Behandling av septisk chock - är vi
på rätt väg?
Jan Sjölin
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
Uppsala
Endothelial
cells
Patofysiologi septisk chock
•
•
•
•
Vasodilatation
Vätskeutträde
Ojämn distribution
Mikrotromboser
• Hyopovolemi
• Lungfunktion
• Hjärtfunktion
Cellulär hypoxi
Försämrad
O2-leverans
Klinisk bild vid sepsis
Påverkan på:
• Cirkulation
Hjärtfunktion
Blodtryck
Hypoperfusion
•
•
•
•
•
Respiration
Njurfunktion
CNS
Leverfunktion
Koagulation
Endothelial
cells
Inflammatoriska och antiinflammatoriska
processen vid sepsis
Hotchkiss et al Lancet Inf Dis 2013
Immunsuppression vid sepsis
Obduktionfynd hos 235 kirurgiska intensivvårdspatienter
med diagnosen sepsis/septisk chock
Angiven klinisk dödsorsak var multipel organsvikt (52%) refraktär chock (35%)
180 pat (77%) hade tecken på septiska bakteriell foci
Lungor 41%
Tracheobronkit 29%
Peritonit 23%
Bukabscess 9%
Pyelonefrit 6%
Torgersen et al Anesth Analg 2009
Immunsuppression vid sepsis
Även det adaptiva försvaret påverkas!
Hotchkiss et al Lancet Inf Dis 2013
Walton et al PLoS 2014
Septisk chock - definition enl Sepsis-3
Sepsis med en cirkulationsrubbning och störd cellmetabolism som substantiellt resulterar i en ökad mortalitet
MAP
vasopressor behövs för att trycket ska vara >65 mm Hg
+
Laktat
>2 mmol/L trots adekvat mängd vätska
Singer et al JAMA 2015
Laktat vid svår sepsis
Anaerob glykolys pga hypoperfusion
ATP-brist pga mitokondrieskada
Proteinkatabolism
Nedsatt leverfunktion
”Stressmarkör”
Aerob glykolys
Högt laktat indikerar problem!
Kan vara både stress- o hypoperfusionsmarkör
Laktat vid svår sepsis
Aerob glykolys
• Adrenalin höjer
• b-blockerare sänker
• steroider kan höja
Garcia-Alvarez M et al Crit Care 2014
Laktat vid svår sepsis
Anaerob glykolys pga hypoperfusion
ATP-brist pga mitokondrieskada
Proteinkatabolism
Nedsatt leverfunktion
”Stressmarkör”
Aerob glykolys
Högt laktat indikerar problem!
Kan vara både stress- o hypoperfusionsmarkör
Varför dör patienter i septisk chock?
Varierande mekanismer vid olika tidpunkter och till en del oklart
• För kraftig intravasal inflammation
• För kraftig anti-inflammation/
immunsuppression
• Mitokondriedysfunktion
Mitokondriedysfunktion i sepsis
Vid obduktion svullna och förändrade mitokondrier
NO och syreradikaler hämmar elektrontransportkedjan och skadar mitokondriemembranen
Låg aktivitet i Complex I associerad med MODS
Adaptiv sänkning av cellprocesserna för att
undvika ATP-brist o programmerad apoptos
För kraftig sänkning – utebliven recovery?
M. Singer
Behandling av septisk chock
Vad har forskningen kommit
fram till och vad säger
guidelines?
Initial behandling med vätska och syrgas
Vätskebehandling
En initial vätskebolus skall ges utan dröjsmål, i tillräcklig
mängd och tillräckligt snabbt: 1000 ml/<30 min av
kristalloid vätska. Upprepade vätskebolus ges till dess
att cirkulationsmålen har uppfyllts
SILFs vårdprogram 2015
Initial behandling med vätska och syrgas
Vätskebehandling
Maitland et al N Eng J Med 2011
Acheampong et al Crit care 2015
…..
…..
Sakr et al Crit Care Med 2017
Randomiserad studie bolus vs no bolus
Cohort studier
Initial behandling med vätska och syrgas
Vätskebehandling
En initial vätskebolus skall ges utan dröjsmål, i tillräcklig mängd och
tillräckligt snabbt: 1000 ml/<30 min av kristalloid vätska. Upprepade
vätskebolus ges till dess att cirkulationsmålen har uppfyllts
SILFs vårdprogram 2015
30 ml/kg under 3 tim
SSC guidlines 2016
Albumin vid septisk chock
Kolloidosmotisk effekt
+
•
•
•
•
Bärarprotein
Antioxidativa egenskaper
Antiinflammatoriskt
Kärlpermeabilitetsbevarande
Albumin vid septisk chock
KOLLOID
+
•
•
•
•
Bärarprotein
Antioxidativa egenskaper
Antiinflammatoriskt
Kärlpermeabilitetsbevarande
Albumin vid septisk chock
SAFE-studien
ALBIOS-studien
Finfer et al NEJM 2004
Bolus vs. infusion
Caironi et al NWJM 2014
Humant albumin har inga säkerställda
negativa effekter men är å andra sidan dyrt
och härigenom tveksamt ur
kostnadseffektivitetssynpunkt.
SILFs vårdprogram
Framtiden?
Till patienter som inte snabbt svarar initial
vätska
v Seth et al Shock 2017
Initial behandling med vätska och syrgas
Syrgas
Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normaliserad
saturation eller minst SpO2 ≥93%.
SILFs vårdprogram 2015
Initial behandling med vätska och syrgas
Syrgas
Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normaliserad
saturation eller minst SpO2 ≥93%.
SILFs vårdprogram 2015
Risker vid hyperoxemi
Prospektiv studie
IVA-pat med beräknad IVA-tid >3 dygn
Djurexperimentellt
• Lungskador
• Ökad produktion av syreradikaler
• Lägre cytokinproduktion
Retrospektiva studier
• Tendens till ökad mortalitet
Utveckling av chock
Bakteremier
talar för systemeffekt
Giardis et al JAMA 2016
Initial behandling med vätska och syrgas
Syrgas
Målet för syrgasbehandlingen skall vara en normaliserad saturation
eller minst SpO2 ≥93%.
SILFs vårdprogram 2015
Framtiden?
Saturation >97% ska undvikas!
Behandling med antibiotika
Hur bråttom är det?
Tidpunkt för insättning av effektiv antibiotikaterapi till
patienter med septisk chock
Kumar et al Crit Care Med 2006
Tidpunkt för insättning av effektiv antibiotikaterapi till
patienter med septisk chock
IVA-pat med svår sepsis/septisk chock
n= 17990
IVA-patienter med svår sepsis
Agres- Konservasiv
tiv
Mortalitet 27/101 13/100 p=0.015
Hranjec et al
Lancet Inf Dis 2014
Ferrer et al Crit Care Med 2014
Tidpunkt för insättning av effektiv antibiotikaterapi till
patienter med septisk chock
Kandidater för antibiotika inom 30-60 min
• Patienter med misstänkt eller verifierad septisk chock
(BT eller laktat)
• Instabila patienter
Behandling med antibiotika
Antibiotikainducerad toxinfrisättning - relevans?
Behandling med antibiotika
Antibiotikainducerad toxinfrisättning - relevans?
• Frisättning av endotoxin
• Frisättning av streptokocktoxiner
Betalaktamantibiotika-inducerad
frisättning av endotoxin
Hämning av PBP 1
Snabb avdödning och lys
Hämning av PBP 2
Spheroblaster och lys
Hämning av PBP 3
Långa filament, varefter lys
Betalaktamantibiotika-inducerad
frisättning av endotoxin
Visat i ett stort antal in vitro studier
Normalt växande E.coli
E.coli utsatta för sepsisdoser av
cefuroxim
Kliniska prövningar som testat konceptet
endotoxinfrisättning
Ceftazidim vs imipenem vid Gramnegativ sepsis
Prins et al J Inf Dis1995
Luchi et al J Endotox Res 2000
Byl et al Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2001
Ingen skillnad eller
endast tendens till
lägre cytokinsvar i
imipenemgruppen
Kliniska prövningar som testat konceptet
endotoxinfrisättning
Ceftazidim vs imipenem vid Gramnegativ sepsis
Prins et al J Inf Dis1995
Luchi et al J Endotox Res 2000
Byl et al Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2001
Ingen skillnad eller
endast tendens till
lägre cytokinsvar i
imipenemgruppen
Mätning av endotoxinaktivitet
Mignon et al Infection 2014
IVA-patienter 14/33 försämrades inom 4 tim. Dessa hade högre
endotoxinvärden och högre stegring än de övriga 19 patienterna
Djurexperimentella modeller som testat konceptet
endotoxinfrisättning
Mortalitetsstudier vid sepsis hos gnagare
Jackson et al J Inf Dis1992
Bucklin et al J Inf Dis 1995
Inflammations- och organdysfunktionsstudier vid sepsis i en
grisintensivvårdsmodell
IL-6 högre
Leukocyterna mer aktiverade
Lungcompliance sämre
hos de antibiotikabehandlade djuren
jämfört med kontrolldjur
Tendens till mindre uttalade förändringar om cefuroxim kombinerades
med aminglykosid
Skorup et al Bryssel 2017
Tillägg av clindamycin vid streptokockorsakad
septisk chock
Minskad toxinproduktion in vitro
Macini et al Int J Antimcrob Chemother 2001
Goscinski et al Scand J Inf Dis 2006
Mortalitetsstudier vid
sepsis hos gnagare
Stevens et al J Inf Dis 1988
Kliniska observationsstudier
Carapetis et al CID 2014
Linner et al CID 2014
Behandling med antibiotika
Sammanfattning av antibiotika-inducerad
toxinfrisättning och inflammation
Motverkar positiva effekter uppnådda genom avdödningen av bakterier
Förekommer med stor sannolikhet hos våra patienter med septisk chock
och valet av antibiotika spelar troligen roll
Den kliniska relevansen inte säkerställd
Behandling med antibiotika
Antibiotikainducerad mitokondrieskada relevans?
Antibiotika-inducerad mitokondriell
dysfunktion
Mitokondrier kommer ursprungligen från bakterier
Rimligt antagande att antibiotika kan påverka mitokondrier
Antibiotika-inducerad mitokondriell
dysfunktion i humana epitelceller
Complex 1-!V funktion ned 25-50%
ATP-nivåer ned >50%
In vivo
Musstudier med 2v behandling
Kalkatgi et al Sci Transl Med 2013
Behandling med antibiotika
Sammanfattning av antibiotika-inducerad
mitokondriedysfunktion
Motverkar positiva effekter uppnådda genom avdödning av bakterier
Förekommer troligen hos våra patienter med septisk chock
Den kliniska relevansen är ännu mycket oklar
Påverkar i dagsläget inte vårt val av antibiotika
Utgör ytterligare ett skäl att fortsätta ansträngningarna med att behandla
så kort tid som möjligt
Behandling med antibiotika
Är det bra att kombinera b-laktambehandlingen
med en aminoglykosid?
Aminoglykosider
• Aminoglykosider har ett brett spektrum
inkluderande många Gramnegativa bakterier. I
kombination med b-laktamantibiotika erhålles ett
mycket brett spektrum
• Aminoglykosider avdödar bakterierna mycket
snabbt
Avdödningshastighet in vitro och in vivo/ex vivo vid
kombinationsbehandling b-laktamantibiotika och
aminoglykosid
In vitro
Ex vivo
In vivo
Septisk chock i grismodell
6 tim intensivård
Skorup et al PLoS One 2014
Aminoglykosider
• Aminoglykosider har ett brett spektrum
inkluderande många Gramnegativa bakterier. I
kombination med b-laktamantibiotika erhålles ett
mycket brett spektrum
• Aminoglykosider avdödar bakterierna mycket
snabbt
• Aminoglykosider frisätter mycket lite endotoxin
Endotoxinfrisättning i relation till antalet avdödade bakterier
efter behandling med cefuroxim, tobramycin eller en
kombination av de bägge vid olika koncentrationer
Clin Microbiol Infect 2000;6:74-81
Är kombinationsbehandling verkligen motiverat
vid svår sepsis septisk chock?
Vinst med kombinationsbehandling vid mortalitet >25%
Risk med kombinationsbehandling vid mortalitet <15%
Kumar et al Crit Care Med 2010
Aminoglykosider
• Njurskada
• Skador på hörsel och balans
Behandling med antibiotika
Tillägg av aminoglykosid till b-laktambehandling vid
septisk chock
Tillgänglig data indikerar att fördelar överväger nackdelar
Främst vid Gram-negativa infektioner utgående från buk,
urinvägar eller okänd ingångsport
Nya data kring antibiotikainducerad inflammationspåverkan ökar
stödet för aminoglykosidbehandling
Obetydlig risk för njurskada vid enstaka dos
Biverkningarna på 8:e hjärnnerven behöver utredas bättre
Behandling med antibiotika
Initial empirisk behandling vid septisk chock
- samhällsförvärvad
B-laktamantibiotikum, t ex cefalosporin i kombination enl
nedan beroende på misstänkt ingångsport
Misstänkt ingångsport:
Luftvägar
Kinolon eller makrolid
Buk
Aminoglykosid
Urinvägar
Aminoglykosid
Mjukdelar
Clindamycin
Behandling med corticosteroider
Kommer frågan att få ett svar?
Relativ positiv inställning till
behandling med kortison vid
septisk chock
Inställning till steroidbehandling vid svår sepsis/septisk chock
Sprung et al
Hinshaw et al
Oppert et al
Hoffman et al
Schumer
CORTICUS
Bone et al
Annane et al
Briegel et al
Bollaert et al
1960
1970
1980
1990
År
2000
2010
2017
Behandling med corticosteroider
“Låg-dos”- steroider
Hydrocortison 200-300 mg/dygn
Verkningsmekanismer
• Ökad känslighet för adrenerga substanser
• Immunmodulation
Behandling med corticosteroider
Behandlingsresultat CORTICUS
Mortalitet dag 28
Non-responder
Responders
steroider
49/125 39%
34/118 29%
placebo
39/108 (36%) NS
39/136 (29%) NS
Sprung et al NEJM 2008
Reversering av septisk chock - CORTICUS
Sprung et al NEJM 2008
Behandling med corticosteroider
Varför är det inte ”hälsosamt” att
snabbare komma ur den
septiska chocken?
Behandling med corticosteroider
Varför är det inte hälsosamt att snabbare komma ur den
septiska chocken?
Hyperglykemi?
Critical illness polyneuropati?
Muskelproteinnedbrytning?
Den långa behandlingstiden leder till sekundära infektioner
samt senare upptäckt av dessa?
Mitokondriepåverkan??
Behandling med corticosteroider
Surviving sepsis campaign 2016:
Hydrokortison 200 mg/dag till patienter med septisk
chock som inte svarat på adekvat vätsketerapi och
vasopressorbehandling (weak recommendation, low
quality of evidence)
Rhodes et al Crit Care Med 2017
APROCCHSS-studien
Randomiserad dubbelblind placebo-kontrollerad
•
•
•
•
Misstänkt eller verifierad septisk chock
<7 d på IVA och med chockduration <24 h
SOFA-score >3 i två organ i > 6 h
Vasopressorbehandling för att hålla MAP >65 mm Hg
Hydrokortison + fludrokortison i 7 d
Mortalitet D 90
Placebo 257/524 49,0%
HC+F 215/509 42.2%
K-M log rank p=0,02
Annane et al ISICEM Bryssel 2017
Genuttryck-baserad subklassifiering med multiplex
mRNA
Subklass A n= 57
Subklass B n=111
Subklass A har mer
organsvikt o högre
mortalitet
Wong HR et al AJRCCM 2015
Kombination av allvarlighetsgrad och
”indikationsmarkör”
288 patienter med septisk chock
Wong HR et al Crit Care Med 2016
Behandling med corticosteroider
- möjligt framtidsperspektiv
• Patienter som inte svarar på vätska och
vasopressorer
• Patienter med progredierande septisk chock?
Viss progress per tidsenhet?
Markör för respons?
Ev före antibiotika?
Inte efter en viss tidpunkt?
• Lägre dos, kortare tid, ingen utrappning?
Vad är det för kärra som kråkan har att ta sig fram
med?
Kliniska studier
Prospektiva randomiserade
kontrollerade studier
Retrospektiva studier
matchade kontroller
multivariata analyser
Metaanalyser
Experimentella studier
Stordjursstudier
Smådjursstudier (gnagare)
In vitro studier
Hur kan färden i framtiden förbättras?
Kliniska studier som förut
I högre utsträckning ta hänsyn till kliniskt relevanta djurmodeller
Troligen bättre att behandla fysiologiskt än ofysiologiskt
Sträva efter behandlingar som kan monitoreras och dosanpassas
Behandling av septisk chock - är vi
på rätt väg?
Tack för uppmärksamheten!
