Studier på nyare diabetesläkemedel DPP-4-hämmare GLP-1-analoger SGLT2-hämmare Jonatan Alvan Teamledare Läkemedel Enheten för kunskapsstöd Läkemedelsenheten På den svenska marknaden befintliga preparat ur läkemedelsgrupperna GLP1-analoger, DPP-4 hämmare och SGLT2-hämmare Läkemedels-grupp Substans-namn Preparat-namn I kombination med Preparat-namn DPP-4-hämmare sitagliptin Januvia metformin Janumet vildagliptin Galvus metformin Eucreas saxagliptin Onglyza metformin Komboglyze linagliptin Trajenta metformin Jentadueto Insulin degludek Xultophy metformin Xigduo GLP-1-analoger SGLT2-hämmare exenatid Byetta, Bydureon liraglutid Victoza lixisenatid Lyxumia dulaglutid Trulicity dapagliflozin Forxiga kanagliflozin Invokana metformin Vokanamet empagliflozin Jardiance metformin Synjardy Källa e-Hälsomyndigheten, www.ehalsomyndigheten.se. 1 Inkretiner + Insulin frisättning GLP-1-analoger: exenatid (Byetta) GLP-1 liraglutid (Victoza, Xultophy) Lixisenatid (Lyxumia) dulaglutid (Trulicity) Sänkt blodglukos - - Glukagon frisättning DPP-4-hämmare: DPP-4 enzymer sitagliptin (Januvia, Janumet) vidagliptin (Galvus, Eucrase) saxagliptin (Onglyza, Komboglyze) Läkemedelsenheten Linagliptin (Trajenta, Jentadueto dapagliflozin (Forxiga, Xigduo) kanagliflozin (Invokana, Vokanamet) Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) 2 Förskrivning av nyare diabetesläkemedel inom LUL. Rullande 12 mån. 1 000 000 900 000 800 000 700 000 DPP-4 + SLGT2-hämmare + GLP-1analoger 600 000 DDD DPP-4-hämmare 500 000 GLP-1-analoger 400 000 SGLT2-hämmare 300 000 200 000 100 000 2016-KV3 2016-KV2 2016-KV1 2015-KV4 2015-KV3 2015-KV2 2015-KV1 2014-KV4 2014-KV3 2014-KV2 2014-KV1 2013-KV4 2013-KV3 2013-KV2 2013-KV1 2012-KV4 2012-KV3 2012-KV2 2012-KV1 0 Källa e-Hälsomyndigheten, www.ehalsomyndigheten.se. Förskrivning av nyare diabetesläkemedel inom LUL. Rullande 12 mån. 20 000 000 18 000 000 16 000 000 DPP-4-hämmare + SLGT2hämmare + GLP-1-analoger 12 000 000 GLP-1-analoger 10 000 000 DPP-4-hämmare 8 000 000 SGLT2-hämmare 6 000 000 4 000 000 2 000 000 2016-KV3 2016-KV2 2016-KV1 2015-KV4 2015-KV3 2015-KV2 2015-KV1 2014-KV4 2014-KV3 2014-KV2 2014-KV1 2013-KV4 2013-KV3 2013-KV2 2013-KV1 2012-KV4 2012-KV3 2012-KV2 0 2012-KV1 Kr (AUP exkl moms) 14 000 000 3 Antal C-länspatienter som åtminstone en gång under respektive år hämtat ut ett av dessa läkemedel på apotek 2010 2011 2012 2013 2014 2015 DPP-4-hämmare 634 764 913 1120 1354 1873 GLP-1-analoger 93 192 296 422 499 722 SGLT2-hämmare 0 0 0 13 74 193 727 956 1209 1555 1927 2788 Totalsumma Källa: Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel.www.socialsyrelsen.se. Läkemedelsenheten Antal C-länspatienter som åtminstone en gång under respektive år hämtat ut ett av dessa läkemedel på apotek 2010 2011 2012 2013 2014 2015 612 725 851 1052 1289 1783 Saxagliptin (Onglyza) 4 21 46 61 51 48 Linagliptin (Trajenta) 0 0 0 0 0 41 Vildagliptin (Galvus) 19 18 18 16 20 21 Liraglutid (Victoza) 70 173 268 394 472 675 Exenatid (Byetta) 23 19 28 28 27 22 Dulaglutid (Trulicity) 0 0 0 0 0 13 Lixisenatid (Lyxumia) 0 0 0 0 0 12 Dapagliflozin (Forxiga) 0 0 0 13 74 151 Empagliflozin (Jardiance) 0 0 0 0 0 42 Kanagliflozin (Invokana) 0 0 0 0 0 0 Sitagliptin (Januvia) Källa: Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel.www.socialsyrelsen.se. Läkemedelsenheten 4 Läkemedelsenheten Läkemedelsenheten 5 15% 10% 0% Aros Knutby Kåbohälsan Storvreta Eriksberg Länna Läkarhuset Enköping Kungsgärdet Boländerna Nyby Fålhagen Sävja Knivsta Läkargrupp Heby Östervåla Samariterhemmet Knivsta VC Svartbäcekn Centrumkliniken Årsta Östhammar Öregrund Alla VC Gimo Enköping VC Akademiska sjukhuset Liljefors torg Alunda Enköpings Husläkarcentrum Gottsunda Flogsta Bålsta Doktorn Örsundsbro Ekeby HC Ture Ålander Familjeläkarna Bålsta VC Brukshälsan Tierp Familjedoktorn Skutskär Österbybruk Bälinge Lasarettet i Enköping Fjärdhundra Läkemedelsenheten 35% Andel nyare diabetesläkemedel av alla diabetesläkemedel inom LUL senaste 12 mån 30% 25% 20% Alla VC 13 % AS 11 % 5% LiE 3 % 6 Minskar kardiovaskulära händelser Minskar mikrovaskulära komplikationer HbA1c nedgång Viktpåverkan Känd säkerhetsprofil Ca pris i kr/pt/år Metformin Ja Nej Ca 0,6% ↓ ca 0-2 kg Ja 350-700 SU Nej (?) Eventuellt 0,6-0,9% + ca 2 kg Ja 350-700 NPH-insulin Nej (?) Eventuellt 0,7-1,0% + ca 4 kg Ja 2000-4000 Långverk. Insulinanaloger Vet ej Vet ej 0,7-1,0% + ca 4 kg Ja 5000-9000 Glitazoner Vet ej (?) Vet ej 0,6-0,9% + 1- 3 kg Ja. Problem 1000-3000 Metaglitinider Vet ej Vet ej Ca 0,6% + ca 2 kg Intermediär 800-1200 DDP-4 hämmare Nej (?) Vet ej 0,5-0,9% ±0 För 3 substanser. Problem? 5500-6000 GLP-1 analoger Eventuellt Vet ej 0,6-1,0% ↓ 1-3 kg För vissa 11600-12200 SGLT2hämmare Eventuellt Vet ej 0,5-0,9% ↓ 1-2 kg För empagliflozin Ca 5500 Studier på kardiovaskulära händelser saxagliptin (Onglyza) – SAVOR studien (NEJM 2013) alogliptin (Vipidia) – EXAMINE studien (NEJM 2013) sitagliptin (Januvia) – TECOS studien (NEJM 2015) lixisenatid (Lyxumia) – ELIXA studien (NEJM 2015) empagliflozin (Jardiance, Synjardy) - EMPA-REG studien (NEJM 2015) liraglutid (Victoza) – LEADER-studien (NEJM 2016) Läkemedelsenheten 7 Dubbla nollhypoteser Primär nollhypotes: Läkemedlet orsakar inte fler kardiovaskulära händelser än placebo Dvs p > 0,05 innebär att läkemedlet är lika säkert som placebo ”Non-inferiority” ”Säkerhetsstudie” Sekundär nollhypotes: Analys genomförs om primära nollhypotesen blir p < 0,05 Läkemedlet orsakar färre kardiovaskulära än placebo ”Superiority” ”Effektstudie” Läkemedelsenheten DPP-4hämmare GLP-1analog SGLT2hämmare Substans Studie n Medel ålder Medel HbA1c vid baseline (mmol/mol) Medel diabetesduration (år) Medel BMI Andel (%) som har etablerad CVsjukdom vid baseline saxagliptin (Onglyza) SAVOR (NEJM 2013) 16 500 65 64 10 31 78 alogliptin* (Vipidia) EXAMINE (NEJM 2013) 5 400 61 64 7 29 100 sitagliptin (Januvia) TECOS (NEJM 2015) 14 700 66 55 12 30 > 74 lixisenatid (Lyxumia) ELIXA (NEJM 2015) 6 000 60 60 9 30 100 Liraglutid (Victoza) LEADER (NEJM 2016) 9 300 64 72 13 33 81 Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) EMPA-REG (NEJM 2015) 7 000 63 72 13 31 76 * alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget 8 Substans DPP-4hämmare GLP-1analog SGLT2hämmare Studie n Primär endpoint Längd (år) p-värde Absolut risk primär endpoint ARRb NNTc saxagliptin (Onglyza) SAVOR (NEJM 2013) 16 500 Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 2,1 Non-inf: 0,99 Sup: - 7,3 % vs 7,2 % - alogliptina (Vipidia) EXAMINE (NEJM 2013) 5 400 Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 1,5 Non-inf: 0,32 Sup: - 11,8 % vs 11,3 % - sitagliptin (Januvia) TECOS (NEJM 2015) 14 700 Som EXAMINE + sjukhus-inläggning pga instabil angina 3 Non-inf: 0,65 Sup: - 11,4 % vs 11,6 % - lixisenatid (Lyxumia) ELIXA (NEJM 2015) 6 000 Som TECOS 2,1 Non-inf: 0,81 Sup: - 6,4 % vs 6,3 % - Liraglutid (Victoza) LEADER (NEJM 2016) Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 3,8 Non-inf < 0,001 Sup: 0,01 13,0 % Vs 14,9 % 1,9 % 9 300 Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) EMPA-REG (NEJM 2015) Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 3,1 Non-inf < 0,001 Sup: 0,04 10,5 % vs 12,1 % 1,4 % 7 000 53 71 a) alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget b) ARR = Absolut riskreduktion c) NNT = Numbers Needed to treat Substans DPP-4hämmare GLP-1analog SGLT2hämmare Studie n Primär endpoint Längd (år) p-värde Absolut risk primär endpoint ARRb/år NNTc/år saxagliptin (Onglyza) SAVOR (NEJM 2013) 16 500 Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 2,1 p = 0,99 7,3 % vs 7,2 % - alogliptina (Vipidia) EXAMINE (NEJM 2013) 5 400 Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 1,5 p = 0,32 11,8 % vs 11,3 % - sitagliptin (Januvia) TECOS (NEJM 2015) 14 700 Som EXAMINE + sjukhus-inläggning pga instabil angina 3 p = 0,65 11,4 % vs 11,6 % - lixisenatid (Lyxumia) ELIXA (NEJM 2015) 6 000 Som TECOS 2,1 p = 0,81 6,4 % vs 6,3 % - Liraglutid (Victoza) LEADER (NEJM 2016) Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 3,8 p = 0,01 13,0 % Vs 14,9 % 0,5 % 9 300 Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) EMPA-REG (NEJM 2015) Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke 3,1 10,5 % vs 12,1 % 0,5 % 7 000 p = 0,04 200 200 a) alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget b) ARR = Absolut riskreduktion c) NNT = Numbers Needed to treat 9 DPP-4hämmare GLP-1analog SGLT2hämmare Substans Studie n Längd (år) Andel hypoglykemier p-värde Övrig säkerhetsobservanda p-värde saxagliptin (Onglyza) SAVOR (NEJM 2013) 16 500 2,1 15,3 % vs 13,4 % p < 0,01 Inläggning pga hjärtsvikt: 3,5 % vs 2,8 % alogliptin* (Vipidia) EXAMINE (NEJM 2013) 5 400 1,5 6,5 % vs 6,7 % p = 0,7 - sitagliptin (Januvia) TECOS (NEJM 2015) 14 700 3 N/A lixisenatid (Lyxumia) ELIXA (NEJM 2015) 6 000 2,1 16,6 % vs 15,2 % p = 0,14 Illamående, kräkning: 4,9 % vs 1,2 % p < 0,001 Liraglutid (Victoza) LEADER (NEJM 2016) 9 300 3,8 43,7 % vs 45,6 p = 0,06 Akut gallsten: 3,1 % vs 1,9% p < 0,001 Empagliflozin (Jardiance, Synjardy) EMPA-REG (NEJM 2015) 7 000 3,1 27,9% vs 27,8 % - Genital infektion: 6,4 % vs 1,8 % P < 0,001 p < 0,01 - * alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget GLP-1analog GLP-1analog Substans Studie n Medel ålder Medel HbA1c vid baseline (mmol/mol) Medel diabetesduration (år) Medel BMI Andel (%) som har etablerad CVsjukdom vid baseline Semaglutid SUSTAIN-6 (NEJM 2016) 3 300 65 72 14 33 83 Substans Studie n p-värde Absolut risk primär endpoint ARRa/år 6,6 % Vs 8,9 % 1,1 % Semaglutid SUSTAIN-6 (NEJM 2016) a) ARR = Absolut riskreduktion b) NNT = Numbers Needed to treat 3 300 Primär endpoint Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke Längd (år) 2,1 Non-inf < 0,001 Sup: 0,02 NNTb/år 91 Marso S et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Epublish Sep 16 2016 at NEJM.org 10 Slutsatser De nyare diabetesläkemedlen är kardiovaskulärt säkra med reservation för vissa observanda DPP-4-hämmare verkar ej påverka frekvensen av kardiovaskulära händelser Inkonsekvens om GLP-1-analogers påverkan på kardiovaskulära händelser Fler läkemedel/studier kommer Fler studier behövs på SGLT2-hämmare Läkemedelsenheten Framtida rekommendationer? De nyare läkemedlen blir andrahandspreparat tillsammans med SU/insulin? De nyare läkemedlen blir andrahandspreparat och SU/insulin blir tredjehandspreparat? Läkemedelsenheten 11 Extrabilder Läkemedelsenheten Referenser Scirica B et al for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-26 White W et al for the EXAMINE Investigators. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327-35 Green J et al for the TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:232-42 Pfeffer M et al for the ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015;373:2247-57 Zinman B et al for the EMPA-REG OUTCOME investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28 Marso S et al for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22 12 Currie J et al. Survival as a function of HbA1c in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010; 375: 481–89 Läkemedelsenheten Tabell I. Karakteristika för patientpopulationen, indelade i patienter som förskrivits GLP-1-analoger respektive DPP-4-hämmare. Medelvärde ± SD, antal (%) GLP-1-analoggruppen (N=129) DPP-4-hämmargruppen (N=171) 57 (44,2 %) 70 (40,9 %) Ålder (år) 55 ± 10 62 ± 10 Vikt (kg) 112 ± 24 92 ± 21 37 ± 6 32 ± 6 Kvinnor BMI (kg/m2) Diabetesduration (år) 8±5 9±8 77 ± 17 71 ± 17 Blodtrycksbehandling 104 (81 %) 123 (72 %) Statinbehandling 88 (68 %) 68 (40 %) HbA1c (mmol/mol) Läkemedelsenheten 13 Tabell II. Antal (%), ålder och diabetesduration för patienterna i hela studiepopulationen indelade i grupper med HbA1c ≤52, 53-59, 60-90 och ≥70 mmol/mol. HbA1c Antal patienter (%) HbA1c-medelvärde (mmol/mol) Ålder (år) Diabetesduration (år) ≤52 25 (8,6) 49 ± 3 65 ± 9 6±4 33 (11,3) 56 ± 2 61 ± 12 7±4 75 (25,7) 66 ± 3 60 ± 11 10 ± 9 159 (54,5) 85 ± 14 58 ± 10 10 ± 9 53-59 60-69 ≥70 Läkemedelsenheten Prioritet 1 Prioritet 1 Prioritet 2 Ej visad nytta med ASA i primärpreventivt syfte Prioritet 1 Prioritet 4 Prioritet 9 Prioritet 9 Prioritet 4 Prioritet 6-7 Läkemedelsenheten 14 Från DIAREG 2016 Läkemedelsenheten Intensiv blodsockersänkande behandling UKPDS (Lancet 1998) Nydiagnostiserade patienter medianålder 53 år Studielängd 10 år Jämför HbA1c 63 med 53 mmol/mol ADVANCE (NEJM 2008) ACCORD (NEJM 2008) VADT (NEJM 2009) Pat med diabetesduration ≈ 10 år och ålder ≈ 60-65 år Studielängd ca 5 år Jämför HbA1c ca 55-70 med HbA1c ≤ 52 mmol/mol Läkemedelsenheten 15 Intensiv blodsockersänkande behandling – effekt på diabeteskomplikationer Diabetesduration (år) Medianålder, studiestart (år) HbA1c, Studiestart (mmol/mol) HbA1c, studieslut, kontrollarm HbA1c, studieslut, intensivarm UKPDS Lancet -98 0 53 76 63 53 ADVANCE NEJM - 08 8 66 58 56 48 VADT NEJM - 09 12 60 79 69 52 ACCORD NEJM - 08 10 62 67 58 47 Läkemedelsenheten Absolut riskminskning/absolut riskökning per behandlingsår Studie Makrovaskulära komplikationer Mikrovaskulära komplikationer UKPDS (63 vs 53 mmol/mol) N.S ↓ 0,28% : NNT=357 ADVANCE (56 vs 48 mmol/mol) N.S ↓ 0,3% : NNT=333 VADT (69 vs 52 mmol/mol) N.S N.S ACCORD (58 vs 47 mmol/mol) ↑0,3% : NNH = 333 (dödlighet) N.S Läkemedelsenheten 16 EBM - våg - Studie - - Risk för Ökning allvarlig kroppsvikt hypoglykemi intensiv vs kontroll (kg) + Ökad dödlighet Mikrovaskulära komplikationer UKPDS ↑ 2% ↑ NNH=50 2 N.S ↓ 0,28% : NNT=357 ADVANCE ↑ 0,24 % ↑ NNH=417 1 N.S ↓ 0,3% : NNT=333 VADT ↑ 1,2% ↑ NNH=86 4 N.S N.S ACCORD ↑ 2% ↑ NNH=50 3 ↑ 0,3% NNH = 333 N.S Rosenstock J. Reduced Hypoglycemia Risk With Insulin Glargine. Diabetes Care 28:950–955, 2005 Andel av patienter som får åtminstone en hypoglykemi, studieperiod ca 6 mån Läkemedelsenheten glargin NPH ARR NNT Samtliga 54,2% 61,2% 7,0% 14 Nattlig 28,4% 38,2% 9,8% 10 Allvarlig 1,4% 2,6% 1,2% 83 Allvarlig nattlig 0,7% 1,7% 1,0% 100 17 Patienter med typ 2-diabetes* som under 2011 nyinsattes** på en långverkande insulinanalog utan att provat ett ”medellångverkande basinsulin” 12, 24 respektive 36 månader innan indexdatum 100% 52% 80% 50% 48% 60% 12 månader 24 månader 40% 36 månader 20% D al a Vä Ble rn st ki n a m g an e Vä l st Ha and er l l a n n N orr d Ö or r lan st b o d er tt g e S öt n Vä toc lan st kho d er lm bo Vä t st ra R t en G ik öt et al an G Skå d äv n le e bo Kr Kal rg on ma Sö U obe r de pp rg r m sa a la Jä nla m nd t G lan Jö o t l d nk an öp d Ö ing Vä r eb rm ro la nd 0% *) Har hämtat ut något läkemedel ur A10B sedan 1 juli 2005 **) Wash out-period 12 mån Vilken typ av verksamhet nyinsatte* patienter med typ 2diabetes** på långverkande insulinanalog under 2011 utan att provat ett ”välbeprövat” basinsulin 36 mån innan indexdatum? 100% 8% 90% 80% 70% 36% 60% Övrigt 50% Sjukhus Primärvård 40% 30% 56% 20% 10% Sö de rm an Vä la n rm d J ä lan m d t la n Vä Ö d r st eb m ro an l Vä K and st al er m n o ar r G rla äv nd le bo H rg al l Bl and ek in ge N Rik or rb et Vä Sto o tte s t ck n ra ho G lm öt Jö ala nk nd öp in Vä Sk g st ån er bo e tte U Ö pp n st s e r al gö a t la D nd al ar na 0% *) Wash out-period 12 mån **) Har hämtat ut något läkemedel ur A10B sedan 1 juli 2005 Läkemedelsenheten 18