MRSA - Meticillinresistenta Staphylococcus aureus

Ledprotes
infektioner
(Prosthetic Joint
Infection - PJI)
LÄKARTIDNINGEN Nr 40
2005
En reparativ ortopedisk
kirurgi kan ge fantastiska
resultat
”Några dagar efter en total knäledsrevision
kan man – om man är normalt fysiskt
förberedd – vara »fit for fight« igen. En
erbjuden sjukskrivning på tre månader efter
en okomplicerad om än ortopediskt
krävande insats kändes främmande. Att jag
i efterförloppet i april 2005 fick en infektion i
leden förändrar inget. ”
Key to success
(enl. A Trampuz)
How would you call two orthopaedic
surgeons reading a microbiological
result?
How would you call two infectious
disease physicians reading a surgical
report?
How would you call two microbiologists
discussing about the type of implant?
How would you call two orthopaedic
surgeons reading a microbiological
result?
 A double blind study
How would you call two infectious
disease physicians reading a surgical
report?
 A randomized study
How would you call two microbiologists
discussing about the type of implant?
 An expert opinion conference
Ledprotesinfektioner
(Prosthetic Joint Infection - PJI)
Mål med behandlingen
• Fungerande och
smärtfritt implantat
• Utläkt infektion
Översikt
•Ledproteskirurgi
•Patogenes
•Akut ledprotesinfektion
antibiotika-kirurgi
•Kronisk ledprotesinfektion
kirurgi-antibiotika
•Profylax
Ledprotes
infektioner
(Prosthetic Joint
Infection - PJI)
Översikt
•Ledproteskirurgi
•Patogenes
•Akut ledprotesinfektion
antibiotika-kirurgi
•Kronisk ledprotesinfektion
kirurgi-antibiotika
•Profylax
Incidens av PJI
Knäplastik 1,0 %
Höftplastik 0,5 %
Incidens
1:a postop året
2:a postop året
> 2 år
6,5 per 1000 protesår
3,2 per 1000 protesår
1,4 per 1000 protesår
Infektionsfrekvens
Revisioner höftledsproteser - Svenska Höftprotesregistret
n=121
Infektion
vs.
Kolonisation
Staphylococcers
virulensfaktorer
Adhesion
Immunsvar
Vävnadspenetration
Clumping factor
Fibrinogen-binding protein
Fibronectin-binding protein
A/B
Collagen-binding protein
+ övr. MSCRAMMs/ECMBPs
Koagulas
Polysaccharide/adhesin (PS/A)
Polysaccharide intercellular
adhesin (PIA)
Staphylococcenterotoxiner
A, B, C, D, E
Toxic Shock Syndrome Toxin-1
Exfoliativt toxin A + B
Protein A
Lipas
V8 Proteaser
PV Leukocidin
Kapsel-polysaccharider
Staphylokinas
a-, b-, d-, g- toxin
Fosfolipas C
Hyaluronidas
Elastas
Koagulas
“Race for the surface”
Biofilm
•Allmänt bakterieskyddande
• Antibiotika penetrerar dåligt
•Penetrationshinder för
opsoniserande antikroppar
•Fagocyter aktiveras dåligt
Biofilm
Polysackarider (t ex Polysaccharide intercellular adhesin, PIA)
som kodas av ica gen-komplexet
Proteiner (t ex Accumulation-associated protein, AAP)
Kolonisation
Förekomst av
näsbärarskap
av S. aureus
•persistent bärare
20% (range 12–30%)
•intermittent bärare
30% (range 16–70%)
•icke- bärare 50%
(range 16–69%)
Infektionsmekanismer
Direkt inokulation i samband med operation
Hematogen spridning till implantat
Spridning per continuitatem
Definitioner
• Tidiga protesinfektioner
 3 månader postoperativt
• Fördröjda protesinfektioner
3 mån och 2 år postop
• Sena protesinfektioner
>2 år efter kirurgi
Symptom och fynd
• Tidiga manifestationer
kvarstående belastningssmärta och
vilovärk efter op
lokala infektionstecken
feber
• Fördröjd manifestation
successivt tilltagande smärta och värk
• Sen manifestation
långsamt och smygande eller helt akut debut
Tidiga sårläkningsproblem
Hud/fett-nekros
Sårruptur
Ökad sårsekretion
Ytlig infektion
Djup infektion
Sårsekretion
Föreligger djup infektion???
Ledexudat? – Odla!
Susp infektion? – Debridera/revidera
allmänpåverkan?
lokal inflammation?
Stigande CRP – Debridera/revidera
synovektomi
Mikrobiologi
Artrocentes
Aspiration, skölja med NaCl?
Peroperativa odlingar
5 vävnadsodlingar
( 3/5 pos samma agens)
Ultraljudsbehandling
PCR av 16S rRNA genen
Atkins BL et al. Prospective
evaluation of criteria for
microbiological diagnosis of
prosthetic-joint infection at
revision arthroplasty. J Clin
Microbiol. 1998;36:2932-9
FIG. Receiver operator curves showing the predicted sensitivities and
specificities of the test with various numbers of specimens, using cutoffs
of one, two, or three specimens positive for the same organism.
Mikrobiologi
Artrocentes
Aspiration, skölja med NaCl?
Peroperativa odlingar
5 vävnadsodlingar
( 3/5 pos samma agens)
Ultraljudsbehandling
PCR av 16S rRNA genen
Mikrobiologi
Artrocentes
Aspiration, skölja med NaCl?
Peroperativa odlingar
5 vävnadsodlingar
( 3/5 pos samma agens)
Ultraljudsbehandling
PCR av 16S rRNA genen
Polymerase Chain Reaction (PCR)
amplifiering av DNA
x 40
polymeras
denaturering
95°C
primer
basparning
60°C
polymerisering
72°C
Fördelar / indikationer för PCR
• Bakterien behöver inte odlas fram för
att påvisas
• Svårodlade, långsamväxande, döda,
eller döende (pga antibiotika)
bakterier påvisas
• Ofta snabbare och känsligare än
odling
Behandling av PJI
•Antibiotika
•Kirurgi
Behandling av PJI
Kirurgi
1. Debridering med kvarlämnande av implantat
2. Extraktion av implantat och direkt
reimplantation
(one-stage exchange)
3. Extraktion av implantat och senare
reimplantation
(two-stage exchange)
4. Extraktion av implantat utan reimplantation
(slinkled alt. artrodes alt. amputation)
Cellväggsantibiotika
(isoxazolyl-penicilliner och glykopeptider)
Ekvacillin/Heracillin
Vancocin
• Ej optimalt antibiotika vid behandling av
främmande kropps-infektioner (stationär fas, biofilm)
• Långtidsbehandling med b-laktam antibiotika
utläkning 0 % - 32 %
• Effekt endast på bakterier i aktiv tillväxtfas
• Indikation för cellväggsantibiotika: tidig (akut)
postoperativ infektion och där stafylokocker isoleras.
Dvs när stort inokulat föreligger och med bakterier i
aktiv tillväxtfas
Rifampicin
Hämmar proteinsyntes via RNA polymeras
Påverkar staphylococcer i både tillväxt- och stationär-fas
Låga MIC
MICMIC
S. aureus
KNS
Utmärkt penetration (vävnader inkl biofilm)
80
100
60
80
60
40
40
20
20
0
0
>32
3
2
0,12
0,002 0,003 0,004
0,006 0,008
In vitro och djurexperimentella
studier
0,032
0,023
0,016
0,012
0,008
0,006
0,004
0,003
0,002
Intracellulär avdödning
0,012 0,016 0,125
JAMA 1998;
279: 1537
Ortopediska (stabila) implantat, n= 33
Odlingsverifierad (S. aureus/KNS)
Tidig infektion <2 mån
Behandling:
Revision/debridering/dränage (men implantat kvar)
Antibiotika:
Flucloxacillin/Vancomycin iv plus
Rifampicin (450mg x 2 po) eller placebo
i 2 v och därefter
Ciprofloxacin (750 mg x 2 po) plus
Rifampicin eller placebo i 3 mån (höft) resp. 6 mån (knä)
Resultat Utläkning (24 mån)
Cipro-Rifampicin
Cipro-Placebo
12/12 (100%)
7/12 (58%)
Kaplan-Meier estimates of
the cumulative risk of failure
according to the treatment
group. The risk of failure
was lower in the
ciprofloxacin-rifampin group
than in the ciprofloxacinplacebo group (P<.02).
Zimmerli et al. JAMA 1998;
279: 1537
VÅRDPROGRAM FÖR LED- OCH
SKELETTINFEKTIONER 2008
(www.infektion.net)
Val av antibiotika
•S. aureus eller KNS
•Tidig protesinfektion
•Stabilt implantat
Kloxacillin 2 g x 3 iv eller Vancocin 1g x 2 i.v.
i 1 - 2 veckor
följt av fortsatt oral behandling med
Rifampicin 600 – 900 mg/dag
+ endera
Ciprofloxacin 750 mg x 2,
Fusidinsyra 500 mg x 3,
Klindamycin 300 mg x 3
Prospektiv, öppen, ej
randomiserad studie
47 pat
Tidig protesinfektion
(< 3 mån)
Rifampicin +
levofloxacin eller
klindamycin
(eller/och andra
behandlingar)
Utläkning av ledprotesinfektion relaterat till
antibiotikabehandling
Antibiotikal
Behandlingens
medelduration (SD)
i månader
Antal botade/
antal utvärderade (%)
Levofloxacin + Rifampicin
2.5 (1.1)
12/13 (92.3)
Klindamycin + Rifampicin
3 (1.3)
7/10 (70.0)
Teicoplanin (enbart eller i
kombination)
Övriga regimer
2.8 (1)
5/8 (62.5)
2.5 (0.7)
6/8 (75)
Totalt
Utläkning 62.5 –92.3%
30/39 (76.9)
Soriano et al. Treatment of acute postsurgical infection of joint arthroplasty.
Clin Microbiol Infect 2006; 12: 930
48 patients (20 PJI)
Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (n=33) och KNS (n=15)
The global cure rate was 38/46 (82.6%), and the cure rate for patients with
implant retention was 15/21 (71.4%).
Monotherapy with moxifloxacin seems to be an effective,
safe, and easy alternative for the long-term treatment of orthopedic implantrelated staphylococcal infections by quinolone-sensitive strains.
Comparative studies with rifampin-containing regimens are
warranted.
Retrospektiv studie, n=20
Tidiga infektioner (16 dgr; 2 – 75)
Debridering
Rifampicin 300 mg x 2 + Fucidinsyra 500 mg x 3
Behandlingstid 12 månader (5 – 81 mån)
Kumulativ risk för beh svikt efter 1 år 11.76%
Rifampicin i kombination med
Fusidinsyra eller Klindamycin
Rifampicin är en känd
inducerare av de
flesta cytokrom P450
(CYP450) enzymer
inklusive CYP3A4
Fusidinsyra
Exakta metabola vägarna för fusidinsyra är inte kända, men
sannolikt metaboliseras av hepatiska CYP450-enzymer
Klindamycin
Metaboliseras troligtvis i levern och den huvudsakliga
metabolismvägen är via CYP3A4
Teoretisk risk
för farmakokinetisk interaktion
•mellan fusidinsyra och rifampicin och
•mellan klindamycin och rifampicin
•Subterapeutiska serumkoncentrationer av
fusidinsyra resp. klindamycin
•Sämre behandlingsresultat
Fall av akut sen (hematogen)
S. aureus höftprotesinfektion
•
•
•
•
•
•
•
Man, f 1933, insulinbeh diabetes mellitus
1992 vä-sidig höftprotes pga artros
12 år senare:
Dag 0 akut värk vä höft
D 1 feber frossa
D 3 inlägges: Status vä höft, CRP 312
D 3 Blododling x 2, punktion misslyckas,
insättes cefuroxim 1,5g x 3 + Rifampicin 600
mg x 1
Höftprotesinfektion, forts.
• Dag 5 S. aureus i 2/2 blododlingar,
Kloxacillin 2g x 3 + Rifampicin 600mgx1
• Dag 8 synovektomi, mjukdelsrevision,
5/5 vävnadsodlingar S. aureus, S för
ciprofloxacin (MIC 1,0) och rifampicin
• Totalt 14 dagars betalaktam iv +
rifampicin
• Utskrives med planerat 3 månaders
ciprofloxacin 750mg x 2 + rifampicin
300mg x 2
Fortsatt förlopp
• 3 mån: CRP planar ut 20-30, ej helt
besvärsfri
• Fortsätter behandling totalt 6 mån
• 7 mån: CRP 53, tilltagande värk
• 11 mån: CRP 40, SR 62, Rtg u.a., måttliga
besvär, expektans
• 20 mån: biopsi synovial membr x 5
S. aureus - nu rifampicin-resistent
Fall för protesrevision
• 20-44 mån: Recidiverande fistuleringar,
abscesser i op-området. Klarar sig bra
på Heracillin-suppression
• Revisionen uppskjuten pga hjärtinfarkt
• Till slut två-stegs byte, S. aureus i
samtliga vävnadsodlingar resistenta för
ciprofloxacin och rifampicin
Lärdom
• Kombinera inte betalaktam/glykopeptid
antibiotika med rifampicin
• 9/42 (21%) S. aureus
stammar utvecklade
rifampicin resistens
efter 16 (11-26) dagar
• 9/16 (56%) med
pågående S. aureus
bakteriemi utvecklade
rifampicin resistens
Sekvensering av rpoB
(genen för RNA polymeras, b-subunit)
MIC
Rifampicin
16-20 GAATCTATCACCCCACAACAATTAATTAATATTAGACCAGTTATTGCATCAATTAAAGAATTCTTTGGTAGTTCTCAATTATCACAATTCATGGACCAA
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q
15-27 ...........A.......................................................................................
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q
14-75 ...........A.......................................................................................
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q
13-79 ...........A.......................................................................................
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q
12-16 ...........A.......................................................................................
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q
11-26 ...........A.......................................................................................
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I KME F F G S S Q L S Q F M D Q
10-71 ...........A.......................................................................................
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q
9-93 ...........A.......................................................................................
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q
8-492 ...........A.................................................................................T.....
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M Y Q
7-536 ...........A.................................................................................T.....
E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M Y Q
Punktmutation 
Rifampicinresistens
471
99
0,004
99
0,004
99
0,004
99
0,004
99
0,002
99
0,003
99
0,003
99
0,003
99
6
99
4
GACTAC (D Y)
AspartatTyrosin
Sekvensering av rpoB
8 patienter med parade isolat före och efter
behandling med rifampicin
Rifampicin
Biverkningar;
•Illamående, diarre
•Hematologiska, div. penier
•Förhöjda leverfunktionsprover
•Hudreaktioner
Interaktioner CYP450 (sic!)
Prospektiv studie
Trimetoprim-Sulfametoxazol i högdos
Behandlingstid 6 resp 9 mån
39 pat varav 12 höft PJI och 8 knä PJI
Resultat TMP-SZ
Uppföljning > 24 månader
PJI knä 5/8 (63%) utläkta, 2 failure, 1
intolerans
PJI höft 6/12 (50%) utläkta, 2 failure, 4
intolerans
Res mönster KNS
48
200
24
16
12
8
6
4
3
2
1.5
1.0
0.75
0.5
0.38
0.25
0.19
0.13
No. of isolates
300
250
TP
VA
150
100
50
0
MIC mg/L
Linezolid (Zyvoxid)?
Kliniska studier 28 dgr (safety data)
PJI ej godkänd indikation
Biverkningar;
•Illamående
•Hematologiska
•Förhöjda leverfunktionsprover
•Neurologiska – perifer neuropati, optikusneurit
•Priset?
Linezolid
Retrospektiv studie (n = 20; höft 15, knä 5)
Tidiga 11, sena 9
LZD 600mg x 2 i 7,2  2 veckor (6 –10 v)
Utläkning 80% (16 pat) med 12 mån uppföljning
Inga biverkningar !
Retrospektiv studie, icke
kontrollerad
n=66 pat varav 37 implantat
PJI n=27
Senneville et al. Clinical Therapeutics
Volume 28, Number 8, 2006
Är linezolid ett optimalt antibiotika för
behandling av främmande kroppsinfektioner?
Tidiga infektioner med debridering?
Fördröjda eller sena infektioner?
Aktivt i biofilm?
Bakteriostatiskt
2-seans strategi
Behandlingstidens längd?
Behandlingstidens längd?
PJI höft 3 mån
PJI knä 6 mån
Studier saknas vid PJI
12 veckor oavsett
lokalisation (Zimmerli)
Antibiotika behandling;
Total knee arthroplasty (TKA) PJIs 6 mån
Total hip arthroplasty (THA) PJIs 3 mån
Short course;
TKA PJIs 3 mån
THA PJIs 2 mån
D – debridement
A – antibiotics
I – implant
R – retention
Kronisk
ledprotesinfektion
Symptom och fynd
• Fördröjd manifestation
successivt tilltagande smärta och värk
• Sen manifestation
långsamt och smygande smärta och värk
SR och/eller CRP stegring (PCT?)
Proteslossning
Behandling av PJI
Kirurgi
1. Debridering med kvarlämnande av implantat
2. Extraktion av implantat och direkt
reimplantation
(one-stage exchange)
3. Extraktion av implantat och senare
reimplantation
(two-stage exchange)
4. Extraktion av implantat utan reimplantation
(slinkled alt. artrodes alt. amputation)