Ledprotes infektioner (Prosthetic Joint Infection - PJI) LÄKARTIDNINGEN Nr 40 2005 En reparativ ortopedisk kirurgi kan ge fantastiska resultat ”Några dagar efter en total knäledsrevision kan man – om man är normalt fysiskt förberedd – vara »fit for fight« igen. En erbjuden sjukskrivning på tre månader efter en okomplicerad om än ortopediskt krävande insats kändes främmande. Att jag i efterförloppet i april 2005 fick en infektion i leden förändrar inget. ” Key to success (enl. A Trampuz) How would you call two orthopaedic surgeons reading a microbiological result? How would you call two infectious disease physicians reading a surgical report? How would you call two microbiologists discussing about the type of implant? How would you call two orthopaedic surgeons reading a microbiological result? A double blind study How would you call two infectious disease physicians reading a surgical report? A randomized study How would you call two microbiologists discussing about the type of implant? An expert opinion conference Ledprotesinfektioner (Prosthetic Joint Infection - PJI) Mål med behandlingen • Fungerande och smärtfritt implantat • Utläkt infektion Översikt •Ledproteskirurgi •Patogenes •Akut ledprotesinfektion antibiotika-kirurgi •Kronisk ledprotesinfektion kirurgi-antibiotika •Profylax Ledprotes infektioner (Prosthetic Joint Infection - PJI) Översikt •Ledproteskirurgi •Patogenes •Akut ledprotesinfektion antibiotika-kirurgi •Kronisk ledprotesinfektion kirurgi-antibiotika •Profylax Incidens av PJI Knäplastik 1,0 % Höftplastik 0,5 % Incidens 1:a postop året 2:a postop året > 2 år 6,5 per 1000 protesår 3,2 per 1000 protesår 1,4 per 1000 protesår Infektionsfrekvens Revisioner höftledsproteser - Svenska Höftprotesregistret n=121 Infektion vs. Kolonisation Staphylococcers virulensfaktorer Adhesion Immunsvar Vävnadspenetration Clumping factor Fibrinogen-binding protein Fibronectin-binding protein A/B Collagen-binding protein + övr. MSCRAMMs/ECMBPs Koagulas Polysaccharide/adhesin (PS/A) Polysaccharide intercellular adhesin (PIA) Staphylococcenterotoxiner A, B, C, D, E Toxic Shock Syndrome Toxin-1 Exfoliativt toxin A + B Protein A Lipas V8 Proteaser PV Leukocidin Kapsel-polysaccharider Staphylokinas a-, b-, d-, g- toxin Fosfolipas C Hyaluronidas Elastas Koagulas “Race for the surface” Biofilm •Allmänt bakterieskyddande • Antibiotika penetrerar dåligt •Penetrationshinder för opsoniserande antikroppar •Fagocyter aktiveras dåligt Biofilm Polysackarider (t ex Polysaccharide intercellular adhesin, PIA) som kodas av ica gen-komplexet Proteiner (t ex Accumulation-associated protein, AAP) Kolonisation Förekomst av näsbärarskap av S. aureus •persistent bärare 20% (range 12–30%) •intermittent bärare 30% (range 16–70%) •icke- bärare 50% (range 16–69%) Infektionsmekanismer Direkt inokulation i samband med operation Hematogen spridning till implantat Spridning per continuitatem Definitioner • Tidiga protesinfektioner 3 månader postoperativt • Fördröjda protesinfektioner 3 mån och 2 år postop • Sena protesinfektioner >2 år efter kirurgi Symptom och fynd • Tidiga manifestationer kvarstående belastningssmärta och vilovärk efter op lokala infektionstecken feber • Fördröjd manifestation successivt tilltagande smärta och värk • Sen manifestation långsamt och smygande eller helt akut debut Tidiga sårläkningsproblem Hud/fett-nekros Sårruptur Ökad sårsekretion Ytlig infektion Djup infektion Sårsekretion Föreligger djup infektion??? Ledexudat? – Odla! Susp infektion? – Debridera/revidera allmänpåverkan? lokal inflammation? Stigande CRP – Debridera/revidera synovektomi Mikrobiologi Artrocentes Aspiration, skölja med NaCl? Peroperativa odlingar 5 vävnadsodlingar ( 3/5 pos samma agens) Ultraljudsbehandling PCR av 16S rRNA genen Atkins BL et al. Prospective evaluation of criteria for microbiological diagnosis of prosthetic-joint infection at revision arthroplasty. J Clin Microbiol. 1998;36:2932-9 FIG. Receiver operator curves showing the predicted sensitivities and specificities of the test with various numbers of specimens, using cutoffs of one, two, or three specimens positive for the same organism. Mikrobiologi Artrocentes Aspiration, skölja med NaCl? Peroperativa odlingar 5 vävnadsodlingar ( 3/5 pos samma agens) Ultraljudsbehandling PCR av 16S rRNA genen Mikrobiologi Artrocentes Aspiration, skölja med NaCl? Peroperativa odlingar 5 vävnadsodlingar ( 3/5 pos samma agens) Ultraljudsbehandling PCR av 16S rRNA genen Polymerase Chain Reaction (PCR) amplifiering av DNA x 40 polymeras denaturering 95°C primer basparning 60°C polymerisering 72°C Fördelar / indikationer för PCR • Bakterien behöver inte odlas fram för att påvisas • Svårodlade, långsamväxande, döda, eller döende (pga antibiotika) bakterier påvisas • Ofta snabbare och känsligare än odling Behandling av PJI •Antibiotika •Kirurgi Behandling av PJI Kirurgi 1. Debridering med kvarlämnande av implantat 2. Extraktion av implantat och direkt reimplantation (one-stage exchange) 3. Extraktion av implantat och senare reimplantation (two-stage exchange) 4. Extraktion av implantat utan reimplantation (slinkled alt. artrodes alt. amputation) Cellväggsantibiotika (isoxazolyl-penicilliner och glykopeptider) Ekvacillin/Heracillin Vancocin • Ej optimalt antibiotika vid behandling av främmande kropps-infektioner (stationär fas, biofilm) • Långtidsbehandling med b-laktam antibiotika utläkning 0 % - 32 % • Effekt endast på bakterier i aktiv tillväxtfas • Indikation för cellväggsantibiotika: tidig (akut) postoperativ infektion och där stafylokocker isoleras. Dvs när stort inokulat föreligger och med bakterier i aktiv tillväxtfas Rifampicin Hämmar proteinsyntes via RNA polymeras Påverkar staphylococcer i både tillväxt- och stationär-fas Låga MIC MICMIC S. aureus KNS Utmärkt penetration (vävnader inkl biofilm) 80 100 60 80 60 40 40 20 20 0 0 >32 3 2 0,12 0,002 0,003 0,004 0,006 0,008 In vitro och djurexperimentella studier 0,032 0,023 0,016 0,012 0,008 0,006 0,004 0,003 0,002 Intracellulär avdödning 0,012 0,016 0,125 JAMA 1998; 279: 1537 Ortopediska (stabila) implantat, n= 33 Odlingsverifierad (S. aureus/KNS) Tidig infektion <2 mån Behandling: Revision/debridering/dränage (men implantat kvar) Antibiotika: Flucloxacillin/Vancomycin iv plus Rifampicin (450mg x 2 po) eller placebo i 2 v och därefter Ciprofloxacin (750 mg x 2 po) plus Rifampicin eller placebo i 3 mån (höft) resp. 6 mån (knä) Resultat Utläkning (24 mån) Cipro-Rifampicin Cipro-Placebo 12/12 (100%) 7/12 (58%) Kaplan-Meier estimates of the cumulative risk of failure according to the treatment group. The risk of failure was lower in the ciprofloxacin-rifampin group than in the ciprofloxacinplacebo group (P<.02). Zimmerli et al. JAMA 1998; 279: 1537 VÅRDPROGRAM FÖR LED- OCH SKELETTINFEKTIONER 2008 (www.infektion.net) Val av antibiotika •S. aureus eller KNS •Tidig protesinfektion •Stabilt implantat Kloxacillin 2 g x 3 iv eller Vancocin 1g x 2 i.v. i 1 - 2 veckor följt av fortsatt oral behandling med Rifampicin 600 – 900 mg/dag + endera Ciprofloxacin 750 mg x 2, Fusidinsyra 500 mg x 3, Klindamycin 300 mg x 3 Prospektiv, öppen, ej randomiserad studie 47 pat Tidig protesinfektion (< 3 mån) Rifampicin + levofloxacin eller klindamycin (eller/och andra behandlingar) Utläkning av ledprotesinfektion relaterat till antibiotikabehandling Antibiotikal Behandlingens medelduration (SD) i månader Antal botade/ antal utvärderade (%) Levofloxacin + Rifampicin 2.5 (1.1) 12/13 (92.3) Klindamycin + Rifampicin 3 (1.3) 7/10 (70.0) Teicoplanin (enbart eller i kombination) Övriga regimer 2.8 (1) 5/8 (62.5) 2.5 (0.7) 6/8 (75) Totalt Utläkning 62.5 –92.3% 30/39 (76.9) Soriano et al. Treatment of acute postsurgical infection of joint arthroplasty. Clin Microbiol Infect 2006; 12: 930 48 patients (20 PJI) Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (n=33) och KNS (n=15) The global cure rate was 38/46 (82.6%), and the cure rate for patients with implant retention was 15/21 (71.4%). Monotherapy with moxifloxacin seems to be an effective, safe, and easy alternative for the long-term treatment of orthopedic implantrelated staphylococcal infections by quinolone-sensitive strains. Comparative studies with rifampin-containing regimens are warranted. Retrospektiv studie, n=20 Tidiga infektioner (16 dgr; 2 – 75) Debridering Rifampicin 300 mg x 2 + Fucidinsyra 500 mg x 3 Behandlingstid 12 månader (5 – 81 mån) Kumulativ risk för beh svikt efter 1 år 11.76% Rifampicin i kombination med Fusidinsyra eller Klindamycin Rifampicin är en känd inducerare av de flesta cytokrom P450 (CYP450) enzymer inklusive CYP3A4 Fusidinsyra Exakta metabola vägarna för fusidinsyra är inte kända, men sannolikt metaboliseras av hepatiska CYP450-enzymer Klindamycin Metaboliseras troligtvis i levern och den huvudsakliga metabolismvägen är via CYP3A4 Teoretisk risk för farmakokinetisk interaktion •mellan fusidinsyra och rifampicin och •mellan klindamycin och rifampicin •Subterapeutiska serumkoncentrationer av fusidinsyra resp. klindamycin •Sämre behandlingsresultat Fall av akut sen (hematogen) S. aureus höftprotesinfektion • • • • • • • Man, f 1933, insulinbeh diabetes mellitus 1992 vä-sidig höftprotes pga artros 12 år senare: Dag 0 akut värk vä höft D 1 feber frossa D 3 inlägges: Status vä höft, CRP 312 D 3 Blododling x 2, punktion misslyckas, insättes cefuroxim 1,5g x 3 + Rifampicin 600 mg x 1 Höftprotesinfektion, forts. • Dag 5 S. aureus i 2/2 blododlingar, Kloxacillin 2g x 3 + Rifampicin 600mgx1 • Dag 8 synovektomi, mjukdelsrevision, 5/5 vävnadsodlingar S. aureus, S för ciprofloxacin (MIC 1,0) och rifampicin • Totalt 14 dagars betalaktam iv + rifampicin • Utskrives med planerat 3 månaders ciprofloxacin 750mg x 2 + rifampicin 300mg x 2 Fortsatt förlopp • 3 mån: CRP planar ut 20-30, ej helt besvärsfri • Fortsätter behandling totalt 6 mån • 7 mån: CRP 53, tilltagande värk • 11 mån: CRP 40, SR 62, Rtg u.a., måttliga besvär, expektans • 20 mån: biopsi synovial membr x 5 S. aureus - nu rifampicin-resistent Fall för protesrevision • 20-44 mån: Recidiverande fistuleringar, abscesser i op-området. Klarar sig bra på Heracillin-suppression • Revisionen uppskjuten pga hjärtinfarkt • Till slut två-stegs byte, S. aureus i samtliga vävnadsodlingar resistenta för ciprofloxacin och rifampicin Lärdom • Kombinera inte betalaktam/glykopeptid antibiotika med rifampicin • 9/42 (21%) S. aureus stammar utvecklade rifampicin resistens efter 16 (11-26) dagar • 9/16 (56%) med pågående S. aureus bakteriemi utvecklade rifampicin resistens Sekvensering av rpoB (genen för RNA polymeras, b-subunit) MIC Rifampicin 16-20 GAATCTATCACCCCACAACAATTAATTAATATTAGACCAGTTATTGCATCAATTAAAGAATTCTTTGGTAGTTCTCAATTATCACAATTCATGGACCAA E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q 15-27 ...........A....................................................................................... E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q 14-75 ...........A....................................................................................... E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q 13-79 ...........A....................................................................................... E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q 12-16 ...........A....................................................................................... E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q 11-26 ...........A....................................................................................... E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I KME F F G S S Q L S Q F M D Q 10-71 ...........A....................................................................................... E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q 9-93 ...........A....................................................................................... E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M D Q 8-492 ...........A.................................................................................T..... E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M Y Q 7-536 ...........A.................................................................................T..... E S I T P Q Q L I N I R P V I A S I K E F F G S S Q L S Q F M Y Q Punktmutation Rifampicinresistens 471 99 0,004 99 0,004 99 0,004 99 0,004 99 0,002 99 0,003 99 0,003 99 0,003 99 6 99 4 GACTAC (D Y) AspartatTyrosin Sekvensering av rpoB 8 patienter med parade isolat före och efter behandling med rifampicin Rifampicin Biverkningar; •Illamående, diarre •Hematologiska, div. penier •Förhöjda leverfunktionsprover •Hudreaktioner Interaktioner CYP450 (sic!) Prospektiv studie Trimetoprim-Sulfametoxazol i högdos Behandlingstid 6 resp 9 mån 39 pat varav 12 höft PJI och 8 knä PJI Resultat TMP-SZ Uppföljning > 24 månader PJI knä 5/8 (63%) utläkta, 2 failure, 1 intolerans PJI höft 6/12 (50%) utläkta, 2 failure, 4 intolerans Res mönster KNS 48 200 24 16 12 8 6 4 3 2 1.5 1.0 0.75 0.5 0.38 0.25 0.19 0.13 No. of isolates 300 250 TP VA 150 100 50 0 MIC mg/L Linezolid (Zyvoxid)? Kliniska studier 28 dgr (safety data) PJI ej godkänd indikation Biverkningar; •Illamående •Hematologiska •Förhöjda leverfunktionsprover •Neurologiska – perifer neuropati, optikusneurit •Priset? Linezolid Retrospektiv studie (n = 20; höft 15, knä 5) Tidiga 11, sena 9 LZD 600mg x 2 i 7,2 2 veckor (6 –10 v) Utläkning 80% (16 pat) med 12 mån uppföljning Inga biverkningar ! Retrospektiv studie, icke kontrollerad n=66 pat varav 37 implantat PJI n=27 Senneville et al. Clinical Therapeutics Volume 28, Number 8, 2006 Är linezolid ett optimalt antibiotika för behandling av främmande kroppsinfektioner? Tidiga infektioner med debridering? Fördröjda eller sena infektioner? Aktivt i biofilm? Bakteriostatiskt 2-seans strategi Behandlingstidens längd? Behandlingstidens längd? PJI höft 3 mån PJI knä 6 mån Studier saknas vid PJI 12 veckor oavsett lokalisation (Zimmerli) Antibiotika behandling; Total knee arthroplasty (TKA) PJIs 6 mån Total hip arthroplasty (THA) PJIs 3 mån Short course; TKA PJIs 3 mån THA PJIs 2 mån D – debridement A – antibiotics I – implant R – retention Kronisk ledprotesinfektion Symptom och fynd • Fördröjd manifestation successivt tilltagande smärta och värk • Sen manifestation långsamt och smygande smärta och värk SR och/eller CRP stegring (PCT?) Proteslossning Behandling av PJI Kirurgi 1. Debridering med kvarlämnande av implantat 2. Extraktion av implantat och direkt reimplantation (one-stage exchange) 3. Extraktion av implantat och senare reimplantation (two-stage exchange) 4. Extraktion av implantat utan reimplantation (slinkled alt. artrodes alt. amputation)