263.
Rabinowitz J, Levine SZ, Barkai O et al. Dropout rates in randomized
clinical trials of antipsychotics: a meta-analysis comparing first- and
second-generation drugs and an examination of the role of trial design
features. Schizophr Bull. 2009 Jul;35(4):775-88.
Nussbaum AM, Stroup TS. Paliperidone palmitate for schizophrenia.
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13;6:CD008296.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
45
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Biverkningar
Leif Lindström
Sammanfattning
Antipsykotiska läkemedel brukar indelas i första (FGA)
respektive andra (SGA) generationens antipsykosläkemedel. Deras biverkningsmönster skiljer sig åt vilket har
praktiska kliniska konsekvenser. FGA kännetecknas av
förhållandevis hög grad av så kallade extrapyramidala
biverkningar (EPS) i form av parkinsonism med stelhet,
skakningar och bradykinesi samt akatisi, akut dystoni
och efter längre tids behandling tardiv dyskinesi (ofrivilliga mun- och käkrörelser). SGA har relativt låg
frekvens av EPS men ger i stället ökad risk för betydande
viktökning som på sikt kan utvecklas till ett så kallat
metabolt syndrom med nedsatt insulinkänslighet, vilket
kan leda till typ II-diabetes och komplikationer från
hjärta och kärl. Klozapin kan i ovanliga fall ge upphov
till agranulocytos varför regelbunden monitorering av
neutrofila leukocyter är nödvändig.
Samtliga läkemedel med antipsykotisk effekt har biverkningar i större eller mindre utsträckning, vilka ofta begränsar
deras användning och utgör ett stort problem när det gäller
följsamheten i behandlingen (adherence). För en person som
har nedsatt eller helt saknar sjukdomsinsikt och som inte kan
förstå varför han/hon ska ta ett läkemedel kan även måttliga
biverkningar leda till oönskade avbrott i behandlingen.
Biverkningarna kan ofta härledas till vilken receptorpopulation som påverkas av läkemedlet och ju ”bredare” ett
preparat är i sin receptorprofil, desto brokigare biverkningsspektrum ser man. Om vi ser på FGA så har de så kallade
högdospreparaten ett delvis annat biverkningsspektrum än
till exempel haloperidol, som huvudsakligen blockerar
dopaminreceptorerna. Levomepromazin och zuklopentixol
är de enda högdos-FGA vi har kvar på marknaden. Båda
kännetecknas av hög grad av sedation, vilket kan vara positivt vid akutbehandling av agitation, oro och ångest men en
stor nackdel vid underhållsbehandling då somnolens, koncentrationssvårigheter och tröghet i tankeförmågan inskränker även vardagliga aktiviteter. Andra biverkningar är
kardiell påverkan med takykardi, palpitationer och postural
hypotension samt gastrointestinala biverkningar med muntorrhet och förstoppning.
Olika grad av extrapyramidala symtom (EPS) ses vid behandling med samtliga neuroleptika som tillhör FGA-gruppen, beroende på den dopaminerga receptorblockaden. EPS
brukar indelas i
a) akut dystoni som uppstår inom kort tid efter administrationen (oftast efter injektion) och som kan upplevas som
både skrämmande och smärtsam,
b) parkinsonism med stelhet, skakningar och minskade
medrörelser i armar och hasande gång,
46
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
c) akatisi, främst i benen, som upplevs som en inre oro och
svårigheter att stå eller sitta stilla men som också kan
misstolkas som ökad ångest och oro och är kanske den
mest plågsamma biverkningen för patienten, samt
d) tardiv dyskinesi (TD) som kan uppstå relativt sent i behandlingen, därav namnet. Den kännetecknas av ofrivilliga rörelser, främst i tungan och käkpartiet, och kan
uppfattas som tuggande rörelser. TD kan i enstaka fall
omfatta hela bålen med skruvande rörelser av armarna.
Det är viktigt att vara uppmärksam på tidiga tecken på
tardiv dyskinesi då den kan bli irreversibel om den får
kvarstå för länge. Tidiga tecken kan vara diskreta tungprotrusioner eller sidorörelser av underkäken, som lätt
kan uppfattas som tics. Vid begynnande TD ska medicinbyte ske till en svagare dopaminblockerare. Behandling
med antikolinerga medel förvärrar snarare tillståndet.
Den dopaminblockerande effekten kan också leda till
ökad prolaktininsöndring, vilket kan leda till galaktorré hos
både män och kvinnor samt amenorré hos kvinnor och erektionsstörning hos män. Den kognitiva avtrubbning som ofta
ses är sannolikt också kopplad till den dopaminblockerande
effekten.
”Det är viktigt att
upptäcka det metabola
syndromet tidigt”
Den allvarligaste biverkningen är tveklöst malignt neuroleptikasyndrom (MNS) som är livshotande och kräver intensivvårdsbehandling. Kliniska tecken kan komma under två till
tre dagar under upptrappning av läkemedlet eller, vilket är
ovanligare, efter flera års behandling och kännetecknas av
rigiditet, autonom dysfunktion, hypertermi och medvetandepåverkan.
Ett delvis annorlunda biverkningsmönster ser man vid
användning av andra generationens antipsykotiska läkemedel
(SGA). Genomgående har de lägre frekvens EPS men mer av
endokrina/metabola biverkningar för vissa av preparaten,
men inte alla. Det innebär en annorlunda hantering av biverkningsproblematiken med mer fokusering på livsstilsproblematik i form av kostråd, motion, rökstopp etc.
Viktökning är en tidig parameter som kan indicera en senare utveckling av så kallat metabolt syndrom som i sin tur
ökar risken för typ II-diabetes och hjärt-kärlkomplikationer
med för tidig död i hjärtinfarkt eller stroke. Det metabola
syndromet är viktigt att upptäcka tidigt och innefattar flera
tillstånd som förekommer i olika kombinationer såsom
bukfetma, insulinresistens/hyperinsulinemi, hypertoni och
blodfettsrubbningar. Den vanligaste ökningen av blodfetter
är triglyceridemi även om andra rubbningar, inklusive förhöjt
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
kolesterol, kan förekomma. Fria fettsyror från den viscerala
fettväven tömmer sig direkt i portakretsloppet och når levern
och påverkar insulinfunktion, glukosmetabolism och lipoproteinproduktion, vilket kan leda till glukosintolerans och
hypertriglyceridemi. Regelbunden mätning av blodtryck,
vikt, bukomfång, fasteblodsocker och blodlipider bör göras
hos alla personer med en psykossjukdom och inte enbart hos
dem som behandlas med SGA, då även FGA kan ge viktökning med risk för metabolt syndrom. Det bör påpekas att
risken för att utveckla en diabetessjukdom är tre till fyra
gånger förhöjd hos personer med schizofreni, oavsett typ av
behandling (1,2). Redan 1879 skrev Sir Henry Maudsley
om sambandet mellan diabetes och ”insanity” (3).
Viktökning ses vid behandling av de flesta antipsykotiska
läkemedel, men är särskilt uttalad med olanzapin, klozapin
och quetiapin och ses i mindre grad med risperidon och
FGA. Ökningen ses i regel tidigt i behandlingen, inom de
första sex veckorna, speciellt för olanzapin. Ökningen planar
ut med tiden men kan bli så kraftig som upp mot 20–25 kg
vilket kan kräva insatser från dietist och sjukgymnast för
kost- och motionsråd. Tillgängliga data talar för att aripiprazol och ziprasidon inte ger någon betydande viktökning
och heller inte ökad risk för metabolt syndrom. Däremot
kan EPS, främst i form av akatisi, förekomma vid behandling
med dessa preparat.
Klozapin har förutom viktökning och risk för metabolt
syndrom en rad andra allvarliga biverkningar som måste
uppmärksammas. Dit hör främst risken för utveckling av
agranulocytos som man idag beräknar till 0,6–0,7 % (4).
Denna allvarliga biverkning uppstår i cirka 90 % av fallen
tidigt i behandlingen, varför rekommendationen är att monitorera LPK och neutrofila granulocyter varje vecka under
de första 18 veckorna och därefter en gång per månad.
Andra komplikationer till klozapinbehandling är kardiell
påverkan med takykardi, ortostatisk hypotension och i mera
sällsynta fall myokardit, som kan vara dödlig. Andfåddhet
och bröstsmärtor måste genast föranleda utredning och
eventuellt sjukhusvård. Sedationen kan initialt vara besvärande, även om preparatet ges till kvällen, och kan kvarstå
under lång tid. Salivation, speciellt nattetid, kan vara mycket
besvärande och kräva dossänkning, eftersom den är dosberoende. Atropindroppar under tungan vid sänggående kan
prövas. Klozapin ger en sänkning av kramptröskeln och kan
i sällsynta fall utlösa ett grand mal-anfall och kräva tillägg av
ett antiepileptiskt preparat (OBS! Dock ej karbamazepin på
grund av ökad risk för agranulocytos.).
”Diabetesrisken är
tre till fyra gånger
förhöjd hos schizofrena”
All behandling med antipsykotiska läkemedel vid främst
schizofreni innebär hela tiden en balansgång mellan önskad
effekt och oönskade biverkningar, det vill säga en cost-benefit-analys. I den ena vågskålen ska vägas den kraftigt ökade
mortaliteten och dålig livskvalitet vid schizofreni, i den
andra de svåra biverkningar som i sin tur nedsätter livskvaliteten och minskar följsamheten i behandlingen.
Referenser
1.
2.
3.
4.
Green AI, Canuso CM, Brenner MJ, et al. Detection and management
of comorbidity in patients with schizophrenia. Psychiatr Clin North
Am 2003;26:115–39.
Dixon L, Weiden P, Delahanty J, et al. Prevalence and correlates of
diabetes in national schizophrenia samples. Schizophr Bull
2000;26:903–12.
Maudsley H. The pathology of Mind. Second part of the physiology
and pathology of the mind, recast/enlarged and rewritten. Third
edition. London: Macmillan, 1879.
Munro J, O’Sullivan D, Andrews C, et al. Active monitoring of 12,760
clozapine recipients in the UK and Ireland. Beyond pharmacovigilance.
Br J Psychiatry 1999;175:576–80.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
47
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Översikt om neuroleptikas interaktionspotential
och viktigaste farmakokinetiska egenskaper
Eva Gil Berglund
Sammanfattning
Detta avsnitt avser att ge vägledning till förskrivaren
avseende de viktigaste farmakokinetiska egenskaperna
som behöver tas i beaktande vid behandling med olika
neuroleptika. De nya substanserna är väl dokumenterade
medan det för de äldre finns mer sparsam farmakokinetisk information, trots att ett stort antal akademiska
studier har genomförts. Alla neuroleptika utom ett
(paliperidon) elimineras genom metabolism. Följaktligen är det viktigt att identifiera situationer då leverns
funktion eller leverns metabolism av det specifika läkemedlet är nedsatt, då en ökad plasmakoncentration av
neuroleptika är att förvänta. Leverns metaboliska förmåga kan vara nedsatt på grund av att ett samtidigt använt läkemedel hämmar de enzymer som är viktiga för
neuroleptikas metabolism. Patientens genuppsättning
påverkar också leverns förmåga till metabolism och kan
både ge upphov till kraftigt sänkt metabolism och accelererad metabolism av vissa neuroleptika.
Detta avsnitt avser att ge vägledning till förskrivaren avseende de viktigaste farmakokinetiska egenskaperna som behöver tas i beaktande vid behandling med olika neuroleptika.
De nya substanserna är väl dokumenterade medan det för de
äldre finns mer sparsam farmakokinetisk information, trots
att ett stort antal akademiska studier har genomförts. Alla
neuroleptika utom ett (paliperidon) elimineras genom metabolism. Detta medför att ökade koncentrationer av läkemedlen erhålls vid nedsatt leverfunktion. Nedsatt njurfunktion
förväntas endast öka exponeringen av metaboliserade läkemedel vid grav njurfunktionsnedsättning, eftersom man då
sekundärt kan se effekter också på leverns funktion. Specifika behandlingsrekommendationer för patienter med nedsatt lever- och njurfunktion finns i produkternas produktresuméer.
En viktig eliminationsväg för många neuroleptika är metabolism i levern katalyserad av enzymet CYP2D6. Vissa av
de atypiska medlen metaboliseras av andra enzymer, till exempel CYP3A4 och/eller av CYP1A2. Om ett läkemedel till
stor del metaboliseras av CYP2D6 blir exponeringen av läkemedlet markant förhöjd i den del av populationen (cirka
7 % bland kaukasier) som saknar CYP2D6 på grund av sin
genetiska uppsättning och som kallas långsamma metaboliserare (PM, poor metaboliser). Analogt får så kallade ultrasnabba metaboliserare (UM, ultrarapid metaboliser), vilka
har ökad mängd CYP2D6, en sänkt exponering för läkemedlet på grund av ökad metabolismhastighet. De patienter
som har den mest frekventa genuppsättningen, och därmed
den vanligaste enzymaktiviteten, kallas snabba metaboliserare (EM, extensive metaboliser). Man kan ta reda på en pa-
48
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
tients genuppsättning genom att genotypa patienten, en
analys som utförs på flera av våra universitetssjukhus.
Om ett samtidigt administrerat läkemedel hämmar ett
enzym som har stor betydelse för ett neuroleptikums elimination, reduceras eliminationshastigheten av det neuroleptiska läkemedlet med ökad systemexponering som följd.
Hämningen sätter vanligen in direkt, men full effekt av
hämningen erhålls när hämmaren och det påverkade läkemedlet nått steady state.
Enzyminducerande medel ökar syntesen av läkemedelsmetaboliserande enzym och transportproteiner (till exempel
P-gp) och ger upphov till minskad exponering på grund av
en ökad eliminationshastighet. De generella enzyminducerarna (se Tabell I) påverkar många enzymer: CYP3A4,
CYP2C19, CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 och CYP1A2 samt
flera UGT-enzymer (glukuronsyra-konjugerande enzym).
CYP3A4 påverkas vanligen i störst utsträckning. Inducerarens potens avgör hur många av enzymerna som påverkas i
kliniskt relevant utsträckning. CYP1A2 induceras också via
ytterligare en mekanism som aktiveras av substanser i cigarettrök (ej nikotin). CYP2D6 induceras inte av de generella
enzyminducerarna. Läkemedel för vilka CYP2D6 katalyserar
det mesta av eliminationen kan ändå påverkas av inducerare,
men i mycket mindre grad. Detta beror på att mindre eliminationsvägar kan induceras och då påverka exponeringen.
Effekten på enzymsyntesen sätter in gradvis under en till två
veckor. Nytt steady state för inducerare samt också för påverkat läkemedel måste dessutom uppnås innan den fullständiga
effekten ses. Om induceraren sätts ut tar det lika lång tid för
effekten att försvinna som det tog för den att sätta in.
Nedan följer en kort översikt över olika neuroleptikas
farmakokinetik. Först behandlas de nyare och mer använda
preparaten, därefter de äldre substanserna. I Tabell I och II
listas inducerare och hämmare av de enzym som är viktigast
för preparatgruppen.
Quetiapin
Quetiapin elimineras genom metabolism, främst katalyserad
av CYP3A4, och har en halveringstid om cirka 6 timmar. En
5- till 8-faldig ökning av AUC (arean under plasmakoncentrationskurvan) erhölls vid administrering av den starka
CYP3A4-hämmaren ketokonazol. Samtidig användning av
quetiapin och hämmare av CYP3A4 är därför kontraindicerad (se Tabell II). Det är inte heller rekommenderat att under
pågående quetiapinbehandling konsumera grapefruktjuice,
eftersom tunntarmens CYP3A4 då hämmas. Generella enzyminducerare (se Tabell I) ger reducerade plasmakoncentrationer av quetiapin. En mycket markant reduktion av exponeringen (cirka 80-procentig) har observerats vid behandling
med fenytoin.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell I. Exempel på inducerare av CYP3A4 och CYP1A2 (inte CYP2D6).
Enzym
Potenta*
Moderata**
CYP3A4 och CYP1A2
johannesört, rifampicin, fenytoin,
karbamazepin, rifabutin, fenobarbital
bosentan, tioridazin, modafinil, etravirin efavirenz,
ritonavirboostrad tipranavir, (CYP1A2: rökning)
* Kan ge ≥ 80 % minskning av exponeringen av läkemedel som metaboliseras av enzymet.
** Kan ge 50–80 % minskning av exponeringen av läkemedel som metaboliseras av enzymet.
Risperidon
Aripiprazol
Risperidon metaboliseras av CYP2D6 till 9-hydroxirisperidon, vars farmakologiska effekt är likvärdig med risperidons.
Risperidon och 9-hydroxirisperidon utgör tillsammans den
aktiva antipsykotiska fraktionen. Även om snabba metaboliserare (EM) har lägre koncentrationer av risperidon och
högre av 9-hydroxirisperidon än långsamma metaboliserare
(PM) är farmakokinetiken för den aktiva antipsykotiska
fraktionen i stort sett densamma för populationerna. Den
aktiva antipsykotiska fraktionen har en halveringstid om
24 timmar. Högre plasmakoncentration av den aktiva antipsykotiska fraktionen och minskat clearance av denna har
observerats hos äldre och hos patienter med nedsatt njuroch leverfunktion. CYP2D6-hämmare påverkar den aktiva antipsykotiska fraktionen i liten utsträckning men
observation rekommenderas för att utvärdera om dosjustering behövs.
Effekten av CYP3A4-hämmande läkemedel är svårförutsägbar. Verapamil, som hämmar CYP3A4 och P-gp, höjer
plasmakoncentrationen av risperidon medan erytromycin
varken påverkar risperidon eller den antipsykotiska fraktionen. Generella enzyminducerare (se Tabell I) minskar den
antipsykotiska fraktionen och en dosjustering kan krävas.
Aripiprazol elimineras genom metabolism, till stor del katalyserad av CYP3A4 och CYP2D6. Den genomsnittliga
halveringstiden för aripiprazol är cirka 75 timmar hos
CYP2D6-EM och den dubbla hos PM. Potenta hämmare av
CYP2D6 ger upphov till ökade koncentrationer och dosjustering kan krävas. Den potenta hämmaren kinidin ger en
dubblerad AUC av aripiprazol. Den potenta CYP3A4-hämmaren ketokonazol gav endast en 60-procentig ökning. I
avsaknad av CYP2D6, antingen på grund av kraftig hämning eller individens genuppsättning, blir betydelsen av
CYP3A4 sannolikt större och mer markanta ökningar förväntas vid hämning. Om man inte genotypat för CYP2D6
och därigenom vet att patienten är EM, bör man ta hänsyn
till risken för stora ökningar av exponeringen. Generella
enzyminducerare ger upphov till reducerad aripiprazolexponering och dosjusteringar kan krävas.
”Effekten på enzymsyntesen sätter in gradvis
under en till två veckor”
Paliperidon
Paliperidon är den aktiva metaboliten av risperidon. Administrering av paliperidon depottabletter tillsammans med en
standardmåltid med högt fett- och kaloriinnehåll ger cirka
50 % ökad exponering jämfört med intag på fastande mage.
Patienten bör därför alltid inta läkemedlet på liknande sätt i
relation till mat, till exempel alltid fastande eller alltid med
frukosten. Paliperidon elimineras till stor del genom renal
utsöndring och metaboliseras endast till liten del. Halveringstiden är omkring 23 timmar. Eliminationen av paliperidon minskar med avtagande njurfunktion. Njurfunktionens betydelse bör också beaktas vid behandling av äldre
patienter.
Valproat ökar exponeringen för paliperidon och en dossänkning kan behövas vid insättning av valproat. Generella
enzyminducerare ger upphov till en måttlig reduktion av
paliperidons exponering, mestadels orsakad av en ökning av
paliperidons renala clearance. Troligen beror detta på induktion av P-gp i njure och därmed ökad tubulär sekretion
av paliperidon. En dosjustering kan krävas. Läkemedel som
påverkar passagetiden genom mag-tarmkanalen, till exempel
metoklopramid, kan påverka upptaget av paliperidon.
Klozapin
Klozapin elimineras genom levermetabolism och har en
halveringstid på cirka 12 timmar. Metabolismen katalyseras
av enzymet CYP1A2. Mängden av CYP1A2 varierar mycket
mellan individer och därför är variabiliteten i exponeringen
stor. Stor variabilitet ses också inom individen över tid.
Starka hämmare av detta enzym, såsom fluvoxamin och ciprofloxacin (se Tabell II), kan ge upphov till markant ökade
plasmakoncentrationer av klozapin. Moderata hämmare
ökar också koncentrationerna. Viss del av metabolismen
förefaller också vara katalyserad av CYP3A4 och det finns
rapporter om interaktion med hämmare av enzymet. Fluoxetin 20 mg/dag har observerats ge en 58-procentig ökning av klozapinnivåerna (1). Ämnen i cigarettrök (ej nikotin) inducerar CYP1A2 och ökar därför klozapins
clearance kraftigt. Rökare kan därför behöva flerfaldigt
högre doser av läkemedlet. Vid rökavvänjning eller rökreduktion kan en dosjustering krävas (2). De generella enzyminducerarna (se Tabell I) ger också upphov till sänkta
plasmakoncentrationsnivåer.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
49
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell II. Exempel på hämmare av CYP2D6, CYP3A4 och CYP1A2.
Enzym
Stark hämmare*
Moderat hämmare**
CYP2D6
kinidin, fluoxetin, paroxetin, bupropion,
ecstasy
duloxetin, terfenadin, cinacalcet, tipranavir/ritonavir,
moklobemid, dronedaron
CYP3A4
många HIV-läkemedel, boceprevir, telaprevir, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol,
klaritromycin, telitromycin, konivaptan,
nefazodon
grapefruktjuice, dronedaron, några av HIV- läkemedlen,
verapamil, diltiazem, imatinib, ciklosporin, ciprofloxacin,
cimetidin, erytromycin
CYP1A2
fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin
p-piller (etinylestradiol/gestoden), propranolol, cimetidin
*Kan ge ≥ 5-faldig ökning av exponeringen för läkemedel som metaboliseras av enzymet.
** Kan ge 2–5-faldig ökning av exponeringen för läkemedel som metaboliseras av enzymet.
Olanzapin
Olanzapin metaboliseras i levern genom glukuronidering
och oxidation. Halveringstiden är åldersberoende (cirka 34
och 52 timmar hos äldre respektive yngre patienter). CYP1A2
katalyserar oxideringen. Detta medför hög variabilitet och
att rökning påverkar exponeringen (se klozapin). Hämmare
av enzymet ger upphov till ökad exponering och en dosreduktion kan krävas. Den starka hämmaren fluvoxamin ger
upphov till en halvering av clearance (och därmed en fördubbling av plasmakoncentrationerna).
Sertindol
Sertindol metaboliseras av CYP2D6 och har en halveringstid om cirka 3 dagar. CYP2D6-PM har 2–3-faldigt ökad
expon-ering. Hämmare av enzymet kan ge upphov till lika
stora ökningar. Starka CYP2D6-hämmare ska användas med
extra stor försiktighet, och sänkt dos ska övervägas och
EKG-övervakning utföras. Det andra huvudsakliga inblandade enzymet är CYP3A4. Moderata till starka hämmare av
enzym­et kan ge upphov till plasmakoncentrationsökningar.
Hos CYP2D6-PM är CYP3A4 ännu viktigare för elimination­en och markanta ökningar förväntas om man hämmar
enzymet. Eftersom det vanligen är okänt om en patient är
CYP2D6-PM så är starka CYP3A4-hämmare och vissa moderata hämmare kontraindicerade. Medlet är också kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion. Enzyminducerande medel kan minska plasmakoncentrationen av sertindol.
Ziprasidon
Samtidigt födointag ökar biotillgängligheten och ziprasidon
ska därför tas i samband med måltid. Halveringstiden är
7 timmar. Metabolism till S-metyldihydroziprasidon är den
främsta eliminationsvägen. In vitro-studier indikerar att
denna väg katalyseras av aldehydoxidas. Viss oxidativ metabolism sker också, i huvudsak katalyserad av CYP3A4 och
CYP1A2. Metaboliterna S-metyldihydroziprasidon och
ziprasidonsulfoxid har QTc-förlängande egenskaper in vitro.
S-metyldihydroziprasidon utsöndras genom gallsekretion,
med ett mindre bidrag från CYP3A4-katalyserad metabolism. Ziprasidonsulfoxiden utsöndras via njurarna samt metaboliseras av CYP3A4. Starka CYP3A4-hämmare ger en
måttlig ökning av ziprasidon och dess metaboliter. Ökningen
50
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
har inte bedömts som kliniskt relevant. Enzyminducerande
medel ger upphov till sänkta nivåer men effekten förefaller
måttlig.
Kort information om äldre neuroleptika
Levomepromazin
Det finns bara ofullständiga data om levomepromazins elimination och interaktionspotential. Levomepromazin sulfoxideras under sin första passage. Läkemedlet har en halveringstid på cirka 25 timmar men variabiliteten mellan
individer är stor (3). Levomepromazin metaboliseras enligt
produktresumén av CYP2D6 men inga skillnader sågs i exponeringen mellan CYP2D6-PM och -EM i en artikel av
Bagli et al. 1995 (4). Levomepromazin hämmar enzymet
CYP2D6 och kan därför ge ökade plasmakoncentrationer av
läkemedel vars metabolism katalyseras av detta enzym. I
produktresumén varnas för interaktioner med CYP2D6hämmare, men det verkar inte finnas in vivo-data som stöd.
Flufenazin
Flufenazin elimineras genom metabolism. Halveringstiden
för flufenazin är cirka 15 timmar. Exponeringen hos rökare
är reducerad med 50 %, vilket indikerar att CYP1A2 är ett av
de huvudsakliga metaboliserande enzymen. Ereshefsky et al.
(5) och Goff et al. (6) observerade att fluoxetin 20 mg × 1
ökade plasmakoncentrationerna av flufenazin med 65 %,
vilket antyder att CYP2D6 också bidrar till metabolismen.
CYP2D6-hämmare kan ge ökad flufenazinexponering.
Hämmare av CYP1A2 förefaller också kunna ge upphov till
ökad exponering. Generella enzyminducerare skulle, liksom
rökning, kunna ge upphov till minskad exponering. Enligt
produktresumén hämmar flufenazin CYP2D6 och kan då
ge ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som till stor
del metaboliseras av detta enzym. I produktresumén finns
också en varning baserad på klorpromazin om effekt på
warfarin.
Perfenazin
Perfenazin metaboliseras av CYP2D6. Kombination med
läkemedel som hämmar CYP2D6 ökar exponeringen. Potenta hämmare bör undvikas eller hanteras med dosreduktion
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
om sambehandling behövs (till exempel f luoxetin och
paroxetin).
I produktresumén anges att perfenazin också kan hämma
CYP2D6 och därmed metabolismen av ett flertal neuroleptika och vissa antidepressiva medel.
Haloperidol
Haloperidol elimineras genom flera metabolismvägar.
CYP3A4 och CYP2D6 katalyserar två av de större vägarna
in vivo. Haloperidol har en halveringstid om 24 timmar.
Avsaknad eller potent hämning av CYP2D6 ger 80 % ökning
av exponeringen. I produktresumén varnas för CYP2D6hämmare, inklusive fluoxetin, paroxetin, venlafaxin och
buspiron. Kraftig hämning av CYP3A4 ger en moderat (55procentig) ökning av haloperidolexponeringen. Dock bör
effekten av CYP3A4-hämmare inte negligeras eftersom man
hos CYP2D6-PM kan får en trefaldig ökning om CYP3A4
hämmas (7). Enzyminducerare inducerar metabolismen av
haloperidol med minskade plasmakoncentrationer som
följd. Haloperidol hämmar CYP2D6 (8) och kan därför ge
ökade koncentrationer av läkemedel som till stor del metaboliseras av detta enzym.
Flupentixol
Halveringstiden av flupentixols aktiva cis(Z)-isomer är cirka
35 timmar. Metabolismen av flupentixol följer tre huvudsakliga vägar: sulfoxidering, N-dealkylering av sidokedjan
samt konjugering med glukuronsyra. Elimination och interaktionspotential är sparsamt dokumenterade. Produktresumén varnar för kinidin som hämmare av CYP2D6 samt för
fluoxetin, paroxetin, tri- och tetracykliska antidepressiva
och venlafaxin, av samma skäl, med hänvisning till att neuroleptika som grupp ofta metaboliseras av CYP2D6.
Klorprotixen
Klorprotixens halveringstid är 15 timmar och elimination
sker genom metabolism, huvudsakligen genom sulfoxidering och N-demetylering. Liksom för flupentixol är elimineringen och interaktionspotentialen sparsamt dokumenterad. Produktresumén varnar för CYP2D6-hämmare på
basen av neuroleptikas interaktionspotential som grupp.
Man varnar också för att den farmakologiska effekten av
kodein, som metaboliseras till morfin av CYP2D6, kan reduceras. Dock finns inga varningar för ökad exponering av
andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6.
Zuklopentixol
Zuklopentixols halveringstid är cirka 20 timmar. CYP2D6
katalyserar en stor del av elimineringen och kombination
med starka CYP2D6-hämmare (kinidin, paroxetin, fluoxetin, venlafaxin) får därför en markant effekt. CYP2D6-PM
får ungefär 2- till trefaldigt ökad exponering (9,10).
Referenser
1. Spina E, Avenoso A, Facciolà G, et al. Effect of fluoxetine on the plasma
concentrations of clozapine and its major metabolites in patients with
schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 1998;13(3):141–5.
2. Lowe, EJ och Ackman, ML. Impact of Tobacco smoking cessation on
stable clozapine or olanzapine treatment. Ann Pharmacother
2010;44:727–32.
3. Dahl SG, Strandjord RE, Sigfusson S. Pharmacokinetics and relative
bioavailability of levomepromazine after repeated administration of tablets and syrup. Eur J Clin Pharmacol 1977;11(4):305–10.
4. Bagli M, Höflich G, Rao ML, et al. Bioequivalence and absolute bioavailability of oblong and coated levomepromazine tablets in CYP2D6
phenotyped subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33(12):646–52.
5. Ereshefsky L, Jann MW, Saklad SR, et al. Effects of smoking on fluphenazine clearance in psychiatric in patients. Biol Psychiatry
1985;20(3):329–32.
6. Midha KK, Sarid-Segal O, et al. A placebo-controlled trial of fluoxetine
added to neuroleptic in patients with schizophrenia. Psychopharmacology (Berl). 1995;117(4):417–23.
7. Park JY, Shon JH, Kim K A, et al. Combined effects of itraconazole and
CYP2D6*10 genetic polymorphism on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of haloperidol in healthy subjects. J Clin Psycho´pharmacol 2006;26(2):135–42.
8. Gram, LF, Debruyne, D, Caillard, V, et al. Substantial rise in sparteine
metabolic ratio during haloperidol treatment. Br J Clin Pharmacol
1989;27(2):272–275.
9. Davies SJ, Westin AA, Castberg I, et al. Characterisation of zuclopenthixol metabolism by in vitro and therapeutic drug monitoring studies.
Acta Psychiatr Scand 2010;122(6):444–53.
10.Dahl ML. Cytochrome p450 phenotyping/genotyping in patients receiving antipsychotics: useful aid to prescribing? Clin Pharmacokinet
2002;41(7):453–70.
Övrig information
University of Washington´s Drug Interaction Data Base
(www.druginteractioninfo.org).
Svensk produktinformation från citerade läkemedel samt EPARs
(Public assessment reports) från EMAs nätportal (www.emea.europa.eu/ema)
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
51
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Schizofreni, mortalitet och komorbiditet
Tonny Andersen
Sammanfattning
På senare år har den mycket stora överdödligheten hos
patienter med schizofreni uppmärksammats. I en rapport från National Association of State Mental Health
Program Directors (USA 2006) konstateras att “People
with serious mental illness served by our public mental
health systems die, on average, at least 25 years earlier
than the general population”. Följande viktiga frågor
behöver svar:
Ökar dödligheten hos patienter med schizofreni
jämfört med normalbefolkningen?
Vilka är dödsorsakarna?
Vilka effekter har behandling med antipsykotiska
läkemedel på mortaliteten?
Svar har sökts vid genomgång av tillgänglig litteratur
– med fokus på litteratur publicerad efter år 2000. Med
bara få undantag saknas randomiserade studier inom
området; man utgår därför i huvudsak från översiktsartiklar, metaanalyser och stora registerstudier.
Mortaliteten hos patienter med schizofren sjukdom
förefaller inte öka. Det finns en mycket påtaglig överdödlighet i självmord under sjukdomsförloppets första
år; under sjukdomstillståndets kroniska fas dominerar
överdödlighet i hjärtsjukdom, cancer och infektionssjukdomar. Flera studier visar samstämmigt att behandling med antipsykotiska läkemedel minskar överdödligheten i schizofreni – och att dödligheten minskar
ytterligare vid långtidsbehandling. Det finns inget stöd
för att SGA (Second Generation Antipsychotics) som
grupp ökar dödligheten i kardiovaskulär sjukdom jämfört med FGA (First Generation Antipsychotics). I en
stor finsk registerstudie fann man minskad dödlighet
totalt och i självmord under behandling med klozapin,
Det finns i andra studier indikationer på att klozapin
minskar risken för suicidförsök.
Inledning
På senare år har den mycket stora överdödligheten hos patienter med schizofreni jämfört med normalbefolkningen
alltmer uppmärksammats. I en rapport från National Association of State Mental Health Program Directors (USA
2006) konstateras att “People with serious mental illness
served by our public mental health systems die, on average,
at least 25 years earlier than the general population”. Flera
betydande studier publicerade under 2000-talet har försökt
ge svar på följande viktiga frågor som exempelvis formulerats
av Bushe et al. (2010):
Ökar dödligheten hos patienter med schizofreni jämfört
med normalbefolkningen?
Vilka är dödsorsakerna?
Vilka effekter har antipsykotiska läkemedel på mortalitet
och komorbiditet?
En synnerligen viktig fråga är vilken roll psykiatrisk och/
eller somatisk komorbiditet har för överdödligheten. En
(sannolikt mest teoretisk) svårighet i detta är att gränsen
mellan ”ren” (oberoende) komorbiditet och schizofrenisjukdomens konsekvenser och komplikationer är flytande. Vissa
sjukdomstillstånd (exempelvis diabetes) kan mycket väl ha
gemensam genetisk bakgrund med schizofreni medan andra
sjukdomstillstånd (exempelvis missbrukssjukdomar) kan ha
bakgrund i den minskade förmåga till självreglering som
schizofrenisjukdomen innebär.
Nedanstående grundar sig på genomgång av tillgänglig
litteratur – med fokus på litteratur publicerad efter år 2000.
Med bara få undantag saknas randomiserade studier inom
området; sammanställningen bygger i huvudsak på översiktsartiklar, metaanalyser och stora registerstudier.
Ökar dödligheten hos patienter med
schizofreni?
I en systematisk översikt från 2007 (37 studier, 25 länder)
undersöker Saha et al. Standardized Mortality Ratio (SMR)
hos schizofrena patienter. SMR är mortality rate i en given
population (exempelvis patienter med schizofreni) i förhållande till förväntad mortality rate i denna grupp (predicerad
av mortality rate i standardpopulationen). Mortalitet (mortality rate) anges oftast som antal dödsfall per 1 000 individer
och år.
SMR var 2,58 (alla dödsorsaker) för schizofrena patienter
(således mellan två och tre gångers överdödlighet jämfört
med normalbefolkningen). Störst överdödlighet fanns för
unnatural cause (till största delen suicid) med SMR 12,9;
men även för död i annan sjukdom (natural cause) fanns
tydlig överdödlighet (Tabell I). Särskilt oroande var att SMR
för schizofrena patienter föreföll ha ökat från 1970-talet till
1990-talet (Tabell II). Ökningen av SMR kunde avspegla
förbättrad hälsa i normalbefolkningen, men ökad dödlighet
bland schizofrena patienter kunde ej uteslutas. Mot det senare talar dock att Saha et al. fann den absoluta dödligheten
för schizofrena patienter (case fatality rate) relativt konstant
från 1970 till 1990-talet.
Tabell I. Överdödlighet för schizofrena patienter.
All-cause
SMR 2.58 (median)
Natural cause
SMR 2.41 (median)
Unnatural cause
SMR 12.9 (median)
Tabell II. SMR för schizofrena patienter från 1970-tal
till 1990-tal.
SMR ( all-cause ) in the 70’s
1.84
in the 80’s
2.98
in the 90’s
3.20
Tabell I och II. Modifierade efter Saha et al. 2007.
52
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Den stora finska registerstudien FIN11 (Tiihonen et al.
2009) gav ej hållpunkter för ökande total dödlighet; 1996
var skillnaden i förväntad livslängd (vid 20 års ålder) 25,0 år
mellan schizofrena patienter och normalbefolkningen –
2006 hade skillnaden minskat till 22,5 år (Tabell III).
Tabell III.
Förväntad livslängd
1996
2006
Vid 20-års ålder
-25,0
(32,5–57,5)
-22,5
(37,5–59,9)
Vid 40-års ålder
-18,5
-17,0
Modifierad efter Tiihonen et al. 2009.
En möjlig minskning av dödligheten antyds även i senare
studier – exempelvis Thomas et al. (2010) som fann lägre
total mortalitet än förväntat (8,0 per 1 000; medelålder i
kohorten 37,1 år) i en studie med mortalitet som primärt
utfallsmått. Laursen (2011) fann den förväntade livslängden
förkortad med 18,7 år för män och 16,3 år för kvinnor i en
kohortstudie omfattande hela Danmarks befolkning.
Vilka är dödsorsakerna?
Saha et al. fann som nämnts stor överdödlighet i unnatural
cause (suicid), med även påtaglig överdödlighet i kardiovaskulär sjukdom, cancer, lungsjukdom och infektionssjukdomar (Tabell IV). Brown (2000) uppskattade överdödlighet i suicid till omkring en tredjedel av den totala
överdödligheten.
Tabell IV.
All causes
SMR 2.58 (median)
Cancer
SMR 1.37 (median)
Cardiovascular disease
SMR 1.79 (median)
Respiratory disease
SMR 3.19 (median)
Infectious disease
SMR 4.29 (median)
Unnatural cause
SMR 12.9 (median)
Modifierad efter Saha et al. 2007.
Bushe et al. pekar i sin översikt från 2010 på mycket stora
skillnader i förekomst av suicid mellan olika uppföljningsstudier. Mortensen och Juel (1993) fann att 46 % av alla
dödsfall i deras material (förstagångsinsjuknande) berodde
på suicid, medan Chong et al. (2009) har 0 % suicid i sitt
material (äldre patienter). Dessa skillnader beror sannolikt
på olikheter mellan kohorternas ålderssammansättning och
studiernas observationstid. Alaräisänen et al. (2009) fann i
sin uppföljning att 70 % av alla självmord hos schizofrena
sker inom de första två åren efter sjukdomsdebut. Studier
med förstagångsinsjuknande speglar således i första hand
mortalitet i suicid, medan studier med äldre patienter speglar överdödlighet i kardiovaskulär sjukdom, cancer, lung-
sjukdom och infektionssjukdomar. Palmer et al. (2005) och
Hor och Tailor (2010) uppskattar livstidsrisk för död i suicid
till cirka 5 % – vilket sannolikt är något mindre än gängse
läroboksuppfattning.
För kardiovaskulär sjukdom (CVD) finns en betydande
överdödlighet för schizofrena patienter, som relativt är
störst hos yngre patienter. Kiviniemi et al. (2010) fann störst
SMR för CVD-mortalitet i 20–24-årskohorten; Osborne et
al. (2007) fann en hazard ratio på 3,61 för död i CVD i en
18–49-års patientgrupp.
Mortensen och Juel (1993) fann överraskande hög dödlighet i cancer i en kohort förstagångsinsjuknade (7 % av all
mortalitet i materialet). Som förväntat finns i långtidsuppföljningar, som inkluderar äldre patienter, en betydande
överdödlighet i cancer och lungsjukdomar. Catts et al.
(2008) och Busche et al. (2009) fann hög incidens av lungcancer och bröstcancer hos patienter med schizofren sjukdom. Dalton et al. (2008) fann mortaliteten i cancer ökad
jämfört med incidensen; senare diagnos och mindre omfattande behandlingsinsatser skulle kunna ligga bakom detta.
”70 % av alla självmord
hos schizofrena sker
inom de första två åren
efter sjukdomsdebut”
Vilka effekter har antipsykotiska läkemedel
på komorbiditet och relaterad mortalitet?
Effekter av antipsykotisk medicinering på mortalitet i kardiovaskulär sjukdom hos schizofrena patienter har varit föremål för stort intresse. Vissa SGA har rätt uttalade metaboliska bieffekter (med risk för viktökning, metabolt syndrom
och diabetes); ökad mortalitet i kardiovaskulär sjukdom
kunde befaras. Leslie och Rosenheck (2004) finner i en
mycket stor uppföljningsstudie (över 56 000 patienter med
schizofrenidiagnos) incidensen av nydiagnostiserad diabetes
till 4,4 % – jämfört med 0,65 % i befolkningen i övrigt. Vid
jämförelse med FGA fanns störst riskökning för klozapin
(hazard ratio 1,57) och olanzapin (hazard ratio 1,15). Lambert et al. (2006) finner i en stor uppföljningsstudie
3–4 gångar så stor risk för diabetes hos patienter med schizofreni som i normalbefolkningen – och riskökning för olanzapin, quetiapin och risperidon jämfört med haloperidol
(hazard ratios 1,60–1,67). Det kan konstateras att det finns
en betydande samsjuklighet mellan schizofreni och diabetes.
Risken för diabetes är ökad för SGA jämfört med FGA, men
riskökningen är liten (från Leslie och Rosenheck’s rapporterade incidenser kan NNH – Number Needed to Harm –
uppskattas till cirka 50–100 för SGA jämfört med FGA).
Bidrar den något ökade risken för diabetes (och associerade metaboliska bieffekter) hos SGA till överdödligheten i
kardiovaskulär sjukdom hos patienter med schizofreni?
Daumit et al. (2008) beräknar 10-årsrisk för koronar sjukdom (med Framingham Heart Study formula) hos patienter
före och efter upp till 18 månaders behandling med anti-
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
53
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
psykotiska läkemedel randomiserade i CATIE studien (Lieberman et al. 2005). Man fann 10-årsrisken för kardiovaskulär sjukdom ökad efter behandling med olanzapin
jämfört med risperidon. FIN11-studien gav emellertid ej
hållpunkter för ökad kardiovaskulär mortalitet för SGA
jämfört med FGA. Dean och Thuras (2009) fann större risk
för död i kardiovaskulär sjukdom med FGA än med SGA
(risk ratio 2,0). Strom et al. (2011) fann i sin Ziprasidone
Observational Study of Cardiac Outcomes (ZODIAC), som
hade non-suicidal mortalitet som primärt effektmått, ingen
skillnad mellan ziprasidon och olanzapin. Trots ökad metabolisk belastning av vissa SGA finns inga övertygande hållpunkter för att SGA ökar mortaliteten i kardiovaskulär
sjukdom hos patienter med schizofreni.
Vilka effekter har antipsykotiska läkemedel
på total mortalitet och mortalitet i suicid?
Den finska registerstudien FIN11 visar att behandling med
antipsykotiska läkemedel minskar den totala mortaliteten
hos patienter med schizofreni (behandlade patienter jämfört
med obehandlade patienter). Särskilt bör uppmärksammas
att mortaliteten minskar ytterligare vid långtidsbehandling.
SBU har inom ramen för en systematisk litteraturöversikt
av läkemedelsbehandling vid schizofreni, genomfört en
svensk registerstudie med 26 040 patienter med ICD10-diagnoser F20 och F25 (Ringbäck et al. 2012). För patienter
med schizofrenidiagnos (F20) analyserades mortalitet, suicid
och suicidförsök. Resultaten samstämmer i stort med resultaten från FIN11-studien. Man finner att läkemedelsbehandling under minst 6 månader (oavsett läkemedel) minskar
mortaliteten i suicid (odds ratio 1,6; icke-behandlade/
behandlade).
I FIN11-studien fanns indikation på minskad total mortalitet och i synnerhet mortalitet i suicid hos patienter i behandling med klozapin jämfört med behandling med perfenazin. Visst stöd fanns för bättre effekt av klozapin även vid
långtidsbehandling. I SBU-registerstudien fanns bara svagt
stöd för sådana klozapineffekter.
Meltzer et al. (2003) genomförde en randomiserad 2-årsstudie på olanzapin/klozapin med suicidalt beteende som
primärt effektmått. Man fann minskat suicidalt beteende
under klozapinbehandling jämfört med olanzapin (hazard
ratio 0,76). I SBU-registerstudien följdes som nämnts även
suicidförsök. Man fann minskad förekomst av suicidförsök
hos patienter i klozapinbehandling (odds ratio 0,52 efter
korrektion för kliniska variabler).
insatser än andra patienter. Uppmärksamheten omkring somatisk hälsa och sjukdom måste öka för patienter med schizofreni.
”Behandling med antipsykotiska läkemedel
minskar överdödligheten
i schizofreni”
Flera studier visar samstämmigt att behandling med antipsykotiska läkemedel minskar överdödligheten i schizofreni –
och att dödligheten minskar ytterligare vid långtidsbehandling. Mycket fokus har legat på negativa metaboliska effekter
av SGA-läkemedel; SGA är dock långt ifrån en homogen läkemedelsgrupp varför säkra slutsatser ej kan dras. Det finns
inga stöd för att SGA som grupp ökar risken för död i kardiovaskulär sjukdom jämfört med FGA.
I FIN11-studien finner man minskad total dödlighet
under behandling med klozapin – det SGA-läkemedel som
har mest negativ metabolisk effekt. En möjlig förklaring
skulle kunna finnas i klozapins bättre antipsykotiska effekt
– och patienters högre grad av följsamhet till klozapinbehandling. Återfall i akut psykos medför en kaskad av negativa
händelser som sannolikt innebär större risker för liv och hälsa
än den metaboliska belastningen. Även den tydligt minskade
mortaliteten i suicid kan sannolikt förstås i detta perspektiv.
I SBU:s registerstudie fanns inga signifikanta effekter av
klozapin på dödlighet totalt och bara begränsat stöd för
minskad mortalitet i självmord; däremot fanns samstämmigt
med andra studier minskning av suicidalt beteende under
klozapinbehandling.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Sammanfattande synpunkter
Överdödligheten vid schizofren sjukdom är skrämmande
hög. Överdödligheten förefaller dock inte öka – möjligen
kan en viss förbättring anas. Överdödligheten i självmord är
mycket påtaglig; självmord kan uppskattas svara för omkring
en tredjedel av all överdödlighet. Tidigt i sjukdomsförloppet
dominerar överdödlighet i självmord; i kroniska faser finns
överdödlighet i kardiovaskulär sjukdom, men även överdödlighet i cancer, lungsjukdom och infektionssjukdom är markant. Det finns hållpunkter för att patienter med schizofren
sjukdom diagnostiseras senare och får färre behandlings-
54
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Alaräisänen et al. Suicide rate in schizophrenia in the Northern Finland
1966 Birth Cohort. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2009;44:1107–
10.
Brown et al. Causes of excess mortality in schizophrenia. A meta-analysis. Br J Psychiatry 2000;177:212–7.
Busche et al. Schizophrenia and breast cancer incidence: a systematic
review of clinical studies. Schizophr Res 2009;114(1–3):6–16
Bushe, Taylor, Haukka. Mortality in schizophrenia: a measurable
clinical endpoint J Psychopharmacol 2010;24:17–25
Catts et al. Cancer incidence in patients with schizophrenia and their firstdegree relatives - a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 2008;117:323–
36.
Chong et al. Mortality rates among patients with schizophrenia and
tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol 2009;29:5–8.
Dalton et al. Social inequality in incidence of and survival from cancer
in a population-based study in Denmark, 1994–2003: Summary of
findings. European Journal of Cancer 2008;44:2074–85.
Daumit et al. Antipsychotic effects on estimated 10-year coronary
heart disease risk in the CATIE schizophrenia study. Schizophr Res
2008;105:175–87.
Dean, Thuras. Mortality and tardive dyskinesia: long-term study using
the US National Death Index. Br J Psychiatry 2009;194:360–4.
Framingham Heart Study formula. www.framinghamheartstudy.org
Hor, Tailor. Suicide and schizophrenia: a systematic review of rates and
risk factors. J Psychopharmacol 2010;24:81–90.
Kiviniemi et al. Regional differences in five-year mortality after a first
episode of schizophrenia in Finland. Psychiatr Serv 2010;61:272–9.
Lambert et al. Diabetes Risk Associated with Use of Olanzapine,
Quetiapine, and Risperidone in Veterans Health Administration Patients with Schizophrenia. Am J Epidemiol 2006;164:672–81.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
14. Laursen. Life expectancy among persons with schizophrenia or bipolar affective disorder. Schizophr Res 2011;131:101–4.
15. Leslie och Rosenheck. Incidence of Newly Diagnosed Diabetes Attributable to Atypical Antipsychotic Medications. Am J Psychiatry
2004;161:1709–11.
16. Lieberman et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with
chronic Schizophrenia (CATIE). N Engl J Med 2005;353:1209–23
17. Meltzer et al. Clozapine Treatment for Suicidality in Schizophrenia
International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry 2003;60:82–91.
18. Mortensen, Juel. Mortality and causes of death in first admitted schizophrenic patients. Br J Psychiatry 1993;163:183–9.
19. Osborne et al. Relative risk of cardiovascular and cancer mortality in
people with severe mental illness from the United Kingdom’s General
Practice Research Database. Arch Gen Psychiatry 2007;64:242–9.
20. Palmer, Pankratz, Bostwick. The lifetime risk of suicide in schizophrenia: a reexamination. Arch Gen Psychiatry 2005;62:247–53.
21. Parks et al. Morbidity and Mortality in People with Serious Mental Illness. National Association of State Mental Health Program Directors
(NASMHPD) Medical Directors Council. 2006 www.nasmhpd.org.
22. Ringbäck et al. SBU Rapport nr 213: 2012.
23. Saha et al. A Systematic Review of Mortality in Schizophrenia. Is the
Differential Mortality Gap Worsening Over Time? Arch Gen Psychiatry 2007;64:1123–31.
24. Strom et al. Comparative Mortality Associated With Ziprasidone and
Olanzapine in Real-World Use Among 18,154 Patients With Schizophrenia: The Ziprasidone Observational Study of Cardiac Outcomes
(ZODIAC). Am J Psychiatry 2011;168:193–201.
25. Thomas et al. Safety of sertindole versus risperidone in schizophrenia:
principal results of the sertindole cohort prospective study (SCoP).
Acta Psychiatr Scand 2010;122:345–55.
26. Tiihonen et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet
2009;374:620–7.
Samtliga läkemedelsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
55
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Farmakologisk behandling av schizofreni hos barn
och ungdomar
Håkan Jarbin, Anne-Liis von Knorring
Sammanfattning
Andra generationens antipsykotika och klozapin tycks
ha bättre effekt på symtom och funktion hos barn och
och ungdomar med schizofreni än de äldre antipsykotiska preparaten. Därför rekommenderas i första hand
de SGA som prövats på barn och ungdomar, det vill
säga risperidon, aripiprazol, olanzapin, paliperidon eller
quetiapin. Biverkningsprofilen får avgöra vilket preparat
som väljs. Olanzapin ger en ökad risk för viktökning
och ska inte användas som förstahandsmedel. Klozapin
har bättre effekt vid behandlingsresistent schizofrenisjukdom men ökad risk för allvarliga biverkningar, varför
detta läkemedel ska användas om tidigare antipsykotisk
behandling med minst två medel i adekvat dos inte givit
tillfredsställande effekt.
Bakgrund
Upp till och med tolv års ålder är schizofreni ytterst sällsynt,
med en prevalens på 2/100 000. Det sker en markant ökning
vid puberteten, då prevalensen hos ungdomar 13–19 år ökar
till 2/1 000. Bland prepubertala barn dominerar pojkar,
men hos ungdomar är könsfördelningen i stort sett lika (1).
Hos yngre barn och hos barn i tidiga tonår är positiva
psykotiska symtom vanligast vid sjukdomar som inte är
schizofreni, som till exempel depression. Bland äldre ungdomar med positiva psykotiska symtom ökar sannolikheten för
schizofrenidiagnos med stigande ålder, men affektiva sjukdomar eller svår traumatisering torde vara vanligare. Vid
schizofreni är det vanligt att problem med uppmärksamhet,
språkutveckling och socialt samspel funnits flera år innan de
psykotiska symtomen uppträder. Dessa problem och symtom
liknar till stor del det man ser vid ADHD och autismspektrum. Under denna prodromala tid, vanligen under två till
fem år, försämras de sociala funktionerna och skolprestationerna. Irritation, aggressioner, utbrott och social isolering
förekommer ofta. En nedgång i kognitiva förmågor brukar
också finnas något år innan de psykotiska symtomen visar
sig. Alldeles innan den psykotiska perioden kommer, brukar
många lida svårt av depression. När den psykotiska episoden
uppträder är hörselhallucinationer vanligast. Visuella hallucinationer är mer typiska hos barn före 13 års ålder. Ofta
förekommer olika sensoriska hallucinationer samtidigt. I
övrigt är symtomatologin lik den hos vuxna, men svårigheter
med kognition och socialt samspel är ofta mer uttalade vid
tidig debut (1,6). Att ett välavgränsat autistiskt syndrom
eller Aspergers syndrom och schizofreni finns samtidigt förekommer inte oftare än vad slumpen anger (2).
Svårigheter med motorisk koordination är mycket vanligt
och ses ofta lång tid före insjuknandet i psykos. Omkring
10–20 % har en begåvningsnivå i gränsområdet till utvecklingsstörning. Neuropsykologiska test visar allmänna brister
56
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
vad gäller informationshantering, som inte är kopplade till
något specifikt område. Under sjukdomsförloppet har man,
särskilt hos prepubertala barn, funnit förlust av grå substans
med förstoring av ventriklarna, progressiv minskning av cerebellums volym och att begåvningsnivån sjunker (3). Förloppet är på sikt mer ogynnsamt för barn och ungdomar än
för vuxna (4).
Behandling
Behandlingen har en bred ansats. Både psykofarmaka och
psykosociala interventioner rekommenderas i behandlingen
av schizofreni. Det finns emellertid inga systematiska studier
av psykosociala interventioner för barn med schizofreni. En
kontrollerad studie finns, där man under två år följt ungdomar och unga vuxna med schizofreni, som antingen fått
kognitiv förstärkning (Cognitive evaluation theory; CET) i
ett integrerat kognitivt rehabiliteringsprogram eller psykoedukation. CET förbättrade de neurokognitiva funktionerna till viss del (5). I klinisk praxis är familjens medverkan
viktig och central i planering av behandlingen. Om det
finns andra psykiska problem, som missbruk av droger eller
depression, pågående psykiska och/eller miljöstressorer,
ska dessa problem också åtgärdas. Specialundervisning är
ofta nödvändig.
”Irritation, aggressioner,
utbrott och social isolering
förekommer ofta”
Farmaka
Det är viktigt att så snabbt som möjligt minska de psykotiska
symtomen, förbättra den dagliga funktionen och förhindra
återinsjuknande, vilket antipsykotiska läkemedel gör (6).
Nyligen har en systematisk genomgång av behandling med
både första (FGA) och andra generationens antipsykotika
(SGA) publicerats (7). Studier publicerade från och med
1987 av barn, ungdomar och unga vuxna ≤ 24 år ingick i
denna genomgång. Sökning gjordes i elva databaser av randomiserade kontrollerade (RTC) och icke-RTC studier liksom kohortstudier. Alla relevanta studiers metodologiska
kvalitet, risk för bias och bevisvärde enligt AHRQ
GR ADE (8) bedömdes av två granskare. De två granskarna var
överens i 91 % av studierna. Övriga löstes genom konsensus.
Man fann 23 RCT och 2 kohortstudier, som rapporterade
antipsykotikas effekt vid schizofreni och schizofrenirelaterade psykotiska tillstånd med totalt n = 2 544, och mestadels
akutstudier med behandlingsperiod med median 6 veckor
(range 3 veckor – 18 månader). Haloperidol jämfördes med
klozapin, olanzapin eller risperidon i 5 studier, 9 studier
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
jämförde olika SGA-preparat och 7 jämförde två olika doser
av samma SGA. Haloperidol och SGA-preparat jämfördes
med placebo i 1 respektive 7 studier.
Patienter behandlade med aripiprazol, olanzapin, paliperidon, quetiapin och risperidon visade större förbättring
enligt kliniskt globalt intryck (CGI) samt positiva och negativa symtom än de som fick placebo. Risperidon uppvisade
större skillnad mot placebo än de övriga SGA-preparaten.
Studierna bedömdes ha måttligt bevisvärde. När metodskillnader i studierna analyseras kan man notera att studierna
med risperidon lyckats få lägre placeborespons, samtidigt
som man haft lägre tröskel för respons på PANSS, 20 % reduktion vs. 30 % reduktion i övriga studier av psykosmedel
(10). Man kan därför inte bortse från att ett något bättre
utfall för risperidon betingas av metodologiska skillnader i
studiedesign.
”Olika SGA-preparat har
olika grad av D2-receptorblockad”
SGA (klozapin, olanzapin och risperidon) hade signifikant
bättre effekt än haloperidol enligt bedömning med CGI och
BPRS, men inte vad gällde PANSS (7), medan ett annat
äldre preparat (molindon) var lika bra som olanzapin och
risperidon i TEOSS-studien (14). Inga skillnader fanns mellan klozapin och olanzapin eller olanzapin och risperidon
vad gäller CGI eller positiva och negativa symtom. SGA och
placebo skilde sig inte vad gäller suicidalt beteende. Dessa
jämförelser bedömdes ha lågt bevisvärde. I review-artikeln
av Fraguas (11) drogs andra slutsatser och konkluderades att
klozapin är bättre än både haloperidol och olanzapin för
unga med behandlingsrefraktär schizofreni med debut före
13 respektive 18 års ålder. Behandlingsrefraktär definierades
som två behandlingsförsök med psykosmedel under minst
4 veckor i dos motsvarande minst 100 mg klorpromazin. Ett
bekymmer med dessa studier är lågt antal patienter och
därmed hög risk för så kallade typ 2-fel (att kliniskt väsentliga skillander inte blir statistiskt signifikanta), men samtidigt stora effektstorlekar. Stor och signifikant effektstorlek
(cirka 0,9) sågs vad gäller negativa symtom i båda studierna,
medan övriga utfallsmått visade måttliga effektstorlekar
(cirka 0,5–0,6) och nådde ej signifikans (12,13). Fynden
stöds av vuxenstudier vid terapirefraktär schizofreni, som
visar signifikans för bättre effekt med klozapin, men hos
vuxna dock något lägre effektstorlekar.
Det gick inte att dra några slutsatser vad gäller olika doseringar för aripiprazol, paliperidon, quetiapin, risperidon
och ziprasidon, då evidensen bedömdes vara låg (7).
Sammanfattningsvis var förbättringen större med SGAän FGA-preparat. Klozapin var bättre än olanzapin vid behandlingsrefraktär schizofreni hos unga, medan skillnader
mellan övriga SGA ej kunde påvisas.
Biverkningar
Barn och ungdomar tycks vara mer känsliga för biverkningar av antipsykotika än vuxna (9).
Viktuppgång är en betydelsefull biverkning, eftersom
den påverkar både fysisk och psykisk hälsa. Även psykosocial
funktion påverkas. Viktuppgång är kopplad till olika sjukdomar, som diabetes, hypertoni, osteoartrit, depression och
ätstörning. Störst risk för viktuppgång och metabola effekter
finns för olanzapin och klozapin, därefter kommer risperidon och quetiapin, samt därefter ziprasidon och aripiprazol.
Den ökade risken för viktökning av olanzapin jämfört med
risperidon och quetiapin har måttligt högt bevisvärde, övriga fynd lågt bevisvärde (7). FGA ger mindre risk för viktuppgång än klozapin, olanzapin och risperidon, men det
finns inga jämförelser med de andra SGA-preparaten.
Hyperprolaktinemi kan påverka unga människors
kroppsliga utveckling. Efter puberteten är det större risk för
höga prolaktinnivåer vid behandling med antipsykotika.
Alla FGA-preparat ökar prolaktinhalten, då de blockerar
D2-receptorer. Detta sker initialt, men brukar normaliseras
spontant med tiden vid långvarig behandling. Olika SGApreparat har olika grad av D2-receptorblockad. Risperidon
ger signifikant högre prolaktinnivåer än olanzapin eller
quetiapin och högst prolaktinstegring. Därefter kommer
haloperidol. Efter detta kommer olanzapin och ziprasidon,
medan klozapin och quetiapin har lägst påverkan. Aripiprazol ger istället en minskad prolaktinnivå, men detta brukar
ej anses ha klinisk relevans.
Kardiovaskulära effekter har rapporterats i mindre utsträckning hos barn än hos vuxna. Både FGA- och SGApreparat kan ge förlängning av normerad QT-tid (QTc) på
EKG. Denna förlängning kan i sin tur leda till ventrikulär
arytmi. Ziprasidon och tioridazin anses ge störst risk, men
QT-tiden för ziprasidon är bara 10 millisekunder längre än
för risperidon, quetiapin eller olanzapin. Klinisk relevans
finns vid samtidig hjärtsjukdom eller ärftlighet för hjärtrytmrubbning men inte i normalfallet.
Extrapyramidala symtom (EPS) som biverkning förekommer framför allt vid behandling med FGA-preparat och
är vanligare och svårare hos barn och ungdomar än hos
vuxna. Framför allt är akut dystoni vanligt. Laryngospasm,
kramper och smärtor förekommer framför allt i huvudets,
nackens och ryggens muskler. De kan vara förknippade med
okulogyra kriser. EPS förekommer mer sällan med SGA,
men särskilt risperidon i hög dos kan ge EPS.
Tardiva dyskinesier (TD) är förknippade med premorbida
tillstånd, sjukdomens svårighetsgrad och längd, samt hur
lång tid den unge har exponerats för antipsykotika. Risk för
TD vid behandling med SGA, där de unga exponerats minimalt för FGA tidigare, har angetts till 4/1 000. Två tredjedelar av patienterna fick TD-symtom några veckor efter utsättandet, en form av dyskinesi som brukar avklinga efter ett
halvt till ett år.
Sedation rapporteras ofta vid behandling med antipsykotika, vilket kan påverka barn och ungdomars skolarbete, eftersom man måste vara pigg och alert vid nyinlärning. Aripiprazol har angivits ge en lägre andel med trötthet än
risperidon, quetiapin, ziprasidon, olanzapin och klozapin.
Tolerans uppnås relativt snabbt och endast 2–6 % anger
trötthet vid uppföljning.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
57
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Malignt neuroleptikasyndrom (MNS) är sällsynt, men kan
vara livshotande. Tillståndet uppkommer oftast under de
första veckornas behandling med antipsykotika, men kan
uppkomma när som helst under behandlingen. MNS karakteriseras av muskelrigiditet med muskelnekros, delirium och
autonom dysfunktion med feber, takykardi samt hyper- eller
hypotoni. Komplikationer kan vara hjärtstopp, aspirationspneumoni, njursvikt på grund av myoglobinuri och disseminerande intravaskulär koagulation. Hos patienter upp till
18 år med MNS har dödligheten angivits vara 10–20 % och
svåra sequele rapporterades hos 20 %. Syndromet har inte
bara rapporterats vid behandling med FGA utan också med
SGA. Hos 66 % kommer MNS inom de två första veckornas
behandling och hos 96 % inom den första månaden. Även
om klozapin har få extrapyramidala biverkningar förekommer MNS även vid sådan behandling.
”Sedation rapporteras
ofta vid behandling
med antipsykotika”
Påverkan på blodbilden kan uppkomma vid behandling med
alla antipsykotika. Leukopeni är oftast lindrig och utan klinisk relevans. Framför allt klozapin medför en påtaglig risk
för agranulocytos och uppföljning av blodstatus är därför
nödvändig vid behandling med detta läkemedel. Risk för
neutropeni och agranulocytos är lika stor för barn, ungdomar och vuxna. Vanligast är att denna biverkning kommer
under de första veckornas behandling.
Toxisk leverpåverkan är sällsynt, men har rapporterats vid
långtidsbehandling, framför allt med risperidon. Ibland
finns ett samband med viktuppgång eller obesitas. Man har i
några fall funnit att utsättning med viktnedgång gjort att
fettlever normaliserats.
Epileptiska krampanfall kan framkallas särskilt av klozapin och är dosrelaterade. Man vet mindre om kramprisk hos
barn och ungdomar vad gäller de nyare antipsykotiska läkemedlen, men även olanzapin och i viss mån risperidon ökar
risken för EEG-avvikelser. Allmänt gäller att risken är större
vid stigande ålder hos patienterna.
58
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Remschmidt H, Theisen F. Early-Onset Schizophrenia. Neuropsychobiol 2012; 66:63-9.
von Knorring A-L, Hägglöf B. Autism in Northern Sweden. A population based follow-up study: Psychopathology. Eur Child Adol Psychiat
1993; 2:91-7.
Gogtay N, Vyas NS, Testa R, et al. Age of Onset of Schizophrenia:
Perspectives From Structural Neuroimaging Studies. Schiz Bull 2011;
37:504-13.
Remschmidt H, Martin M, Fleischhaker C, et al. Forty-two-years
later: the outcome of childhood-onset schizophrenia. J Neural Transm
2007; 114: 505–12.
Eack SM, Greenwald DP, Hogarty SS, et al. Cognitive Enhancement
Therapy for Early-Course Schizophrenia: Effects of a Two-Year Randomized Controlled Trial. Psychiatric Services 2009; 60:1468–76.
AACAP Official Action. Practice Parameters for the Assessment and
Tratment of Children and Adolescents With Schizophrenia. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry 2001; 40:4S-23S.
Seida JC, Schouten JR, Boylan K, et al. Antipsychotics for Children
and Young Adults. A comparative Effectiveness Review. Pediatrics
2012; 129:e771–e784.
Owens DK, Lohr KN, Atkins D, et al. AHRQ series paper 5: grading
the strength of a body of evidence when comparing medical interventions—Agency for Healthcare Research and Quality and the effective
health-care program. J Clin Epidemiol 2010; 63:513–23.
Ben Amor L. Antipsychotics in pediatric and adolescent patients: A
review of comparative safety data. J Affect Dis 2012; S22-S30.
Correll CU. J Clin Psychiatry 2011;72 (8):e26.
Fraguas D, Correll CU, Merchan-Naranjo J et al. Eff icacy and safety of second-generation antipsychotics in children and adolescents with psychotic and bipolar spectrum disorders: comprehensive review of prospective head-to-head and placebo-controlled
comparisons. Eur Neuropsychopharmacol. 2010; doi:10.1016/j.
euroneuro.2010.07.002.
Shaw P, Sporn A, Gogtay N et al. Childhood-Onset Schizophrenia, A
Double-Blind Randomized Clozapine-Olanzapine Comparison. Arch
Gen Psychiatry 2006;63:721-730.
Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G et al. Clozapine and “HighDose” Olanzapine in refractory Early-Onset Schizophrenia: A 12Week Randomized and Double-Blind Comparison. Biol Psychiatry
2008;63:524-529.
Sikich L, Frazier JA McClellan J, et al. Double-blind comparison of
first- and second-generation antipsychotics in early-onset schizophrenia and schizo-affective disorder: findings from the treatment of earlyonset schizophrenia spectrum disorders (TEOSS) study. Am J Psychiatry 2008;165(11):1420-31.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni
under graviditet och amning
Inger Öhman, Birgitta Norstedt Wikner
Graviditet
I Sverige föds drygt 100 000 barn per år. Schizofreni och
andra psykotiska tillstånd uppträder hos kvinnor i barnafödande ålder i storleksordningen 1–2 %. Schizofreni kräver
oftast farmakologisk behandling och under 2011 behandlades cirka 0,2 % av alla gravida kvinnor med antipsykotiska
läkemedel (svenska data). Generellt när det gäller läkemedel
så passerar nästan alla över placenta, och vid behandling i
samband med graviditet bör man väga läkemedlets betydelse
för kvinnans behandling mot de effekter det kan ha för
fostret att exponeras för läkemedlet under fosterlivet. När
under graviditeten en behandling sker och dosen av läkemedlet har stor betydelse för eventuella effekter på fostret.
Det är viktigt att beakta att de stora fysiologiska förändringar som sker hos den gravida kvinnan kan ha betydelse
för läkemedelsomsättningen och därmed för läkemedelsnivåerna i plasma. Under graviditeten ökar bland annat aktiviteten av enzymerna CYP2D6 och CYP3A4, som är involverade i metabolismen av ett flertal antipsykotiska läkemedel. Denna ökade aktivitet av läkemedelsmetaboliserande
enzym kan medföra lägre plasmakoncentration av läkemedlet och en dosjustering kan bli nödvändig. Om möjlighet finns att mäta koncentrationen av antipsykotika i plasma,
TDM (therapeutic drug monitoring), kan detta vara av värde.
Psykiatrisk sjukdom hos den gravida kvinnan kan i sig
verka negativt på graviditetsutfallet såväl som på barnets
utveckling. Postnatalt kan obehandlad sjukdom försvåra
kvinnans förmåga att ta hand om sig själv och sitt barn. Ett
nära samarbete mellan barnmorskor, obstetriker, psykiatriker, neonatologer och barnläkare är av största vikt för att
optimera terapin till gravida och ammande kvinnor med
schizofreni. Att patienten får stöd från anhöriga och övrigt
socialt nätverk är också viktigt. Behandling under graviditet
i samråd med en välinformerad och motiverad patient är
gynnsam för behandlingseffekten och ökar compliance.
Detta hjälper till att minska risken för behandlingsavbrott
och återinsjuknande i psykossjukdom i samband med graviditet. En gravid patient som redan är inställd på ett antipsykotiskt läkemedel bör inte sättas över på ett annat antipsykotikum om inte mycket starka skäl föreligger, eftersom man
då riskerar ett återfall i psykossjukdom.
Resultat från studier avseende eventuell missbildningsrisk
efter exponering för antipsykotiska läkemedel under fosterlivet är motsägelsefulla. Enstaka rapporter har beskrivit
missbildningar medan andra studier inte har kunnat påvisa
någon ökad risk. En senare epidemiologisk studie från 2008,
inkluderande drygt 500 kvinnor med antipsykotisk behandling, har visat en riskökning för hjärtmissbildning, men för
att avgöra om detta är en reell effekt av läkemedlet eller ett
resultat av multipel testning behöver fler studier dock göras.
När det gäller riskbedömning är det viktigt att skilja på risk
på gruppnivå kontra risken för en individuell patient. Troligen är den individuella risken liten, och om en kvinna har
använt antipsykotisk behandling in i den första trimestern
finns det därför ingen anledning att diskutera ett avbrytande
av graviditeten.
Efter exponering för antipsykotiska läkemedel under
fostertiden har neonatal påverkan i form av bland annat
adaptationsproblem, abstinens, extrapyramidala biverkningar
och kramper rapporterats hos nyfödda barn. Studier avseende eventuella långtidseffekter på till exempel CNS efter
exponering av antipsykotiska läkemedel under fosterlivet
är begränsade.
I studier har kvinnor som behandlats med antipsykotiska
läkemedel visat sig ha en ökad risk för graviditetsdiabetes.
Studier har också visat att kvinnor med antipsykotisk behandling oftare förlöses med kejsarsnitt än andra gravida
kvinnor i populationen.
Sammanfattningsvis finns det begränsat antal studier
som grund för vägledning vid terapival till gravida kvinnor
med schizofreni; detta gäller speciellt för andra generationens antipsykotika (SGA).
”Samarbete mellan barnmorskor, obstetriker,
psykiatriker, neonatologer
och barnläkare är av vikt”
Amning
När det gäller ställningstagande till amning hos kvinnor
med schizofreni som behandlas med antipsykotiska läkemedel bör en individuell nytta/riskbedömning göras. Generellt
när det gäller läkemedel passerar de flesta över till bröstmjölk. Nyttan av amning (såsom till exempel viktiga näringsfaktorer för barnet, infektionsskydd och positiv inverkan
på moder-barnrelationen) bör vägas mot de eventuella risker
som exponering av antipsykotika via bröstmjölken kan
medföra. Det är viktigt att ställningstagande till eventuell
amning görs i samråd med modern och att information ges
om att uppmärksamma eventuella läkemedelsbiverkningar
hos barnet.
Sammanfattningsvis saknas i många fall kunskap rörande
graden av exponering av det ammade barnet när det gäller
antipsykotisk behandling av ammande kvinnor, och eventuella risker till följd av detta. De studier som finns ger ofta
mycket begränsad information som vägledning.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
59
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Altshuler LL, Szuba MP. Course of psychiatric disorders in pregnancy.
Dilemmas in pharmacologic management. Neurol Clin 1994;12:613–
35.
Bodén R, Lundgren M, Brandt L, et al. Antipsychotics during pregnancy: relation to fetal and maternal metabolic effects. Arch Gen Psychiatry 2012;69:715–21.
Cott AD, Wisner KL. Psychiatric disorders during pregnancy. Int Rev
Psychiatry 2003;15:217–30.
Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A
systematic review. Schizophr Bull 2010;36:518–44.
Gilad O, Merlob P, Stahl B, et al. Outcome of infants exposed to
olanzapine during breastfeeding. Breastfeed Med 2011;6:55–8.
Hironaka M, Kotani T, Sumigama S, et al. Maternal mental disorders
and pregnancy outcomes: a clinical study in a Japanese population. J
Obstet Gynaecol Res 2011;37:1283–9.
Jablensky AV, Morgan V, Zubrick SR, et al. Pregnancy, delivery, and
neonatal complications in a population cohort of women with schizophrenia and major affective disorders. Am J Psychiatry 2005;162:79–
91.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Levey L, Ragan K, Hower-Hartley A, et al. Psychiatric disorders in
pregnancy. Neurol Clin 2004;22:863–93.
McKenna K, Koren G, Tetelbaum M, et al. Pregnancy outcome of
women using atypical antipsychotic drugs: a prospective comparative
study. J Clin Psychiatry 2005;66:444–9.
Newham JJ, Thomas SH, MacRitchie K, et al. Birth weight of infants
after maternal exposure to typical and atypical antipsychotics: prospective comparison study. Br J Psychiatry 2008;192:333–7.
Oyebode F, Rastogi A, Berrisford G, et al. Psychotropics in pregnancy:
safety and other considerations. Pharmacol Ther 2012;135:71–7.
Pinkofsky HB. Effects of antipsychotics on the unborn child: what is
known and how should this influence prescribing? Paediatr Drugs
2000;2:83–90.
Reis M, Källén B. Maternal use of antipsychotics in early pregnancy
and delivery outcome. J Clin Psychopharmacol 2008;28:279–88.
Yaeger D, Smith HG, Altshuler LL. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia during pregnancy and the postpartum. Am J
Psychiatry 2006;163:2064–70.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på www.lakemedelsverket.se
60
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Läkemedelsbehandling av schizofreni hos äldre
Per Allard
Sammanfattning
Sverige har idag nästan 1,8 miljoner äldre, definierat
som personer 65 år och däröver. År 2030 beräknas en
fjärdedel av befolkningen utgöras av äldre. Antalet äldre
med psykossjukdom beräknas öka. Trots de demografiska förhållandena och att 2–4 % av äldre har en psykossjukdom utgör studier av äldre patienter en liten andel
av den vetenskapliga litteraturen om psykossjukdomar.
Diagnostiken av schizofreni hos äldre försvåras av att
diagnostiska kriterier för yngre och vuxna inte sällan
har begränsad tillämpbarhet hos äldre. Vid farmakologisk behandling av äldre måste hänsyn tas till förändringar i farmakokinetik och farmakodynamik. Åldrandet
medför en ökad känslighet för neuroleptika. Risken för
parkinsonism och tardiv dyskinesi ökar på grund av
förändringar av dopaminsystemet i samband med åldrandet. Acetylkolinsystemet genomgår förändringar
som medför ökad risk för antikolinerga sidoeffekter, av
vilka kognitiva störningar är de allvarligaste. Det vetenskapliga underlaget för behandling av schizofreni och
schizofreniliknande störningar hos äldre baseras till
inte liten del på extrapolerade data från studier på yngre
och vuxna. Förhållandevis få studier av farmakologisk
schizofrenibehandling är utförda på äldre patienter.
Den vetenskapliga kvalitén på studierna är ofta begränsad, varför kliniskt tillförlitlig och användbar information i regel ej har kunnat erhållas från studierna. Behandlingsrekommendationer måste därför i huvudsak
baseras på litteraturöversikter och konsensusdokument.
Det råder enighet om att SGA-preparat är förstahandsval till äldre med schizofreni på grund av lägre risk för
motoriska sidoeffekter jämfört med FGA. Doserna ska
vara lägre än för yngre och vuxna. Vid val av preparat
måste de farmakologiska egenskaperna värderas speciellt
avseende risker för sidoeffekter.
Inledning
Avsnittet avser personer 65 år och däröver, om inte annat
anges. Sverige har idag nästan 1,8 miljoner äldre. År 2030
beräknas en fjärdedel av befolkningen tillhöra gruppen
äldre. Andelen äldre med psykossjukdom varierar mellan
olika studier. Den beräknas omfatta mellan 1,7 och 4,2 %
(1). Andelen personer med schizofreni uppskattas till
0,1–1,0 % (2). Först i den reviderade versionen av DSM-III
nämns debut av schizofreni efter 45 års ålder, se Faktaruta 1.
Antalet äldre med psykossjukdom kan förväntas öka påtagligt under de närmaste decennierna. Enligt nordamerikanska
beräkningar kommer antalet schizofrena med sjukdomsdebut efter 55 års ålder att fördubblas fram till år 2020. Även
om de demografiska förhållandena i Sverige inte är identiska
med de nordamerikanska kan man förvänta sig en ökning av
antalet äldre med psykossjukdom. En begränsad andel av
den vetenskapliga litteraturen om psykossjukdomar handlar
om äldre. Förutom att det finns få studier försvåras generaliserbarheten av varierande urvalsprinciper, populationer
och diagnostiska kriterier i publicerade studier.
Faktaruta 1. Schizofrenibegreppet och äldre.
M. Bleuler 1941: LOS, late onset schizophrenia,
debut > 40 år.
M. Roth 1955: late paraphrenia, debut > 65 år.
DSM-III schizofreni med debut över 45 år ”fanns ej”.
DSM-III-R LOS, debut > 45 år.
Howard, Rabbins, Seeman, Jeste, 2000: VLOSP, VeryLate-Onset Schizophrenia-like Psychosis, debut > 60 år.
Schizofreni och schizofreniliknande
tillstånd hos äldre
En majoritet av patienterna har insjuknat före 40 års ålder
och bär med sig sin sjukdom in i åldrandet. Omkring 25 %
av schizofrena insjuknar efter 40 års ålder. Efter 60 års ålder
rapporteras mellan 3 och drygt 10 % av schizofrena insjukna,
med tyngdpunkt närmare den lägre angivelsen. Äldre som
debuterar med schizofreniliknande symtom uppfyller i begränsad omfattning diagnostiska kriterier för schizofreni.
En internationell forskargrupp utarbetade ett konsensus
utifrån en systematisk litteraturgenomgång om schizofreni
med debut i senare skeden av livet. Två sjukdomstyper beskrevs: late onset schizophrenia (LOS, debut efter 40 års
ålder) och very-late-onset schizophrenia-like psychosis (VLOSP,
debut efter 60 år) (3). I dessa sjukdomsvarianter är kvinnligt
kön dominerande och vanligare ju högre upp i åldrarna debuten sker. I jämförelse med tidigt debuterande schizofreni
finns en mindre förekomst av formella tankestörningar.
Man har tidigare ansett att negativa symtom förekommer i
mindre utsträckning, vilket ej har bekräftats i senare studier.
Hereditära faktorer betyder mindre vid VLOSP än vid tidigare debuterande schizofreni. Detta förslag på diagnostisk
indelning sammanfattar riskfaktorer, orsaker och symtom
vid psykossjukdom hos äldre på ett övergripande och systematiskt sätt. Den kliniska tillförlitligheten hos diagnosen
VLOSP och dess distinktion mot andra psykostillstånd är
än så länge oklar (4). Eftersom gränsen mellan schizofreni
och andra sjukdomar med psykotiska symtom hos äldre inte
alltid är skarp kommer även tillstånd i gränslandet att presenteras. Däremot utelämnas psykotiska symtom vid affektiv
sjukdom, demenssjukdomar, Parkinsons sjukdom och andra
neurodegenerativa sjukdomar, somatiska sjukdomar inklusive konfusion samt perceptuella symtom som kan förekomma i samband med sorg.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
61
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
”Antalet äldre med
psykossjukdom kan
förväntas öka de
närmaste decennierna”
Sent debuterande schizofreni
(late onset schizophrenia, LOS)
Många likheter finns med tidigt debuterande schizofreni.
Hereditet för schizofreni är av samma betydelse för båda
grupperna. Vid LOS är visuella, taktila och olfaktoriska hallucinationer vanligare än vid EOS. Förföljelseidéer och
kombinationer av vanföreställningar och hallucinationer är
vanligare än vid EOS. Några longitudinella studier, exempelvis Brodaty et al. (6), har visat på en ökad frekvens av utveckling av kognitiv nedsättning eller demens vid debut av
psykossjukdom i senare skeden av livet. De patogenetiska
sambanden mellan psykossjukdom och demensutveckling är
ofullständigt klarlagda.
Mycket sent debuterande schizofreniliknande
psykos (VLOSP)
Underlaget för VLOSP som en tydligt avgränsad sjukdomsgrupp är mycket begränsat. I de sparsamma rön som finns
framträder att patienterna i jämförelse med EOS-patienter
har en högre utbildning, en större andel är gifta och patienterna svarar bättre på risperidon. Fynd av morfologiska avvikelser i hjärnavbildning hos patienter med VLOSP gör att
neurodegenerativa orsaksprocesser har misstänkts vid
VLOSP (4). Detta skulle i så fall utgöra en principiellt viktig
skillnad jämfört med tidigare debuterande schizofreniformer, där en störning i hjärnans utveckling misstänks vara en
patogenetisk mekanism.
Antipsykotika till äldre – farmakodynamiska
och farmakokinetiska aspekter
Åldrandet förknippas med en ökad känslighet för antipsykotika, vilket ökar risken för negativa konsekvenser som motoriska störningar och kognitiv påverkan. Förändringar av
plasmanivåer och av antal dopaminreceptorer anses vara av
stor betydelse för äldres ökade risk för motoriska sidoeffekter.
Ett samband mellan åldrande och ökade plasmanivåer av
antipsykotika är dock inte helt entydigt visat (7). Däremot är
det klarlagt att dopaminsystemet genomgår åldersrelaterade
förändringar som medför reducerade nivåer av dopamin (7),
reducerat antal dopaminerga neuronterminaler (8) och
dopamin D2-receptorer (9).
Motoriska sidoeffekter
Äldre har en ökad risk att drabbas av antipsykotikainducerad
parkinsonism (10). Introduktionen av SGA medförde förhoppningar om lägre frekvens av neurologiska sidoeffekter.
Äldre patienter som behandlas med SGA har ändå visat sig
ha en ökad benägenhet att drabbas av parkinsonism jämfört
med yngre vuxna (11). Risken för EPS, inklusive tardiv dyskinesi (TD), hos äldre är dock lägre för SGA än för FGA
(12–14). Se även Jeste et al. (15) och Figur 1. Studier av läkemedelsbyte från FGA till SGA hos äldre schizofrena har
visat att förekomsten av EPS då minskar (15).
Figur 1. Incidens av tardiv dyskinesi hos medelålders
och äldre antipsykotikabehandlade öppenvårdspatienter.
Typical Antipsychotics
(n = 130)
100
Percent with definitive Tardive dyskinesia
Tidigt debuterande schizofreni
(early onset schizophrenia, EOS)
Longitudinella studier över perioder mellan 25 och drygt
30 år har visat att förloppet är relativt stabilt ([4] och referenser där). En minoritet av patienterna drabbas av betydande kognitiva reduktioner relativt tidigt i sjukdomsförloppet. Nedgången kan vara på demensnivå (5). Det är
oklart varför dessa individer drabbas hårdare än andra.
Möjligheten av en patogenetiskt ogynnsam interaktion mellan den schizofreniforma sjukdomsprocessen och hjärnans
åldrande har diskuterats.
Atypical Antipsychotics
(n = 110)
80
60
40
20
0
0
Vanföreställningssyndrom
Kännetecknande är att vanföreställningarna är av icke-bisarr
natur och handlar om situationer som kan inträffa i verkligheten. Att bli förgiftad, avlyssnad, bedragen av partner eller
beundrad på avstånd är exempel på sådana vanföreställningar. Paranoia, parafreni och paranoid psykos är vanliga
alternativa benämningar. Schizoid eller paranoisk personlighetsstörning kan öka risken för vanföreställningssyndrom
hos äldre. Liksom vid LOS finns en kvinnlig övervikt.
62
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
1
3
6
Months
Kumulativ incidens av tardiv dyskinesi hos medelålders och äldre
öppenvårdspatienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel.
Patienter som behandlas med SGA har en signifikant lägre risk att
drabbas av tardiv dyskinesi jämfört med patienter som behandlas
med FGA.
[Peto-Prentice value (1 df) = 12.18, p = .0005]. Texten modifierad
efter Dolder CR och Jeste DV, 2003.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Tabell I. Antikolinerg aktivitet hos olika neuroleptika
Noll
Ingen eller minimal
Låg
Moderat
Hög
Aripiprazol
Haloperidol
Perfenazin
Risperidol
Ziprasidon
-
Quetiapin
Klorpromazin
Olanzapin
Klozapin
Tioridazin
Undersökningen är utförd med radioligand-receptorbindningsmetodik på råtthjärna. Atropin användes som bindningsreferens. Resultaten är
omräknade för att gälla vanliga doser för äldre. (Modifierat efter Chew et al, 2008).
Antikolinerga sidoeffekter
Muskarinerga receptorer medierar viktiga kognitiva funktioner som uppmärksamhet, inlärning och minnesprocesser.
Åldrandet medför en försämring av acetylkolinerga funktioner, vilket bidrar till den kognitiva nedsättning som förekommer i samband med åldrande. De kolinerga förändringarna kan förklara äldres ökade känslighet för preparat som
blockerar centrala muskarinerga receptorer (16). Ett tydligt
samband är konstaterat mellan antikolinerg medicinering –
till största delen FGA-antipsykotika – och nedsatta prestationer på kognitiva test (16). I en longitudinell studie sågs
en femfaldig riskökning för lindrig kognitiv störning (mild
cognitive impairment, MCI) hos äldre som använde antikolinerga läkemedel, däribland antipsykotika (17). Däremot
sågs ingen ökad risk för demensutveckling, vilket är vanligt
vid MCI av annan orsak (17). I en jämförande studie undersöktes antikolinerg effekt hos olika preparat, med atropin
som en referens. Klozapin hade den högsta aktiviteten, följt av
olanzapin och quetiapin, medan andra SGA och FGA hade
minimal eller ingen aktivitet (18), se Tabell I. Resultatet bör
tolkas med viss reservation eftersom studierna utfördes på
råtthjärna. Författarna påpekar även att man inte kan utesluta
agonistisk effekt hos de undersökta substanserna (18).
”Åldrandet medför en
försämring av acetylkolinerga funktioner”
I kliniska studier har antikolinerga effekter av klozapin och
olanzapin bekräftats, mest för klozapin, men effekterna är
inte av den grad som in vitro receptorbindningsprofiler
skulle förutsäga (19). Orsakerna till denna diskrepans är
ofullständigt kända. Agonistisk effekt hos preparaten, affinitetsförhållanden hos klozapin och olanzapin till olika undergrupper av muskarinreceptorer och farmakodynamiska
interaktioner inom preparatens receptorbindingsprofil i
stort har föreslagits som tänkbara orsaker (19). Det saknas
studier på äldre patienter med schizofreni där antikolinerga
effekter av medicinering undersökts, liksom jämförelser
mellan FGA och SGA beträffande kognitiva effekter i samma
patientgrupp. Kognitiva förbättringar jämfört med baseline
har iakttagits vid behandling med SGA av äldre med schizo-
freniforma sjukdomar (15). Även motsatta resultat har rapporterats (15). Även om kliniska rön om klozapin och
olanzapin modifierar farhågorna om antikolinerga sidoeffekter hos preparaten är det ändå motiverat att beakta de
risker för kognitiv påverkan hos äldre med schizofreni som
kan finnas vid användning av antikolinergt verkande antipsykotika. Det bör nämnas att SBU i en systematisk litteraturöversikt fastställt att läkemedel med antikolinerga effekter
kan ge kognitiva störningar hos äldre (20).
Antipsykotika till äldre och mortalitet
Mortalitetsstudier hos äldre med antipsykotisk medicinering
kompliceras av confounders som kroppssjukdomar, och
tolkningen försvåras även av att bakomliggande kausala
faktorer sannolikt utövar effekt innan patienterna uppnått
ålder för en äldrepopulation. I en finsk retrospektiv registerstudie framkom en reducerad mortalitet hos schizofrena
som behandlas med antipsykotika. Minskningen var mest
uttalad för klozapin (21). Även om äldre ingår i studien går
resultaten inte att generalisera till åldersgruppen.
Hos äldre är mortalitet hos antipsykotikabehandlade patienter i första hand studerat i relation till kardiologisk,
kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjuklighet (22,23).
Studierna omfattar populationer av dementa patienter eller
diagnostiskt heterogena patientgrupper. Efter det att FDA
2005 funnit en nästan fördubblad mortalitetsrisk hos dementa för SGA jämfört med placebo utfärdades en så kallad
”black box”-varning för SGA till dementa (24). Resultaten
från jämförande studier mellan SGA och FGA är inte entydiga. Ökad mortalitetsrisk för FGA har påvisats (referenser i
[23]), medan man i några andra studier inte sett någon
skillnad (referenser i [23]). I de diagnostiskt heterogena
patientgrupperna ingick bland andra schizofrena. Studier
som enbart inriktas på äldre antipsykotikabehandlade schizofrena patienter saknas dock. Vid retrospektiva jämförelser
mellan diagnostiskt heterogena grupper av äldre som behandlats med antipsykotika eller inte, har mortaliteten visat
sig vara oförändrad eller minskad hos behandlade patienter.
Studierna har inte undersökt skillnader mellan FGA och
SGA (22,25).
När det gäller det näraliggande området cerebrovaskulära
insjuknanden har man i vissa studier funnit en ökad risk hos
antipsykotikabehandlade äldre jämfört med icke behandlade
(26–28), medan en sådan riskökning inte setts i andra studier (22,29,30). Ålder, kognitiv nedsättning, vaskulär demens, behandling med antikoagulantia, förmaksflimmer,
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
63
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
hypertoni och stroke i sjukhistorien har föreslagits som
riskprofil för cerebrovaskulära insjuknanden i samband med
antipsykotikabehandling (28). Schizofrena äldre är sårbara
för de flesta av dessa risker. Det finns därför ett behov av intensifierad forskning om mortalitet hos äldre, antipsykotikabehandlade schizofrena.
Behandling av psykossjukdom hos äldre
Generella överväganden
Det är inte ovanligt att den äldre patienten uppvisar en sammansatt sjukdomsbild. Inför behandlingsåtgärder bör utredning och diagnostik ske med hänsynstagande till psykiatrisk och somatisk samsjuklighet. Olika sjukdomstillstånd
hos äldre kan ha delvis gemensamma symtombilder, exempelvis schizofreni och demens med psykotiska symtom.
Komplexiteten i patogenes och symtom gör därför att differentialdiagnostiska överväganden är viktiga, framför allt vid
sent debuterande psykossjukdom.
Det vetenskapliga underlaget för användning av antipsykotika till äldre baseras på extrapolerade data från studier av
yngre och vuxna. I SBU:s systematiska litteraturöversikt
fann man ett otillräckligt vetenskapligt underlag för att avgöra om det finns skillnader mellan vuxna och äldre i symtomförbättring och biverkningar vid behandling av schizofreni med FGA och SGA (31). Jämförande data mellan SGA
och FGA hos äldre med schizofreni är sparsamt förekommande. Bättre effekt på psykotiska symtom med SGA än
med FGA är visat (14,32–34). Fördelarna med SGA jämfört
med FGA när det gäller lägre frekvens av extrapyramidala
sidoeffekter inklusive TD hos äldre med schizofreni är beskrivna tidigare i detta avsnitt.
Farmakologisk behandling
Öppna studier har visat att psykotiska symtom går i full remission med första generationens antipsykotika hos drygt
hälften av äldre patienter med psykossjukdom (3). Enligt en
systematisk översikt saknas evidensbaserat underlag för antipsykotikabehandling av äldre med schizofreni (2). De flesta
studier hade metodologiska brister. De fåtal randomiserade
kontrollerade studier som ingick saknade kliniskt användbar
information som vägledning angående val av preparat (2). I
en motsvarande översikt av antipsykotisk farmakabehandling
vid LOS bedömdes endast en studie vara av acceptabel vetenskaplig kvalitet, men den kliniskt vägledande informationen
var mycket sparsam (35). Behandlingsrekommendationer
för äldre med schizofreni får i avsaknad av evidens baseras på
det begränsade antalet studier av varierande vetenskaplig
kvalitet som är utförda, klinisk erfarenhet, litteraturöversikter (36,37) och konsensusdokument (38,39). SGA bör användas vid behandling av äldre med tidig eller sen debut av
schizofreni eftersom riskerna för motoriska sidoeffekter är
lägre än för FGA. Antipsykotika till äldre med schizofreni
eller schizofreniliknande sjukdomar ska ges i lägre doser än
till vuxna, både vad gäller initialdos och underhållsdos.
Uppföljning av medicinering sker enligt samma principer
som för yngre med hänsyn till effekter och sidoeffekter.
64
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Speciell uppmärksamhet bör riktas mot risken för sidoeffekter som påverkar kognition och motorik. Man bör tänka på
att sidoeffekter varierar avsevärt mellan olika personer i hög
ålder. Följande förteckning innehåller aspekter av egenskaper
hos olika SGA av relevans framför allt i ett äldreperspektiv.
Risperidon har fördelen att sakna antikolinerga sidoeffekter, vilket reducerar risken för kognitiv påverkan och
andra ogynnsamma effekter som urinretention och förstoppning. Med tanke på att äldre är speciellt känsliga för
antikolinerga sidoeffekter är denna egenskap särskilt gynnsam. Trots lägre risk för extrapyramidala sidoeffekter jämfört
med många preparat i första generationen finns en risk för
sådana vid högre doser. Även viktökning och ortostatisk
hypotension kan förekomma. Dosrekommendationen är
0,5–3 mg per dygn. Till patienter som är 75 år och däröver
rekommenderas ej doser över 1,5 mg.
Olanzapin har en låg men inte obefintlig risk för extrapyramidala sidoeffekter. Preparatet har antikolinerga egenskaper samt risk för viktökning och andra metabola sidoeffekter.
Dosrekommendation är 2,5–10 mg per dygn. Till patienter
som är 75 år eller äldre rekommenderas ej doser över 7,5 mg
per dygn.
”Speciell uppmärksamhet
bör riktas mot risken för
sidoeffekter som påverkar
kognition och motorik”
Quetiapin har en låg risk för extrapyramidala sidoeffekter.
Risk för trötthet och ortostatisk hypotension bör beaktas vid
användning av preparatet. Dosrekommendationen är 100–
300 mg per dygn.
Aripiprazol har låg risk för antikolinerga sidoeffekter men
kan ge extrapyramidala sidoeffekter. Dosrekommendationen
är 5–10 (–15) mg per dygn.
Klozapin medför risk för antikolinerga sidoeffekter och
ger inte sällan sedation. En fördel med preparatet är den låga
risken för akuta extrapyramidala sidoeffekter och för tardiv
dyskinesi. Viktökning, andra metabola sidoeffekter och ortostatisk hypotension är nackdelar. Risken för agranulocytos
är ökad hos äldre. Låga initialdoser rekommenderas – 6,25–
12,5 mg per dygn. Hittillsvarande erfarenhet vid behandling
av äldre är att dosintervallet är relativt brett. Doser över
250 mg per dygn rekommenderas inte till äldre.
Hos patienter med EOS bör en mångårig och framgångsrik behandling med första generationens antipsykotika inte
avbrytas till förmån för annat preparat enbart på grund av att
patienten blivit äldre. Biverkningar som trötthet och extrapyramidala störningar kan uppstå på grund av åldrandeförändringar. I en sådan situation bör ett byte ske till preparat
med mer gynnsam biverkningsprofil. Om den kliniska effekten avtar eller om sidoeffekter blir allt mer framträdande
bör den farmakologiska behandlingen givetvis omprövas.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Det bör betonas att kontinuitet samt god och förtroendefull
kontakt mellan vårdgivare och patient är en förutsättning
för framgångsrik antipsykotikabehandling även hos äldre.
Övrig farmakologisk behandling
Antipsykotika kombinerade med kolinesterashämmare vid
schizofreni har, jämfört med antipsykotika och placebo,
gynnsamma effekter på negativa symtom, generell psykopatologi, depressiva symtom samt kognitiva domäner som
uppmärksamhet, visuellt minne, språk och exekutiv funktion. Resultaten är presenterade i en översiktsartikel som
omfattade patientgrupper upp till en medelålder av 60 år.
Evidensen för dessa rön är dock svaga (40).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Skoog I. Psychiatric disorders in the elderly. Can J Psychiatry
2011;56:387–97.
Marriott RG, Neil W, Waddingham S. Antipsychotic medication for
elderly people with schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2006
Jan 25;(1):CD005580.
Howard R, Rabins PV, Seeman MW, et al. Late-onset schizophrenia
and very-late-onset schizophrenia-like psychosis: an international
consensus. The International Late-Onset Schizophrenia Group. Am J
Psychiatry 2000;157:172–8.
Iglewicz A, Meeks TW, Jeste DV. New wine in old bottle: late-life
psychosis. Psychiatr Clin North Am 2011;34:295–318, vii.
Davidson M, Harvey PD, Powchik P, et al. Severity of symptoms in
chronically institutionalized geriatric schizophrenic patients. Am J
Psychiatry 1995;152:197–207.
Brodaty H, Sachdev P, Koschera A, et al. Long-term outcome of lateonset schizophrenia: 5-year follow-up study. Br J Psychiatry
2003;183:213–9.
Uchida H, Mamo DC, Mulsant BH, et al. Increased antipsychotic
sensitivity in elderly patients: evidence and mechanisms. J Clin Psychiatry 2009;70:397–405. Epub 2008 Dec 16. Review.
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Decreased dopamine transporters with age in health human subjects. Ann Neurol
1994;36:237–9.
Rinne JO. Muscarinic and dopaminergic receptors in the aging human
brain. Brain Res 1987;404:162–8.
Caligiuri MP, Lacro JP, Jeste DV. Incidence and predictors of druginduced parkinsonism in older psychiatric patients treated with very
low doses of neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 1999;19:322–8.
Lemmens P, Brecher M, Van Baelen B. A combined analysis of doubleblind studies with risperidone vs. placebo and other antipsychotic
agents: factors associated with extrapyramidal symptoms. Acta Psychiatr Scand 1999;99:160–70.
Beasley CM, Dellva MA, Tamura RN, et al. Randomised double-blind
comparison of the incidence of tardive dyskinesia in patients with
schizophrenia during long-term treatment with olanzapine or haloperidol. Br J Psychiatry 1999;174:23–30.
Dolder CR, Jeste DV. Incidence of tardive dyskinesia with typical
versus atypical antipsychotics in very high risk patients. Biol Psychiatry
2003;53:1142–5.
Kennedy JS, Jeste D, Kaiser CJ, et al. Olanzapine vs haloperidol in
geriatric schizophrenia: analysis of data from a double-blind controlled trial. Int J Geriatr Psychiatry 2003;18:1013–20.
Jeste DV, Dolder CR, Nayak GV, et al. Atypical antipsychotics in elderly patients with dementia or schizophrenia: review of recent literature. Harv Rev Psychiatry 2005;13:340–51.
Lechevallier-Michel N, Molimard M, Dartigues JF, et al. Drugs with
anticholinergic properties and cognitive performance in the elderly:
results from the PAQUID Study. Br J Clin Pharmacol 2005;59:143–
51.
Ancelin ML, Artero S, Portet F, et al. Non-degenerative mild cognitive impairment in elderly people and use of anticholinergic drugs:
longitudinal cohort study. BMJ 2006;332:455–9. Epub 2006 Feb 1.
Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG, et al. Anticholinergic activity of
107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc
2008;56:1333–41. doi: 10.1111/j.1532-5415.2008.01737.x. Epub
2008 May 26.
19. Bymaster FP, Felder CC, Tzavara E, et al. Muscarinic mechanisms of
antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
2003;27:1125–43. Review.
20. 20. Äldres läkemedelsanvändning – hur kan den förbättras? En systematisk litteraturöversikt. SBU nr 193, 2009.
21. Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, et al. 11-year follow-up of
mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort
study (FIN11 study). Lancet 2009;374:620–7.
22. Barak Y, Baruch Y, Mazeh D, et al. Cardiac and cerebrovascular
morbidity and mortality associated with antipsychotic medications in
elderly psychiatric inpatients. Am J Geriatr Psychiatry
2007;15:354–6.
23. Vasilyeva I, Biscontri RG, Enns MW, et al. Adverse events in elderly
users of antipsychotic pharmacotherapy in the province of Manitoba:
a retrospective cohort study. J Clin Psychopharmacol 2013;33:24–
30.
24. Food and Drug Administration. FDA public health advisory: deaths
with antipsychotics in elderly patients with behavioral disturbances.
(Accessed November 3, 2005, at http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/
DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/PublicHealthAdvisories/ucm053171.htm)
25. Simoni-Wastila L, Ryder PT, Qian J, et al. Association of antipsychotic
use with hospital events and mortality among medicare beneficiaries
residing in long-term care facilities. Am J Geriatr Psychiatry
2009;17:417–27.
26. Percudani M, Barbui C, Fortino I, et al. Second-generation antipsychotics and risk of cerebrovascular accidents in the elderly. J Clin Psychopharmacol 2005;25:468–70.
27. Kleijer BC, van Marum RJ, Egberts AC, et al. Risk of cerebrovascular
events in elderly users of antipsychotics. J Psychopharmacol
2009;23:909–14.
28. Sacchetti E, Turrina C, Valsecchi P. Cerebrovascular accidents in elderly people treated with antipsychotic drugs: a systematic review.
Drug Saf 2010;33:273–88. Review.
29. Liperoti R, Gambassi G, Lapane KL, et al. Cerebrovascular events
among elderly nursing home patients treated with conventional or
atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2005;66:1090–6.
30. Barnett MJ, Wehring H, Perry PJ. Comparison of risk of cerebrovascular events in an elderly VA population with dementia between antipsychotic and nonantipsychotic users. J Clin Psychopharmacol
2007;27:595–601.
31. Schizofreni. Läkemedelsbehandling, patientens delaktighet och vårdens organisation. En systematisk litteraturöversikt. SBU nr 213,
2012.
32. Davidson M, Harvey PD, Vervarcke J, et al. A long-term, multicenter,
open-label study of risperidone in elderly patients with psychosis. On
behalf of the Risperidone Working Group. Int J Geriatr Psychiatry
2000;15:506–14.
33. Howanitz E, Pardo M, Smelson DA, et al. The efficacy and safety of
clozapine versus chlorpromazine in geriatric schizophrenia. J Clin
Psychiatry 1999;60:41–4.
34. Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and
schizophreniform disorders: results of an international collaborative
trial. Am J Psychiatry 1997;154:457–65.
35. Essali A, Ali G. Antipsychotic drug treatment for elderly people with
late-onset schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2012 Feb
15;2:CD004162.
36. Madhusoodanan S, Sinha A, Sajatovic M, et al. The role of atypical
antipsychotic agents in the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorders in the elderly. Curr Drug Saf 2006;1:227–41. Review.
37. Khouzam HR, Emes R. Late life psychosis: assessment and general
treatment strategies. Compr Ther 2007;33:127–43. Review.
38. Alexopoulos GS, Streim J, Carpenter D, Docherty JP. Expert Consensus Panel for Using Antipsychotic Drugs in Older Patients. Using antipsychotic agents in older patients. J Clin Psychiatry 2004;65 Suppl
2:5–99.
39. Kane JM, Leucht S, Carpenter D, et al. Expert Consensus Panel for
Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders. The
expert consensus guideline series. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Introduction: methods, commentary,
and summary. J Clin Psychiatry 2003;64 Suppl 12:5–19.
40. Singh J, Kour K, Jayaram MB. Acetylcholinesterase inhibitors for
schizophrenia Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD007967.
doi: 10.1002/14651858.CD007967.pub2. Review.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
65
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
Nya läkemedelsmonografier
Inhalationsbehandling med antibiotika för patienter
med cystisk fibros
Bakgrund
Antibiotikaval vid inhalationsbehandling
Cystisk fibros (CF) är en ovanlig ärftlig sjukdom orsakad av
mutationer i den gen som kodar för proteinet Cystic Fibrosis
Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). Det defekta proteinet leder till att sekretionen i olika körtlar förändras, bland annat ses onormalt segt sekret i andningsvägarna. Det föds cirka 20 barn med CF i Sverige varje år.
Totalt lider cirka 25 000 personer i EU av CF varav cirka 650
är kända fall i Sverige.
CF ger upphov till en typisk progressiv, obstruktiv lungsjukdom där förmågan till mukociliär transport är nedsatt
varför slem och bakterier ansamlas i lungan. Detta bidrar till
att patienter med CF är speciellt känsliga för lunginflammation orsakad av Pseudomonas aeruginosa. Många patienter
med CF infekteras med P. aeruginosa som små barn och infektionen kvarstår genom livet, med upprepade kliniska skov
och successiv nedbrytning av lungvävnaden som följd.
Den substans som oftast rekommenderas som förstahandsval är tobramycin, framför allt om samtidig effekt på
S. aureus är önskvärd, som nu finns tillgängligt både för
användning i nebulisator och som inhalationspulver (TOBI
respektive TOBI Podhaler). Effekten är begränsad men relevant, då lungfunktionen visats bibehållas eller förbättras
något under behandling och antalet akuta exacerbationer
är lägre än vid placebobehandling. Bäst effekt ses hos patienter som tidigare inte behandlats. En nackdel med behandlingen är risken för resistensutveckling vilket bidragit
till en cyklisk behandlingsregim med ett uppehåll i behandling under fyra veckor efter varje fyraveckorskur. Effekten
av TOBI Podhaler visades vara likvärdig med den för tidigare godkända TOBI för nebulisator.
Principer för behandling
Behandlingsstrategin inkluderar, vid sidan av antibiotikabehandling, även bronkdilaterande, mukolytiska och antiinflammatoriska substanser i syfte att förebygga skov. Vid akuta
episoder ges systemisk antibiotikabehandling och dessutom
kan förebyggande behandling ges lokalt via inhalation.
Sedan 2001 finns TOBI, lösning för nebulisator (tobramycin), tillgänglig i Sverige för indikationen ”cyklisk långtidsbehandling av kronisk lunginfektion orsakad av Pseudomonas
aeruginosa hos patienter från 6 år med cystisk fibros (CF)”.
Inhalationsbehandling med antibiotika är en internationellt
etablerad behandlingsform som även används vid svenska
CF-centra, dock ej frekvent på grund av rädsla för resistensutveckling och selektion av andra svårbehandlade patogener.
På senare år har fyra nya produkter blivit godkända för användning antingen som lösning för nebulisator eller som
pulver för inhalation. Tre av dessa är centralt godkända i hela
EU; TOBI Podhaler (inhalationspulver, innehåller aminoglykosiden tobramycin), Cayston (pulver för lösning till nebulisator, innehåller aztreonam) och Colobreathe (inhalationspulver, innehåller kolistin). Dessutom har Tadim
(samma beredningsform av kolistin som den som tidigare
fanns tillgänglig via licensförskrivning) nu godkänts som
pulver för lösning till nebulisator, via den ömsesidiga godkännandeproceduren.
Valet av aktiv substans och typ av inhalationsberedning
bedöms individuellt. Förutom att det praktiska handhavandet vid administrering skiljer, så finns indikationer på att
såväl effekt som säkerhet varierar mellan produkterna.
66
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
”På senare år har fyra
antibiotika i inhalationsform blivit godkända”
Ett alternativ till tobramycin är aztreonam (Cayston), som
har visats ha jämförbar effekt, men hittills är dokumentationen begränsad. Resistensutveckling kan dock vara ett problem och det är oklart hur känsliga bakterierna behöver vara
för att effekten ska vara fullgod. I Sverige används aztreonam
oftast i kombination med annat antibiotikum för att minska
risken för resistensutveckling. Behandlingen med Cayston
sker också cykliskt med alternerande 28 dagar aktiv behandling och 28 dagar uppehåll, men den ska utföras tre gånger
dagligen vilket kan uppfattas som en nackdel av patienten.
Kolistin (Tadim och Colobreathe) får betraktas som
andrahandsval främst beroende på risken för resistensutveckling mot detta läkemedel, som används som sista linjens
behandling av livshotande infektioner i andra sammanhang.
Data som stöder godkännandet är begränsad om än mer
omfattande för Colobreathe än för Tadim. Effekten är likartad men det är oklart om de skiljer sig åt när det gäller risk för
bieffekter. Colobreathe (pulverinhalation) tenderar att ge
fler inhalationsrelaterade biverkningar jämfört med nebulisatorbehandling med tobramycin.
Alla läkemedel i gruppen är godkända från 6 års ålder
utom Tadim som godkänts från 2 år. Dock är den specifika
dokumentationen bakom denna skillnad begränsad. Detta
torde dock vara en åldersgrupp som sällan behandlas med
inhalationsmedel. I Sverige är kronisk kolonisering av
P. aeruginosa sällsynt hos barn under 6 år. För att denna åldersgrupp ska kunna behandlas med inhalationsantibiotika
krävs att de behärskar inhalationstekniken.
Här presenteras monografier för de fyra nya produkterna.
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
TOBI Podhaler (tobramycin)
ATC-kod: J01GB01
Inhalationspulver, hårda kapslar, 28 mg
Novartis
Godkännandedatum: 2011-07-20. Central procedur.
Indikation och dosering
Förebyggande behandling av kronisk lunginfektion orsakad
av Pseudomonas aeruginosa hos vuxna och barn från sex års
ålder med cystisk fibros. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för korrekt användning av antibakteriella medel.
Inom godkänd åldersgrupp är dosen av TOBI Podhaler
densamma för alla patienter, oavsett ålder och vikt. Rekommenderad dos är 112 mg tobramycin (4 kapslar à 28 mg) för
inhalation två gånger dagligen i 28 dagar. TOBI Podhaler
tas i cykler där en behandlingsperiod om 28 dagar följs av en
behandlingsfri period om 28 dagar.
Sammanfattning av kliniska studier
Mikrobiologi
Den aktiva substansen i TOBI Podhaler är aminoglykosiden
tobramycin som godkändes som intravenöst läkemedel
redan 1975. Det finns även andra inhalationsberedningar
med tobramycin, godkända i EU sedan tidigare. Tobramycin har normalt god effekt mot Pseudomonas aeruginosa
men det finns inga brytpunkter för resistens fastställda för
inhalationsbehandling. Det är känt att det krävs relativt
höga halter av substansen i sputum för god effekt (> 10
gånger MIC). Vissa stammar av P. aeruginosa har nedsatt
känslighet och det är oklart i vilken utsträckning detta påverkar behandlingsresultatet. Studier har visat att känsligheten för tobramycin minskade något under behandlingen
men att känsligheten återgick till samma nivå som före behandling efter 28 dagars behandlingsuppehåll.
Effekt
TOBI Podhaler är en produkt där inhalationspulver i kapselform administreras med en medföljande inhalator. Doseringsregimen följer den tidigare godkända för TOBI lösning
för nebulisator, vilket administrerats i cykler om 28 dagar
följt av 28 dagars uppehåll i behandlingen. Skälet till behandlingsuppehållet framförs vara att undvika alltför långvarigt selektionstryck för bakterier med nedsatt känslighet.
Några nya dosbestämningsstudier har inte utförts för TOBI
Podhaler. Data från en av studierna som presenterats visar
dock att mängden P. aeruginosa minskar under behandling
men att mängderna återgår till samma nivåer som före behandling, 28 dagar efter uppehåll.
Godkännandet baseras på två studier där såväl effekt som
säkerhet studerades. I båda studierna gavs 112 mg TOBI
Podhaler (4 kapslar à 28 mg) två gånger dagligen i tre cykler
bestående av 28 dagar med behandling och 28 dagar utan
behandling (en total behandlingsperiod om 24 veckor).
Den första omfattade 102 barn/ungdomar 6–21 år. Ungefär
hälften var yngre än 13 år, jämnt fördelade mellan könen.
Patienterna var diagnostiserade med cystisk fibros och ett
positivt bakteriologiskt prov för P. aeruginosa. Vid studiens
början var patienterna i stabil sjukdomsfas med ett FEV1 på
25–80 % (medelvärde 55 %) av förväntat. De hade inte behandlats med tobramycin sedan åtminstone fyra månader
före studiestart. Den första av de tre behandlingsomgångarna var placebokontrollerad och vid de följande två behandlingscyklerna behandlades samtliga patienter med
TOBI Podhaler. Det primära effektmåttet var FEV1 uttryckt som procent av förväntat värde hos friska individer.
Den andra studien inkluderade 517 patienter över sex år
med kronisk pulmonell infektion med P. aeruginosa som tidigare behandlats med tobramycin, 70 % var vuxna. Inklusionskriterierna och sjukdomens svårighetsgrad motsvarade
dem i den första studien, med undantaget att patienterna i
den här studien i många fall nyligen behandlats med antibiotika. FEV1 var 25–75 % (medelvärde 53 %). Studien var
designad i första hand för att dokumentera säkerhet men
tillräckligt dimensionerad för att även kunna visa likhet mellan TOBI Podhaler och komparatorn TOBI, tobramycinlösning 300 mg/5 mL för nebulisator givet två gånger dagligen
under tre cykler.
Resultaten visade på god effekt i den första studien. Den
genomsnittliga förbättringen (least square mean) i FEV1
dag 28 i den första cykeln var 13 % i testgruppen mot 0 % för
placebo. Det 95 %-iga konfidensintervallet för skillnaden var
(5,87; 21,70). Den förbättrade lungfunktionen som uppnåddes under den första behandlingscykeln upprätthölls
under de två efterföljande behandlingscyklerna med TOBI
Podhaler.
Motsvarande data i studie två var något mer modest,
5,8 % i testgruppen och 4,7 % i kontrollgruppen, vilket sannolikt kan tillskrivas att flertalet patienter sedan tidigare
behandlats med tobramycin. Ett 85 % -igt konfidensintervall
för skillnaden mellan grupperna beräknades till (-0,67; 2,69).
Effekten för TOBI Podhaler bedömdes vara åtminstone lika
bra som för komparatorn (marginalen för non-inferiority var
satt till 6 %). En subgruppsanalys visade att effekten var bäst
för patienter under 20 år.
Ett antal sekundära effektmått presenterades också från
de båda studierna. Exempelvis visar data från den placebokontrollerade studien att antalet sjukhusvistelser var 0 % i
testgruppen och 12 % i placebogruppen. I studien där TOBI
Podhaler jämfördes med TOBI lösning för nebulisator
gjordes även en analys av patienternas tillfredsställelse med
behandlingen (Patient Reported Outcome, PRO). Patienterna rapporterade att de var mer nöjda med TOBI Podhaler
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
67
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
än med komparatorn vid samtliga undersökningstillfällen,
vilket till stor del tillskrevs den kortare inhalationsdurationen
per doseringstillfälle, 6 minuter för pulverformuleringen
jämfört med 20 minuter för nebulisatorn.
Säkerhet
Den vanligaste biverkan hos patienter behandlade med TOBI
Podhaler var hosta och andra inhalationsrelaterade biverkningar. Emellertid observerades inget samband mellan
bronkospasm och hosta i någon av de kliniska studierna.
Totalt rapporterades betydligt färre biverkningar i den grupp
som behandlades med nebulisator i den andra studien (20
respektive 51 %). I båda studierna noterades att påverkan på
smaksinnet, heshet och halsont var vanligare i de grupper
som behandlats med testprodukten, dvs. pulverformuleringen. I den öppna, aktivt kontrollerade studien tenderade
patienter över 20 års ålder att avbryta studien oftare med
TOBI Podhaler än med lösning för nebulisator (TOBI).
Barn under 13 år avbröt oftare behandlingsarmen med TOBI
lösning för nebulisator, medan avbrottsfrekvensen hos patienter mellan 13 och 19 år var likartad för båda beredningsformerna. Avbrott på grund av biverkningar stod för cirka
hälften av alla avbrott för båda beredningsformerna.
Tobramycin utsöndras i njurarna utan att metaboliseras
och därför kan patienter med nedsatt njurfunktion ha förhöjda plasmanivåer under behandling. För att undvika toxiska nivåer kan det vara lämpligt att mäta koncentrationen i
plasma.
Säkerhetsdata för äldre patienter är ofullständiga. Risker
för hög systemexponering på grund av åldersrelaterad försämrad njurfunktion bör beaktas.
Läkemedelsverkets värdering
Behandling med tobramycin är etablerat vid lokal behandling av pseudomonas-infektion hos patienter med
cystisk fibros. TOBI Podhaler som är en pulverberedning
utgör då ett alternativ till tobramycinbehandling med
nebulisator. Valet mellan TOBI Podhaler och nebulisatorbehandling bör göras utifrån den enskilda patientens
situation och önskemål då TOBI Podhaler ger kort administreringstid men även är förknippad med en större risk
för bieffekter, främst inhalationsrelaterade biverkningar.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. För mer information se European Public Assessment Report (EPAR) som publicerats på
www.ema.europa.eu.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
68
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
Cayston (aztreonam)
ATC-kod: J01DF01
Pulver och vätska till lösning för nebulisator, 75 mg
Gilead Sciences International Limited
Godkännandedatum: Initialt villkorat godkännande 2009-09-21, fullständigt godkännande 2011-09-05. Central procedur.
Indikation och dosering
Suppressiv behandling av kroniska luftvägsinfektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa hos patienter från 6 års
ålder med cystisk fibros. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibiotika.
Den rekommenderade dosen för vuxna och barn från 6
års ålder är 75 mg tre gånger per dygn i 28 dagar. Cayston
kan tas i upprepade cykler bestående av 28 dagar med behandling följt av 28 dagar utan behandling med Cayston.
Cayston är endast avsett för användning för inhalation.
Sammanfattning av kliniska studier
Den aktiva substansen i Cayston är lysinsaltet av aztreonam
som är ett betalaktamantibiotikum i gruppen monobaktamer. Samma substans (men som argininsalt) har funnits
godkänt för intravenöst bruk sedan 80-talet. Denna beredningsform är dock inte lämplig för lokal användning då arginin påverkar slemmet i luftvägarna negativt. Med lysinsaltet i Cayston bibehålls den antimikrobiella effekten utan
motsvarande bieffekt.
Mikrobiologi
Monobaktamer påverkar bakteriecellväggens biosyntes på
samma sätt som andra betalaktamer (till exempel penicillin)
och har ett antibiotiskt spektrum som täcker flertalet gramnegativa bakterier men med lägre aktivitet mot Pseudomonas
aeruginosa vid intravenös administration. Resistens hos
P. aeruginosa har dokumenterats och det finns ett antal
olika mekanismer beskrivna, såväl kromosomala mutationer
som rörliga gener på plasmider och integron. Det finns begränsad mängd känslighetsdata tillgänglig för lungisolat från
CF-patienter. MIC-värden på mellan 0,125 och > 512 µg/
mL har rapporterats och isolat med MIC över 16 mg/L
(vilket är den fastställda brytpunkten för resistens när aztreonam ges intravenöst) är vanligt i Europa. Multiresistenta
bakterier uppvisar ofta låg känslighet för aztreonam.
Någon klinisk brytpunkt för resistens har inte fastställts
specifikt för inhalationsbehandling med aztreonam. Koncentrationerna av aztreonam i sputum varierar mycket mellan individer och tycks vara högre hos vuxna än hos barn
och ungdomar. De är dock betydligt högre än vid intravenös
administrering. I de kliniska studierna hade många patienter
bakterier med MIC-värden > 8 mg/L, men inga säkra samband mellan MIC-värden och klinisk effekt har kunnat
fastställas med tillgängliga data.
Effekt
Cayston administreras med nebulisator i cykler enligt samma
mönster som enligt klinisk praxis används för tobramycin.
Efter en behandlingstid på 28 dagar görs ett 28 dagars uppehåll i behandlingen för att undvika ett långvarigt selektionstryck för bakterier med nedsatt känslighet. Denna cykel kan
sedan upprepas. Principen med cyklisk behandling är praxis
för inhalationsbehandling med antibiotika sedan tidigare
och har inte specifikt utprovats for Cayston.
Godkännandet skedde i två steg, initialt baserat på begränsade data vilka senare konfirmerades. Det initiala godkännandet baserades på fyra studier där effekt och säkerhet
studerades. Av dessa var den ena en dosbestämningsstudie,
två var pivotala studier och en tredje en öppen uppföljningsstudie. Uppföljningsstudien kunde dock aldrig fullt utvärderas då alltför många patienttyper (tidigare behandlingar
etc) blandats och samtidig medicinering med andra läkemedel tilläts. Därför kom det initiala godkännandet att baseras
endast på data från en enda behandlingscykel och krav
ställdes på uppföljande studier. Efter detta har ytterligare
två studier presenterats, där den ena var en pivotal långtidsstudie. Dessa två studier utgjorde grunden för det fullständiga godkännandet.
I dosbestämningsstudien undersöktes två olika doser,
75 mg och 225 mg, mot placebo. Cirka 40 patienter rekryterades till varje grupp. De inkluderade patienterna var behandlingsnaiva avseende inhalationsbehandling med antibiotika, äldre än 13 år (25 % var yngre än 18 år) och hade
FEV1 ≥ 40 % av förväntat värde hos friska individer. Det
primära effektmåttet var procentuell förändring i FEV1
mellan dag 0 och 14. Båda testgrupperna visade numeriskt
något bättre resultat än placebo (6,20 % och 7,71 % jämfört
med 4,08 % för placebo) men dessa resultat kunde inte bekräftas statistiskt.
I de pivotala studierna utvärderas bara dosen 75 mg.
Totalt inkluderades 211 respektive 164 patienter av båda
könen till de båda studierna. Flertalet var från USA och
många av patienterna deltog i båda studierna. Medelåldern
var 26–27 år och de hade vid inklusion diagnosticerad CF
med kronisk lunginfektion med P. aeruginosa samt ett positivt sputumprov för P. aeruginosa och FEV1 på 25–75 % av
förväntat värde. De båda studierna hade olika upplägg där
den första fokuserade på Cayston som tilläggsbehandling. I
denna studie behandlades först alla patienter med tobramycin lokalt i 4 veckor och delades sedan upp i grupper som fick
behandling med antingen placebo eller med Cayston 2 respektive 3 gånger dagligen i ytterligare 28 dagar. Systemiskt
azitromycin gavs parallellt till 70 % av patienterna. I den
andra studien, som var placebokontrollerad, gavs Cayston
som enda antibiotikum 3 gånger dagligen i 28 dagar. I båda
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
69
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
studierna gavs ett bronkodilaterande läkemedel direkt före
testprodukten.
I den slutliga utvärderingen av de båda studierna bedömdes primärt det mer vedertagna effektmåttet förändring i
FEV1, vilket är det rekommenderade primära effektmåttet
enligt EMA:s riktlinjer (Tabell I). Skillnaden i FEV1 visade
sig vara oberoende av sjukdomens svårighetsgrad.
Det primära effektmått som företaget förordade i den
första studien var behov av andra antibiotika enligt en predefinierad skala. Det visade sig att det totala behovet av antibiotika var likvärdigt i de tre grupperna, 60 % använde andra
antibiotika i placebogruppen mot 53 % i testgrupperna
(poolade data). Tiden till behov av andra antibiotika var
dock något längre i testgrupperna (92 dagar mot 71 i placebogruppen). I den andra studien användes som primärt effektmått en skala som angavs mäta livskvalitet och den skalan
visade en signifikant bättre effekt i testgrupperna jämfört
med placebo. Dag 28 var det 45 % som försämrats i placebogruppen jämfört med 25 % i testgruppen.
Även mikrobiologiska effektmått, som minskad mängd
P. aeruginosa i sputum (semikvantitativ beräkning) och
skillnad i känslighetsmönster under behandling, utvärderades. Antalet bakterier i luftvägarna minskade under behandling och ökade igen till baslinjenivå vid dag 42. I behandlingsgruppen hade 43 % MIC-värden (det högsta
uppmätta för varje enskild patient) över 8 mg/L. Det är
oklart i vilken utsträckning behandlingsresultatet påverkades av bakteriernas känslighet. Det kan noteras att hos de
patienter där man kunde uppmäta variationer i bakteriemängd i sputum mellan dag 0 och dag 28, så var reduktionen av bakteriemängden större i fall med bakterier med
MIC < 8 jämfört med resistenta stammar (-2,01 jämfört
med -0,49 log10 enheter).
Efter det initiala godkännandet kompletterades ansökan
med resultat från ytterligare studier. Behandling tre gånger
dagligen hade tidigare bedömts som något mer effektiv vid
behandling under upprepade cykler, och denna doseringsregim valdes för de fortsatta studierna. I en långtidsstudie som
inkluderade totalt 273 patienter (> 6 år med FEV1 < 75 %,
stabil lungsjukdom, en färsk positiv sputumodling för
P. aeruginosa och tidigare behandlade med antibiotika i
aerosolform utan tecken på läkemedelsintolerans) jämfördes
Cayston (75 mg 3 gånger dagligen) med tobramycin (300 mg
2 gånger dagligen givet via nebulisator) under tre 4-veckorscykler. Patienterna hade tidigare erfarenhet av inhalationsbehandling med tobramycin men fick inte ha påbörjat någon
systemisk behandling med azitromycin de senaste 4 veckorna.
Medelåldern var 25 år, lika många män som kvinnor och
knappt hälften hade FEV1 ≤ 50 % vid start. Data indikerade
en fördel för aztreonam, men det bör beaktas att patienterna
sedan tidigare behandlats med nebuliserat tobramycin, vilket
sannolikt medfört ett sämre resultat för komparatorn. Två
primära effektvariabler utvärderades; förändring i FEV1 %
vid slutet av första cykeln (dag 28) och genomsnittlig förändring i FEV1 % i slutet av var och en av de tre cyklerna
(Tabell II). Ett antal sekundära variabler dokumenterades
också. Man kunde till exempel visa att antal sjukhusvistelser
var lägre i gruppen som fick Cayston (40 jämfört med 58)
och att andelen patienter som behövde annan antibiotikaterapi var lägre (84 jämfört med 121). Det var däremot ingen
skillnad i mängden bakterier i sputum.
Effektdata från barn sammanfattades i en variationsansökan efter godkännandet och indikationen kunde då utsträckas till att omfatta barn > 6 år. Det var inga nya studier
som låg bakom utan en subgruppsanalys av tidigare presenterade data, där totalt 137 patienter i åldern 6 till 17 år med
förväntad FEV1 ≤ 75 % fick Cayston i kliniska fas II- och fas
III-studier. Antalet exponerade barn bedömdes vara tillräckligt för att bedöma att effekten och säkerheten är tillfredställande för denna åldersgrupp.
Säkerhet
Den totala databasen för klinisk säkerhet utgjordes vid det
initiala godkännandet av totalt 373 exponerade patienter,
varav 278 fullföljde minst en 28-dagarscykel. Av dessa hade
55 patienter fått totalt 6 behandlingscykler. Godkännandet
begränsades ursprungligen till vuxna, men efter subgruppsanalyser där nya data efter godkännandet tillkommit
utsträcktes godkännandet till att omfatta även barn > 6 år.
Tabell I.
Förändring i FEV1
dag 28
Placebo
Cayston 2 gånger
dagligen
Cayston 3 gånger
dagligen
Poolade data
(dvs. båda grupperna
Cayston)
Skillnad mot placebo
för poolade data
(95 % konfidensintervall)
Studie 1 (CP AI 005)
-2,4 %
3,8 %
4,0 %
3,9 %
6,3
(2,50; 10,1)
Studie 2 (CP AI 007)
-2,4 %
7,9 %
10,3
(6,29; 14,3)
Tabell II.
Effektvariabel
Cayston
Tobramycin
Skillnad
(95 % konfidensintervall)
Förändring i
FEV1 % dag 28
8,35
0,55
-7,80
(-11,73; -3,86)
Genomsnittlig förändring i FEV1 % för
3 cykler
2,05
-0,66
-2,70
Statistiskt säkerställd skillnad
70
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
De vanligaste biverkningarna var hosta, väsande andning,
halsont och nästäppa. Bronkospasm registrerades även i
studierna (3 %), men var lika vanligt i placebogruppen.
Aztreonam utsöndras i njurarna utan att metaboliseras
och därför kan teoretiskt sett patienter med nedsatt njurfunktion ha förhöjda plasmanivåer under behandling. På
grund av den låga systemexponeringen (cirka 1 % av den som
erhålls vid parenteral användning) förväntas dock inte koncentrationerna nå toxiska nivåer och dosjustering är därför
inte nödvändig.
Det finns en risk för att P. aeruginosa-isolat kan utveckla
resistens mot aztreonam eller andra betalaktamantibiotika
hos patienter som behandlats med Cayston. Dock sågs likartade förbättringar av lungfunktionen efter behandling med
Cayston hos patienter med aztreonamkänsliga respektive
aztreonamresistenta isolat av P. aeruginosa.
Cayston ska endast användas med den typ av nebulisator
(Altera) som säljs tillsammans med läkemedlet.
Läkemedelsverkets värdering
Cayston utgör ett nytt alternativ vid behandling av
Pseudomonas-infektioner i luftvägarna hos patienter
med cystisk fibros. Tidigare har substansen aztreonam
endast funnits tillgänglig för parenteral administrering.
Möjligheten till inhalationsbehandling innebär därför
ett värdefullt tillskott till terapiarsenalen. Effekten vid
inhalationsbehandling mot bakterier med nedsatt känslighet är inte fullständigt utredd, och konsekvenser för
framtida möjligheter för parenteral behandling kan inte
uteslutas. Behandling tre gånger dagligen kan upplevas
som en nackdel för patienten.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för
godkännandet. För mer information se European Public
Assessment Report (EPAR) som publicerats på
www.ema.europa.eu.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
71
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
Colobreathe (kolistin)
ATC-kod: R07AX
Inhalationspulver, hård kapsel, 125 mg
Forest Laboratories UK Ltd
Godkännandedatum: 2012-02-13. Central procedur.
Indikation och dosering
Mikrobiologi
Kolistin verkar genom att upplösa cellväggen hos gramnegativa bakterier. Aktiviteten är i stort sett oberoende av resistensmekanismer verksamma mot andra antibiotikaklasser
och omfattar förutom Enterobacteriaceae även flera ickefermentativa arter som P. aeruginosa och Acinetobacter-arter.
Några nya data på känslighetsmönster har inte bedömts i
samband med godkännandet för Colobreathe, men litteraturdata tyder på att resistens ännu är ovanligt (1,2).
Några placebokontrollerade studier har inte heller utförts,
utan vid sidan om pilotstudier för att ta fram beredningsformen består den kliniska dokumentationen av en fas III-studie
där Colobreathe jämfördes med inhalerat tobramycin (via
nebulisator). I denna studie inkluderades 380 patienter
> 6 år, av båda könen med dokumenterad CF som komplicerats av kronisk lunginfektion med P. aeruginosa (FEV1
25–75 % av förväntat värde). Samtliga hade innan randomisering behandlats med två cykler med nebuliserat tobramycin. 59 % var över 18 år och 45–50 % hade FEV1 < 50 %.
Behandling med Colobreathe utfördes kontinuerligt med en
kapsel (125 mg) två gånger dagligen under 24 veckor medan
tobramycin användes enligt godkänd doseringsregim, det
vill säga 300 mg två gånger dagligen i fyra veckor följt av fyra
veckors uppehåll i tre cykler. Annan läkemedelsbehandling
var tillåten under studien.
Den primära effektvariabeln var förändring i FEV1 % vid
studiens slut (24 veckor, det vill säga efter tre fullständiga
cykler där tobramycin bara administrerades under de första
fyra veckorna av varje åttaveckorscykel). Dessutom undersöktes ett antal sekundära parametrar. Resultaten visade att
effekten av Colobreathe föreföll jämförbar med tobramycin.
Förändringen i FEV1 % var i medeltal -0,90 för testgruppen
mot 0,35 för kontrollgruppen, uttryckt som procent av förväntat värde, skillnaden mellan grupperna -1,16 (95 % konfidensintervall -3,35; 0,84). Gränsen för non-inferiority var
satt till -3 % och detta kriterium uppfylldes alltså inte, trots
tidigare inhalationsbehandling med tobramycin och att utvärderingen gjordes vid en tidpunkt då tobramycin inte administrerats på fyra veckor. De sekundära parametrarna som
mätte lungfunktion visade på ett liknande mönster, medan
parametrar som mätte tid till behov av annan behandling
antydde en numeriskt något bättre effekt i den grupp som
behandlades med Colobreathe. Någon skillnad mellan grupperna i upplevd livskvalitet sågs inte. Känsligheten för kolistin
var god. Bara 1 % av de isolerade P. aeruginosa-stammarna
noterades som resistenta och andelen resistenta stammar
ökade inte under studiens gång. Subgruppsanalyser stratifierade för ålder eller sjukdomsgrad indikerade likhet mellan
grupperna. I en analys av livskvalitet antyddes viss fördel för
Colobreathe. Detta kan delvis vara kopplat till att många
patienter upplevde pulverinhalatorn som mer användarvänlig
än den nebulisator som tobramycin administrerades med.
Effekt
Några nya dosbestämningsstudier har inte gjorts, utan den
behandlingsregim som förordats beräknades utifrån att inhalationspulvret ska ge samma exponering lokalt i lungan
som den som uppnås vid inhalation av nebuliserat kolistin.
Säkerhet
I den pivotala studien fullföljde drygt 83 % av patienterna i
testgruppen den 24 veckor långa behandlingen jämfört med
89 % av patienterna i kontrollgruppen. Skillnaden berodde
främst på att antalet avhopp på grund av biverkningar var
Behandling av kroniska lunginfektioner, orsakade av Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros (CF) från
6 års ålder och äldre. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer
för lämplig användning av antibakteriella medel.
Vuxna och barn som är 6 år och äldre: en kapsel
(1 662 500 IE, vilket motsvarar cirka 125 mg kolistimetatnatrium) inhaleras två gånger om dagen. Dosintervallet bör
vara så nära 12 timmar som möjligt. Behandlingen kan
fortsätta så länge läkaren anser att patienten erhåller en klinisk fördel av den. Endast för användning för inhalation.
Sammanfattning av kliniska studier
Colobreathe är ett inhalationspulver innehållande den aktiva
substansen kolistin, som är ett naturligt förekommande
antibiotikum av typen polymyxin. I Colobreathe ingår en
pulverberedning av kolistin i form av kolistimetatnatrium,
en prodrug som hydrolyseras i kroppen till den aktiva komponenten kolistin (primärt polymyxin E1). Kolistin har en
baktericid effekt mot känsliga stammar av aeroba gramnegativa bakterier. Kolistin har funnits på marknaden i olika beredningsformer i flera decennier, men avregistrerades i Sverige 1977 och har sedan dess endast funnits tillgängligt på
licens. Substansen har främst använts för parenteral behandling och inhalationsbehandling med nebulisator av lunginfektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros. På senare år har kolistin dock
fått en allt viktigare roll vid behandling av akuta, allvarliga
och livshotande infektioner orsakade av multiresistenta
gramnegativa bakterier i avsaknad av andra verksamma
behandlingsalternativ.
72
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
högre i testgruppen. Det totala antalet rapporterade biverkningar var lika mellan grupperna men andelen allvarliga biverkningar var högre i testgruppen (26 % av det totala antalet
i testgruppen mot 7 % i kontrollgruppen). De vanligaste biverkningarna var hosta, halsont och andra tecken på obehag
i halsen och övre luftvägarna. Mag-tarmbiverkningar var
vanligare i testgruppen (65 %) jämfört med kontrollgruppen
(39 %), och Colobreathe upplevdes även i större utsträckning
ge en obehaglig smak i munnen (48 % mot 13 % i kontrollgruppen) samt påverkan på smaksinnet.
Kolistin absorberas inte från mag-tarmkanalen men det
är osäkert i vilken utsträckning absorption kan ske från
lungorna. Normalt torde absorptionen vara negligerbar,
men vissa individer kan vara utsatta för en risk. Företaget har
uppmanats att studera den systemiska absorptionen vidare.
Hög systemexponering kan leda till njurskador, vilket är
särskilt allvarligt för patienter med nedsatt njurfunktion.
Även neurotoxicitet är en välkänd biverkan vid parenteral
administrering av kolistin.
Colobreathe säljs tillsammans med en inhalator (Turbospin) och kapslarna bör endast administreras med denna.
Läkemedelsverkets värdering
Colobreathe är det första läkemedlet som möjliggör
lokal behandling med kolistin som pulver för inhalation.
Det utgör därför ett alternativ vid lokal behandling av
Pseudomonas-infektion hos patienter med cystisk fibros.
Effektnivån motsvarar den av tobramycin även om noninferiority inte säkert kunde påvisas i studien som låg till
grund för godkännandet. Då parenteralt kolistin numer
kan vara ett sista behandlingsalternativ vid allvarliga infektioner med multiresistenta bakterier, bör lokal användning av kolistin begränsas.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för
godkännandet. För mer information se European Public
Assessment Report (EPAR) som publicerats på
www.ema.europa.eu.
Nedanstående publicerade referens har inte granskats av
Läkemedelsverket.
1.
2.
Gales A, Jones R, Sader H. Contemporary activity of colistin and polymyxin B against a worldwide selection of Gram-negative pathogens:
results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. J
Antimicrob Chemother 2011;66:2070–4.
Hansen CR, Pressler T, Høiby N. Early aggressive eradication theraphy for intermittent Pseudomonas aeruginosa airway colonization in
cystic fibrosis patients: 15 years experience. J Cyst Fibros
2008;7(6):523–30.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
73
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
Tadim (kolistin)
ATC-kod: J01XB01
Pulver till lösning för nebulisator, 1 miljon IE
Profile Pharma Limited
Godkännandedatum: 2010-07-02. Ömsesidig procedur.
Indikation
Nebulisatorbehandling av kolonisation och infektioner i
lungorna med känsliga Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibros. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer
för lämplig användning av antibakteriella medel.
Sammanfattning av kliniska studier
Tadim är ett pulver som bereds till lösning för nebulisering
och innehåller den aktiva substansen kolistin, som är ett naturligt förekommande antibiotikum av typen polymyxin. I
Tadim ingår kolistin i form av kolistimetatnatrium, en
prodrug som hydrolyseras i kroppen till den aktiva komponenten kolistin (primärt polymyxin E1). Kolistin har en
baktericid effekt mot känsliga stammar av aeroba gramnegativa bakterier. Kolistin har funnits på marknaden i olika beredningsformer i flera decennier, men avregistrerades i Sverige 1977 och har sedan dess endast funnits tillgängligt på
licens. Substansen har främst använts för parenteral behandling och inhalationsbehandling med nebulisator av lunginfektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa hos patienter
med cystisk fibros. På senare år har kolistin dock fått en allt
viktigare roll vid behandling av akuta allvarliga och livshotande
infektioner orsakade av multiresistenta gramnegativa bakterier i avsaknad av andra verksamma behandlingsalternativ.
kronisk kolonisering. Kolonisering med P. aeruginosa känsliga för kolistimetatnatrium bör bekräftas med sputumodlingar, innan behandling med Tadim påbörjas.
Säkerhet
Inte heller några nya säkerhetsdata har presenterats. De
vanligaste biverkningarna av nebuliserat kolistin är hosta och
bronkospasm.
Kolistin absorberas inte från mag-tarmkanalen men det är
osäkert i vilken utsträckning absorption kan ske från lungorna.
Normalt torde absorptionen vara negligerbar, men vissa individer kan vara utsatta för risk. Hög systemexponering kan
leda till njurskador, vilket är särskilt allvarligt för patienter
med nedsatt njurfunktion. Även neurotoxicitet är en välkänd
biverkan vid parenteral administrering av kolistin.
Tadim är godkänt för barn från två år. Specifika data för
åldersgruppen 2–6 år är bristfälliga och därför kan ingen
slutsats dras om produktens eventuella fördel jämfört med
andra läkemedel för inhalation som används mot Pseudomonas-infektioner i denna åldersgrupp.
Tadim levereras med en Tadim-skiva för användning med
I-neb AAD System, men kan användas även i andra typer av
nebulisatorer.
Läkemedelsverkets värdering
Tadim är det första läkemedlet avsett för lokal behandling med nebuliserat kolistin och utgör därför ett alternativ vid lokal behandling av Pseudomonas-infektion hos
patienter med cystisk fibros. Kunskap om säkerhet, effekt och doseringsregimer för Tadim bygger på etablerad
erfarenhet av behandling med nebuliserat kolistin, då
inga nya data presenterades vid godkännandet. Då kolistin kan vara ett sista behandlingsalternativ vid allvarliga
infektioner med multiresistenta bakterier, bör lokal användning av kolistin begränsas.
Mikrobiologi
Kolistin verkar genom att upplösa cellväggen hos gramnegativa bakterier. Aktiviteten är i stort sett oberoende av resisiensmekanismer verksamma mot andra antibiotikaklasser
och omfattar förutom Enterobacteriaceae även flera ickefermentativa arter som P. aeruginosa och Acinetobacter-arter.
Några nya data på känslighetsmönster har inte bedömts i
samband med godkännandet för Tadim men litteraturdata
tyder på att resistens ännu är ovanligt (1,2).
Effekt
Godkännandet bygger på att användning av kolistin för nebulisator är väletablerad inom EU sedan många år. Med ansökan följde ett antal litteraturreferenser som dock är svåra
att bedöma då de i många fall är gamla och av osäker kvalitet.
Dosen är flexibel mellan 1 och 2 miljoner IE 2–3 gånger
dagligen och bestäms utifrån svårighetsgrad och typ av infektion. En flaska 1 miljon IE motsvarar 80 mg.
Tadim är godkänt för akut och kronisk behandling. Behandlingstiden 3 veckor upp till 3 månader rekommenderas
för behandling vid initial kolonisering och återkommande
infektioner, men betydligt längre tider kan vara aktuella vid
74
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på data
som legat till grund för godkännandet samt på publicerade
data. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats
av Läkemedelsverket.
1.
2.
Gales A, Jones R, Sader H. Contemporary activity of colistin and polymyxin B against a worldwide selection of Gram-negative pathogens:
results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. J Antimicrob Chemother 2011;66:2070–4.
Hansen CR, Pressler T, Høiby N. Early aggressive eradication theraphy
for intermittent Pseudomonas aeruginosa airway colonization in cystic
fibrosis patients: 15 years experience. J Cyst Fibros 2008;7(6):523–
30.
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
Jetrea (ocriplasmin)
ATC-kod S01 (ännu ej tilldelad)
Koncentrat för injektionslösning, 0,5 mg/0,2 mL
ThromboGenics NV
Godkännandedatum: 2013-03-13. Central procedur.
Indikation och dosering
Jetrea är avsett för vuxna för behandling av vitreomakulärt
traktionssyndrom (VMT), inklusive i samband med makulahål med en diameter mindre än eller lika med 400 μm.
Den rekommenderade dosen är 0,125 mg (0,1 mL med utspädd lösning) som administreras genom en intravitreal injektion i det berörda ögat, som en dos.
Sammanfattning av kliniska studier
Effekt
I två nästan identiska, kontrollerade, 6 månader långa fas
III-studier, TG-MV-006 (som inkluderade patienter från
USA) och TG-MV-007 (som inkluderade patienter från
USA och Europa), jämfördes effekten av ocriplasmin
(125 µg) administrerat som en glaskroppsinjektion mot
motsvarande injektion av placebo. Studierna inkluderade
464 ocriplasmin- och 188 placebobehandlade patienter
varav 66 % var kvinnor. Efter 28 dagar observerades en ren
avlossning av den vitreomakulära adhesionen utan att något
kirurgiskt ingrepp behövde göras hos 28 % (TG-MV-006)
och 25 % (TG-MV-007) av de ocriplasminbehandlade patienterna (primärt utfallsmått, p = 0,003 och < 0,001 i de
två studierna). Motsvarande siffror i kontrollgrupperna var
13 och 6 %. Hos majoriteten av patienterna lossades adhesionen inom 7 dagar efter injektionen och efter 28 dagar sågs
ingen ytterligare effekt.
I de sammanslagna studierna var andelen patienter med
en total glaskroppsavlossning 28 dagar efter injektionen
cirka 10 % högre efter behandling med ocriplasmin jämfört
med placebo. Andelen patienter som behövde glaskroppskirurgi under samma tid var cirka 8 % lägre efter aktiv behandling. Hos de totalt 153 patienter vars traktioner resulterat i
genomgående makulahål, observerades läkning utan att kirurgi behövdes hos cirka 30 % fler av de ocriplasminbehandlade patienterna jämfört med de som fått placebo. Från dag
14 noterades en viss grad av synförbättring hos icke-opererade patienter som fått ocriplasmin och skillnaden mot placebo ökade något under studiens gång.
Undergruppsanalyser indikerade att patienter som hade
en mindre yta av adhesionen, inget epiretinalt membran,
makulahål eller en sämre synskärpa vid studiestart hade
störst nytta av behandlingen. Andra undergruppsanalyser
visade att effekten avseende läkning av makulahål och behov
av glaskroppskirurgi i huvudsak drevs av utfallet från de
studiecentra som låg i USA. Orsaken till detta är inte klarlagd, men det noteras att analyserna var baserade på ett begränsat antal patienter från Europa.
Säkerhet
Mycket vanliga (> 10 %) eller vanliga (> 1 %) biverkningar
som observerades hos en högre andel av de ocriplasminbehandlade patienterna inkluderade fläckar i synfältet, konjunktivala blödningar, ögonsmärta, fotopsi, nedsatt synskärpa och kromatopsi. Andra väsentliga biverkningar
inkluderade onormala elektroretinogram (ERG) samt näthinneavlossningar och rupturer. Synnedsättning och fotopsi var i allmänhet övergående och observerades vanligen
under den första veckan efter injektionen. ERG-förändringarna, som ofta observerades tillsammans med kromatopsi,
normaliserades i cirka hälften av fallen. Förändringarna var
inte associerade med en försämring av synskärpan, men företaget har ålagts att följa upp omfattningen av dessa biverkningar. Näthinneavlossningar/-rupturer, samt nya eller
förvärrade redan existerande makulahål, observerades i en
något högre grad hos placebobehandlade patienter. Det är
inte osannolikt att flera av ovanstående biverkningar är sekundära till dragningen i näthinnan när adhesionerna
löses.
Enstaka fall av subluxationer av linsen har observerats
hos människa och observerades efter upprepade injektioner
av ocriplasmin i djurstudier. Säkerheten efter upprepad behandling till patienter har inte etablerats då erfarenheten är
begränsad till ett fåtal patienter. Någon ytterligare nytta
kunde inte visas hos dessa patienter och upprepad behandling rekommenderas därför inte.
Hos de patienter som genomgick glaskroppskirurgi
efter en ineffektiv ocriplasminbehandling, observerades
inte någon högre incidens av allvarliga biverkningar jämfört
med patienter som fick placeboinjektioner före operationen.
Den systemiska exponeringen av aktivt ocriplasmin förväntas vara försumbar. Därför förväntas inte heller några
systemiska biverkningar.
Behandlingen kan ge betydande biverkningar. Dock kan
flertalet av dessa vara associerade med dragningar i näthinnan när adhesionerna löses.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
75
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
Läkemedelsverkets värdering
Jetrea är det första läkemedlet som godkänts för behandling av vitreomakulära traktioner. Även om en
icke-kirurgisk avlossning av adhesionen och en läkning
av makulahål erhölls hos en relevant andel av de behandlade patienterna, resulterade det bara i en begränsad
minskning av behovet av glaskroppskirurgi. Effekten
bedöms därför som måttlig. Behandlingen kan ge betydande biverkningar. Dock kan flertalet av dessa vara associerade med dragningar i näthinnan när adhesionerna
löses. Biverkningsprofilen hos de patienter som genomgick glaskroppskirurgi efter en icke-fungerande ocriplasminbehandling var också jämförbar med den hos de
som fick placebobehandling före operationen. Då glaskroppskirurgi inte är riskfritt och resulterar i en relativt
långvarig postoperativ synnedsättning bedöms ändå att
Jetrea har ett värde genom att till viss del kunna minska
behovet av detta ingrepp.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referens enligt punkt 2
har inte granskats av Läkemedelsverket.
1.
2.
EPAR European Public Assessment Report www.ema.europa.eu.
Stalmans et al., Enzymatic Vitreolysis with Ocriplasmin for Vitreomacular Traction and Macular Holes. N Engl J Med 2012;367:606–15.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
76
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
Tadim (kolistin)
ATC-kod: J01XB01
Pulver till infusionsvätska, 1 miljon IE
Profile Pharma Limited
Godkännandedatum: 2011-12-09. Ömsesidiga proceduren, enligt väletablerad användning (well-established use) inom EU.
Indikation
Behandling av följande infektioner orsakade av känsliga
aeroba gramnegativa bakterier:
• sjukhusförvärvad pneumoni
• komplicerade urinvägsinfektioner
Det rekommenderas att Tadim väljs när antibiotika som
vanligtvis används för behandling av dessa infektioner inte
anses lämpliga för den enskilda patienten och/eller den/de
orsakande patogenen/patogenerna.
Inledning
Tadim är ett pulver som bereds till infusionslösning. Samma
pulver är även godkänt i en beredningsform avsedd för nebulisator. Tadim innehåller den aktiva substansen kolistin,
som är ett naturligt förekommande antibiotikum av typen
polymyxin. I Tadim ingår kolistin i form av kolistimetatnatrium, en prodrug som hydrolyseras i kroppen till den aktiva
komponenten kolistin (primärt polymyxin E1). Kolistin har
en baktericid effekt mot sensitiva stammar av aeroba gramnegativa bakterier. Kolistin har funnits på marknaden i olika
beredningsformer i flera decennier, men avregistrerades i
Sverige 1977 och har fram till godkännandet av Tadim endast funnits tillgängligt på licens. Tadim har godkänts enligt
ett regelverk som möjliggör att marknadsföringstillstånd
ges för produkter som använts i många år inom EU, utan att
företaget behöver genomföra nya kliniska studier, så kallad
väletablerad användning (well established use).
På grund av den ogynnsamma säkerhetsprofilen, framför
allt nefro- och neurotoxicitet, har användningen av kolistin
varit starkt begränsad. Substansen har främst använts parenteralt och som inhalationsbehandling av lunginfektioner
orsakade av P. aeruginosa hos patienter med cystisk fibros.
På senare år har kolistin dock fått en allt viktigare roll vid
behandling av akuta allvarliga och livshotande infektioner
orsakade av multiresistenta gramnegativa bakterier, i avsaknad av andra verksamma behandlingsalternativ.
Mikrobiologi
Polymyxinantibiotika är ytaktiva ämnen och verkar genom
att ändra permeabiliteten i bakteriers cellmembran. De orsakar därmed bakteriell celldöd hos gramnegativa bakterier
med ett hydrofobt yttre membran. Effekten är i stort sett
oberoende av resistensmekanismer verksamma mot andra
antibiotikaklasser. Aktiviteten omfattar förutom Enterobacteriaceae även flera icke-fermentativa arter som P. aeruginosa
och Acinetobacter-arter (1). Resistens har hittills varit ovanligt i Sverige men kan uppkomma, främst på grund av förändringar i bakteriernas yttermembran. Burkholderia cepa-
cia samt Proteus-, Providencia- och Serratia-arter är
naturligt resistenta, medan förvärvad resistens ofta förekommer hos Stenotophomonas maltophilia. Rätt doserad är kolistin även aktivt mot karbapenemasproducerande bakterier,
men en oroande ökning av kolistinresistens har rapporterats
internationellt, till exempel i Grekland. EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
har fastställt brytpunken för resistens mot kolistin mot Enterobacteriaceae och Acinetobacter-arter till > 2 mg/L, samt
mot P. aeruginosa till > 4 mg/L (epidemiologisk brytpunkt).
Data på farmakokinetik och farmakodynamik (PK/PD)
tyder på att AUC över MIC är den parameter som bäst korrelerar med kolistins klinisk effekt (2).
Brytpunkterna för resistens gäller doser på 2–3 miljoner
IE tre gånger dagligen. En laddningsdos (9 miljoner IE)
krävs för att snabbare uppnå tillräckliga koncentrationer.
Några nya data på känslighetsmönster har inte bedömts i
samband med godkännandet för Tadim.
Effekt
Godkännandet bygger på att användning av kolistin är väletablerad inom EU sedan många år. De publicerade kliniska
studier som ligger till grund för godkännandet är i många
fall av osäker kvalitet, och speglar till stor del hur kolistin
användes tidigare, vid infektioner vars svårighetsgrad var
lägre än de infektioner som huvudsakligen behandlas idag.
Vissa kliniska data på högre doser kolistin vid behandling av
allvarliga infektioner orsakade av multiresistenta bakterier
finns nu tillgängliga. En retrospektiv kohortstudie inkluderande 258 patienter, med dokumenterade infektioner orsakade av multiresistenta gramnegativa bakterier, visade gott
behandlingssvar hos 79 % av patienterna (3). En prospektiv
studie på 28 IVA-patienter med sepsis orsakade av gramnegativa bakterier som huvudsakligen endast var känsliga mot
kolistin, behandlade med 4,5 miljoner IE två gånger dagligen, justerat efter njurfunktion, och med 9 miljoner IE kolistin som laddningsdos, rapporterade utläkning hos 23 patienter (82 %) (4).
Den dos som godkändes för Tadim härrör från den etablerade engelska produktresumén (1–2 miljoner IE var 8:e
timme till vuxna patienter) och är att betrakta som en standarddos till måttligt sjuka patienter infekterade med fullt
känsliga patogener, vilket sällan torde vara en indikation i
svensk sjukvård. Det är väl känt att svårt sjuka patienter kan
ha en förändrad kinetik på grund av fysiologiska förhållanden och medicinska interventioner, vilket ofta innebär en
ökad distributionsvolym. Detta kan leda till för låg exponering och en fördröjning i att uppnå effektiva plasmakoncentrationer. Därför har doser på 9 miljoner IE per dag uppdelat
på 2–3 doser, samt användning av en initial laddningsdos på
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
77
n ya l ä k e m e d e l s m o n o g r a f i e r
9 miljoner IE föreslagits till njurfriska, främst vid svåra infektioner hos svårt sjuka patienter (5,6). Då det framför allt
är dessa (ofta intensivvårdspatienter) som är aktuella för kolistinbehandling i svensk sjukvård är, i de flesta fall, dessa
högre doser mer relevanta än de som anges primärt i produktresumén. Kliniska effekt- och säkerhetsdata med dessa
regimer är dock begränsade och försiktighet rekommenderas. Eftersom kolistimetat huvudsakligen elimineras renalt,
behöver doseringen justeras för patienter med nedsatt njurfunktion. Aktuella behandlingsriktlinjer bör alltid beaktas
vid behandling med kolistin, vilket bör ske i samråd med
infektionsspecialist.
Säkerhet
Inga nya säkerhetsdata presenterades i samband med godkännandet, men det finns stor klinisk erfarenhet av kolistinbehandling. Kolistin förknippas framför allt med njurtoxicitet, vilken manifesteras som akut tubulär nekros.
Njurfunktionen bör utvärderas innan behandling med
Tadim startas. Njurpåverkan av varierande svårighetsgrad
är mycket vanligt under behandling och det är därför viktigt att dagligen följa serumkreatinin under behandlingen
och vid behov justera dosen. Njurfunktionen normaliseras
oftast inom ett par veckor efter att behandlingen har avbrutits. Neurotoxicitet ses hos cirka 5–10% av patienterna men
symtomen är mestadels lindriga och reversibla. Vanligast är
parestesier.
Det är den ogynnsamma säkerhetsprofilen som framför
allt har begränsat användbarheten av systemiskt kolistin och
nyttan av behandlingen ska alltid vägas mot riskerna.
Läkemedelsverkets värdering
Genom Tadim för infusion är nu kolistin för systemiskt
bruk åter godkänt för den svenska marknaden. Därmed
finns ytterligare en substans tillgänglig för livräddande
behandling av svårt sjuka patienter med infektioner orsakade av multiresistenta gramnegativa patogener.
Tadim bör ges av eller i samråd med infektionsspecialist
och dosen bör anpassas individuellt enligt svenska riktlinjer. På grund av den ogynnsamma säkerhetsprofilen
bör Tadim bara användas när andra alternativ saknas.
Litteratur
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Gales A, Jones R, Sader H. Contemporary activity of colistin and polymyxin B against a worldwide selection of Gram-negative pathogens:
results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. J Antimicrob Chemother 2011;66:2070–4.
Michalopoulos AS, Falagas ME. Colistin: recent data on pharmacodynamics properties and clinical efficacy in critically ill patients. Ann Intensive Care 2011;1:30.
Falagas ME, Rafailidis PI, Ioannidou E, et al. Colistin therapy for
microbiologically documented multidrug-resistant Gram-bacterial infections: a retrospective cohort study of 258 patients. Int J Antimicrob
Agents 2010;35:194–9.
Dalfino L, Puntillo F, Mosca A, et al. High-dose, extended-interval
colistin administration in critically ill patients: is this the right dosing
strategy? A preliminary study. Clin Infect Dis 2012;54:1720–6.
Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V, et al. Population pharmacokinetics
of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients
from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:3284–94.
PM för kolistin, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Reviderat 2013-0220.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på www.lakemedelsverket.se
78
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
t lv
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
På grund av att Läkemedelsverket har mycket eget material publiceras i detta nummer enbart omprövningsbesluten samt Snabbguiden. För fullständig information
se www.tlv.se samt hänvisning under de olika avsnitten.
Omprövning av follikelstimulerande
hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH)
Luveris utesluts ur högkostnadsskyddet. Övriga FSHoch LH-läkemedel kvarstår i högkostnadsskyddet med
begränsning.
I samband med att TLV omprövat läkemedel som används
vid ofrivillig barnlöshet har företagen som marknadsför de
två dyraste produkterna valt att sänka sina priser med cirka
25 procent. Prissänkningen frigör omkring 25 miljoner
kronor per år.
Efter prissänkningarna kvarstår samtliga infertilitetsläkemedel som omprövats i högkostnadsskyddet med begränsning förutom Luveris som utesluts. Begränsningen
innebär att läkemedlen inte subventioneras vid äggfrysning
av sociala skäl.
Priserna på läkemedel som innehåller FSH och LH och
som används vid ofrivillig barnlöshet har varierat stort. TLV
anser att det inte är visat att det finns skillnader i effekt mellan läkemedlen och ser dem som likvärdiga. Därmed finns
det ingen anledning för priserna att skilja sig åt.
För kvinnor som vill plocka ut och frysa ner ägg för
eventuella framtida behov utan direkt medicinsk orsak, så
kallad äggfrysning av sociala skäl, kommer inte FSH-läkemedlen att vara subventionerade. TLV anser att FSH-behandling som ges utan medicinsk orsak inte bör finansieras
med allmänna medel.
Luveris (LH) ges tillsammans med FSH-läkemedel till
kvinnor som har behov av båda hormonerna. Att ge läkemedlet Luveris samt ett FSH-läkemedel är betydligt mer
kostsamt än att ge läkemedlet Menopur som innehåller både
FSH och LH. TLV bedömer att patienter med behov av LH
får likvärdig behandling med Menopur, men till en betydligt
lägre kostnad.
Mot denna bakgrund utesluts Luveris ur högkostnadsskyddet och FSH-läkemedlen subventioneras med
begränsning.
Besluten träder i kraft den 1 oktober 2013.
Läs mer: www.tlv.se/FSH
Omprövning av lokala östrogener
På grund av företagets höga pris utesluter TLV originalläkemedlet Vagifem 10 mikrogram ur högkostnadsskyddet.
Övriga läkemedel i omprövningen av lokala östrogener
kommer att kvarstå inom högkostnadsskyddet. Det gäller
även de flesta parallellimporterade Vagifem. Förskrivare
måste därför skriva ut de parallellimporterade Vagifem som
har subvention, för att patienterna ska få Vagifem inom
högkostnadsskyddet.
Majoriteten av parallellimporterat Vagifem 10 mikrogram kvarstår inom högkostnadsskyddet efter att företagen
sänkt sina priser. Även Oestring vaginalinlägg kvarstår efter
prissänkningar. Övriga behandlingsalternativ, Ovesterin
vaginalkräm, Ovesterin vagitorium och Oestriol peroral tablett, fortsätter att ingå i högkostnadsskyddet. Även parallellimporterat Vagifem 25 mikrogram från företaget Orifarm
kommer att vara subventionerat efter prissänkning.
Därmed finns samtliga beredningsformer kvar inom
högkostnadsskyddet. Det innebär att alla olika sorters behandlingsalternativ vid lokala östrogenbristsymtom fortfarande subventioneras.
TLV anser att priserna på Vagifem vaginaltablett är för
höga. Företaget som marknadsför originalläkemedlet Vagifem 10 mikrogram har inte kunnat visa att produkten har
bättre medicinsk effekt än det billigaste behandlingsalternativet Ovesterin vaginalkräm, trots att Vagifem kostar nästan
fyra gånger så mycket. Mot denna bakgrund beslutar vi att
originalet Vagifem 10 mikrogram inte längre ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet. Omprövningen frigör cirka 25 miljoner kronor per år i läkemedelskostnader.
Läkemedlen som TLV omprövat används vid behandling
av vaginal torrhet, urinträngningar samt återkommande
urinvägsinfektioner. Dessa symtom kan uppstå hos kvinnor
efter klimakteriet då kroppens egen produktion av hormonet
östrogen minskar.
Besluten träder i kraft den 1 oktober 2013.
Läs mer: www.tlv.se/lokalaostrogener
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
79
t lv
Snabbguide till TLVs beslut
Beviljas generell subvention
Lodotra för behandling av måttlig till svår ledgångsreumatism hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet sedan den 23 maj
2013.
Dymista för behandling av allergisk rinit ingår i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller sedan den 23 maj 2013.
Eliquis vid förebyggande behandling av stroke och bildning av blodproppar hos vuxna som har en onormal hjärtrytm, ”icke-valvulärt förmaksflimmer”, ingår i högkostnadsskyddet sedan den 29 maj 2013.
Seebri Breezhaler som bronkvidgande underhållsbehandling vid KOL ingår i högkostnadsskyddet sedan den 19 juni
2013.
Picato för behandling av aktinisk keratos ingår i högkostnadsskyddet sedan den 27 juni 2013.
Hygropax för behandling av bland annat hypertoni ingår
i högkostnadsskyddet sedan den 30 augusti 2013.
Isotretinoin Orifarm för behandling av svår akne ingår i
högkostnadsskyddet sedan den 31 augusti 2013.
Smof Kabiven och Smof Kabiven Perifer, näringslösning,
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 30 augusti 2013.
Cetraxal för behandling av akut extern otit ingår i högkostnadsskyddet sedan den 30 augusti 2013.
Buccolam för behandling av långvariga, akuta krampanfall hos barn ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 september 2013.
Zyclara för behandling av aktinisk keratos ingår i högkostnadsskyddet sedan den 6 september 2013.
Tresiba ingår i högkostnadsskyddet vid behandling av typ
2-diabetes endast för patienter där annan insulinbehandling
inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. Beslutet gäller sedan den 19 juni
2013.
Forxiga ingår i högkostnadsskyddet vid behandling av
diabetes typ 2 som tillägg till behandling med metformin.
Beslutet gäller sedan den 21 juni 2013.
Adcetris är subventionerat och ingår i högkostnadsskyddet endast som förbehandling för patienter som ska genomgå
en allogen stamcellstransplantation om patienten förväntas
behöva högst 6 behandlingscykler, samt vid monoterapi.
Beslutet gäller sedan den 21 juni 2013.
Dexametason Abcur ingår i högkostnadsskyddet i de fall
när andra kortikosteroider inte kan användas. Beslutet gäller
sedan den 5 september 2013.
Avslag och uteslutningar
Jaydess hormonspiral ingår inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 13 juni 2013.
Uppföljningsbeslut
TLV bedömer att uppföljningsvillkoret för Byetta är uppfyllt.
TLV bedömer att Byettas subventionsstatus bör omprövas.
Beslutet fattades den 13 juni 2013.
TLV bedömer att uppföljningsvillkoret för Grazax är
uppfyllt. Beslutet fattades den 20 juni 2013.
Läs mer om besluten TLV fattat på www.tlv.se/beslut/
beslut-lakemedel/
Beslut om begränsad subvention
Betmiga för behandling av symtom på en överaktiv blåsa
ingår i högkostnadsskyddet för de patienter som provat
men inte tolererar antikolinergika. Beslutet gäller sedan den
23 maj 2013.
Elonva för behandling av infertilitet ingår i högkostnadsskyddet förutom vid äggfrysning av sociala skäl. Beslutet
gäller sedan den 29 maj 2013.
Utträde ur förmånerna
Se www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/uttraden-lakemedel/
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl.
I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera
på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
80
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
bi v e r k n i n g s bl a n k e t t e r
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
81
bi v e r k n i n g s bl a n k e t t e r
82
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
bi v e r k n i n g s bl a n k e t t e r
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
83
bi v e r k n i n g s bl a n k e t t e r
84
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
bi v e r k n i n g s bl a n k e t t e r
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
85
bi v e r k n i n g s bl a n k e t t e r
Blanketten skickas till
IVO (inspektionen för vård och omsorg)
Box 45184
104 30 Stockholm
86
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 5 : 2 013
•
87
B
Tidigare nummer
Supplement: 2013
2: 2013
Tema:
Läkemedelsbehandling
– dosering av antibiotika till nötkreatur
och får
Tema:
Enteral läkemedelsadministrering
Information från Läkemedelsverket 2013(24)supplement
Information från Läkemedelsverket 2013(24)2
4: 2013
1: 2013
Tema:
Läkemedelsbehandling av narkolepsi
Tema:
Icke godkända läkemedel
Monografier:
Eylea (aflibercept)
Perjeta (pertuzumab)
ZALTRAP (aflibercept)
Monografier:
Incivo (telaprevir)
Victrelis (boceprevir)
Nevanac (nepafenak) – ny indikation
Zinforo (ceftarolinfosamil)
Atopica (ciklosporin)
Cardalis vet. (benazepril + spironolakton)
Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid)
– ny indikation
Prascend (pergolidmesilat)
Purevax Rabies
Information från Läkemedelsverket 2013(24)4
Information från Läkemedelsverket 2013(24)1
3: 2013
6: 2012
Tema:
Neonatal sepsis
Tema:
Handläggning av faryngotonsilliter
i öppen vård
Monografier:
Dacogen (decitabin)
Protelos (strontiumranelat),
kompletterande monografi – ny indikation
och nya kontraindikationer
Triesence (triamcinolonacetonid)
Trilyme (inaktiverad Borrelia afzelii, Borrelia
garinii och Borrelia burgdorferi sensu
stricto)
Information från Läkemedelsverket 2013(24)3
Monografier:
Constella (linaklotid)
Forxiga (dapagliflozin)
Humira (adalimumab)
Certifect (fipronil/metopren/amitraz)
Monografier:
Caprelsa (vandetanib)
Daxas (roflumilast)
Fluenz (vaccin mot influensa)
Gilenya (fingolimod)
Signifor (pasireotid)
Zelboraf (vemurafenib)
RevitaCAM (meloxikam)
Veraflox (pradofloxacin)
Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L.,
fructus [munkpepparfrukt])
Information från Läkemedelsverket 2012(23)6
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
Foto: Shutterstock
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]