Ärftliga hjärtsjukdomar hos barn
och ungdomar
Eva Rudd
Klinisk genetik, Karolinska Universitetssjukhuset
Gunnar Sjöberg
Barnhjärtcentrum, Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Innehåll
•
•
•
•
•
Klinisk översikt över ärftliga hjärtsjukdomar
Kardiomyopatier
Arytmisjukdomar
Genetisk utredning
Kaskadscreening
Varför är det viktigt att känna till
genetik vid hjärtsjukdomar?
Farliga sjukdomar
• Risk för plötslig hjärtdöd
Prevention
• Kan förebyggas med betablockad alternativt
ICD (intrakardiell defibrillator)
• Vid Lång QT-sjukdom även genom att undvika
läkemedel som förlänger QT-tiden
Causes of sudden cardiac death in the young (0–40 years).
Christopher Semsarian et al. Eur Heart J 2015
Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2015. For
permissions please email: [email protected].
Ärftliga hjärtsjukdomar – muterade gener
Hershberger, R. E. et al. (2013) Dilated cardiomyopathy: the complexity of a diverse genetic architecture
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2013.105
Figure 1 Shown Are the Genes That Have Been Linked to Human Inherited Cardiomyopathy Those genes responsible for HCM are in pink, and
for DCM in blue. There are a number of genes that cause both HCM and DCM (purple). Mutations in genes encoding desmosomal...
Elizabeth M. McNally , David Y. Barefield , Megan J. Puckelwartz
The Genetic Landscape of Cardiomyopathy and Its Role in Heart Failure
Cell Metabolism, Volume 21, Issue 2, 2015, 174 - 182
http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.01.013
Schematisk översikt över kardiomyopatityperna.
Luís R Lopes, and Perry M Elliott Heart 2014;100:1916-1923
Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & British Cardiovascular Society. All rights reserved.
AHA klassificering av kardiomyopatier
Contemporary Definitions and Classification of the
Cardiomyopathies: An American Heart Association
Scientific Statement From the Council on Clinical
Cardiology, Heart Failure and Transplantation
Committee; Quality of Care and Outcomes Research
and Functional Genomics and Translational Biology
Interdisciplinary Working Groups; and Council on
Epidemiology and Prevention.
Maron, Barry; MD, Chair; Towbin, Jeffrey; MD, FAHA;
Thiene, Gaetano; Antzelevitch, Charles; PhD, FAHA;
Corrado, Domenico; MD, PhD; Arnett, Donna; PhD, FAHA;
Moss, Arthur; MD, FAHA; Seidman, Christine; MD,
FAHA; Young, James; MD, FAHA
Circulation. 113(14):1807-1816, April 11, 2006.
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.174287
© 2006 American Heart Association, Inc. Published by American Heart Association.
2
ESC klassificering av kardiomyopatier
Elliott P et al. Eur Heart J 2008;29:270-276
© The European Society of Cardiology 2007. All rights reserved. For Permissions, please e-mail:
[email protected]
Epidemiologi kardiomyopatier:
Incidens:
0-18 years 1,3 / 100 000
0-1 years 8.3 / 100 000
1-18 years 0,7 /100 000
Dilaterad
Hypertrof
Restriktiv +
Arytmogen HK
Lipshultz et al, N Engl J Med 2003:348, 1647
Dilaterad kardiomyopati (DKM)
• Incidens ca 0,6/100 000
• Incidens barn <1 år: 4/100 000
• Ärftligt i ca 1/3 av fallen
– Autosomalt dominant
– Autosomalt recessivt
– X-bundet
– Mitokondriell nedärvning
Hypertrof kardiomyopati
Sarkomerens funktion
HKM - diagnostik
•
•
•
•
•
•
•
•
Ekokardiografi
EKG (patologiskt i 90-95%)
24 timmars EKG
Arbetsprov
Genetisk analys
Metabol undersökning
Hos barn tänk på Noonan
Uteslut sekundär hypertrofi (coarctation, högt BT,
idrottshjärta)
• Utred förstagångssläktingar med eko och EKG
HKM - symptombild
•
•
•
•
•
Ofta asymptomatiska
Hjärtklappning
Bröstsmärta
Yrsel, Synkope
Plötslig död
• Debuterar oftast före 20 års ålder
• Upptäcks hos barn oftast pga blåsljud
ARVC Arytmogen kardiomyopati
• Prevalens
• Ärftlig i ca 50% av fallen
• Diagnostik
– Poängdiagnos
• Panel:
– CTNNA3, DES, DSC2, DSG2, DSP, JUP, LDB3, LMNA, PKP2, PLN, RYR2,
TGFB3, TMEM43, TTN
Diagnostic yield på ~43%
LQTS
• 1/1000-5000
• Autosomalt dominant
• Allt fler patienter med
låg risk diagnostiseras
• Ca 50-60 barn med
säkerställd diagnos på
ALB
Långt QT syndrom
• Lång QT-tid med risk för TdP och plötslig död
• Vanliga triggers: simning, fysisk aktivitet, emotionell stress
• JLN- recessiv form- (med hördelnedsättning) mycket
ovanligare
LQTS- hur ställs diagnos?
< 1 poäng = låg
1,5- 3 poäng = intermediär
> 3 poäng= hög
…sannolikhet för LQTS-diagnos
Behandling och uppföljning
•
•
•
•
•
Familjeutredning
Betablockerare- Propranolol
Kontraindicerade läkemedel
Årliga kontroller- arbetsprov/holter
Restriktioner
Diagnos?
• Polymorf katekolaminerg
kammartakykardi (= CPVT)
• Mutation i calciumkanaler (RYR2Calsequestrin)
• Oftast autosomalt dominant
• Hög dödlighet
• Betablockerare ( aldrig >130 HF)
• Utreda släktingar !
Kardiogenetik
•Intrafamiljär varians
•Nedsatt penetrens
•Arytmierna
Samma gen kan ge olika sjukdomar
Autosomalt dominanta sjukdomar undantaget:
- CPVT (CASQ2)
-Jervell Lange-Nielsen syndrom
•Hypertrof kardiomyopati
Samma gen kan ge olika sjukdomar
Autosomalt dominant, recessivt, X-bundet, mitokondriell nedärvning
Ärftliga hjärtsjukdomar – muterade gener
Hershberger, R. E. et al. (2013) Dilated cardiomyopathy: the complexity of a diverse genetic architecture
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2013.105
HCM
Prevalens 1:500, bärarskap 1:200 (?)
Ca. 60% av patienterna med HCM tros ha en genetisk bakomliggande
orsak
- mutationer i gener som kodar för sarkomerproteiner
- metabola sjukdomar
- mitokondriella sjukdomar
- neuromuskulära sjukdomar
- syndrom
- vissa endokrina sjukdomar (acromegali, feokromocytom)
Diagnos
≥ 15mm väggtjocklek i vänster kammare
≥ 13mm väggtjocklek i vänster kammare vid positiv familjehistoria
Risk för plötslig död pga VF, stroke (FF) och svikt är ca. 1-2%.
HCM
• MYBPC3, MYH7,TNNI3, TNNT2 TPM1 svarar för 60% av fallen.
• 30% träff vid isolerade fall
• Hos 5% ser man homozygota/compound heterozygota
förändringar.
• Antalet VUS:ar (Variants of Unknown Significans) i
kontrollpopulationen är 5%.
• Nymutationer ovanligt
LQTS
• Prevalens ca 1:2500-5000
• 85% nedärvda
• LQT 1, 2, 3 svarar för majoriteten av mutationerna
• LQT 4-13 svarar för 10%
• 60% penetrens, 4% risk för plötslig död
• 40% förblir asymtomatiska
Ref: Cardiology. 2012;122(4):237-47. Congenital long and short QT syndromes.Brenyo AJ, et al
LQTS
• 2 foundermutationer i Sverige
– KCNQ1 Y111C (1:4000-1:7000)
– KCNQ1 R518X (1:2000-1:4000)
Troligtvis har mutationerna uppstått i älvdalarna i
samband med att övre Norrland ”koloniserades” i
början av 1600-talet.
Milda fenotyper.
BMC Cardiovasc Disord. 2014 Feb 19;14:22. Phenotype, origin and estimated prevalence of a common long QT syndrome mutation: a clinical, genealogical and molecular genetics study including Swedish
R518X/KCNQ1 families. Winbo A et al
CPVT
• Medelålder vid onset är 7- 9 åå.
• 30% av probanderna har en positiv familjehistoria
med anamnes på stressrelaterad synkope, plötslig
hjärtdöd eller EP
• Panel: ANK2, CALM1, CASQ2, KCNJ2, RYR2, TRDN
• RYR2 i 65% av fallen
Plötslig hjärtdöd med ett strukturellt
normalt hjärta
• 10-30% kan bero på jonkanalsdefekter (LQT, CPVT,
Brugada, SQT)
• KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2, RYR2
täcker in 80% av LQT, 25% av Brugada och 50% av
CPVT
• 274 pats
– 13,5% hos spänbarn <1åå
– 19,8% av resten
Ref: Wang et al /Forensic Science International 237 (2014) 90-99
Genetisk familjeutredning
• Kan bli aktuell om följande kriterier är uppfyllda:
– probandens diagnos är säkerställd
– släktingarna förväntas ha nytta av undersökningen
– plötslig oförklarlig död eller allvarlig
hjärtrytmrubbning i släkten
• Om sjukdomsorsakande genvariant identifieras
bör förstagradssläktingar erbjudas genetisk
rådgivning och anlagsbärartest.
Paneler
•
•
•
•
•
•
Core cardiomyopati (72 gener)
Pan cardiomyopati (103 gener, syndrom)
CPVT (6 gener)
ARVC (14 gener)
LQTS (16 gener)
Arytmi (47 gener)
Genetisk familjeutredning
Om sjukdomsorsakande genvariant inte
identifieras bör förstagradssläktingar erbjudas
klinisk screening (EKG, aEKG, UKG, MR)
