Behandlingsrekommendation Behandling av svår sepsis och septisk

Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk
chock
Den 20-21 maj 2003 anordnade Läkemedelsverket i samarbete med Statens legemiddelverk i Norge en workshop som syftade till
att ta fram behandlingsrekommendationer för behandling av progredierande svår sepsis/septisk chock.
Bakgrund
Ar
Denna rekommendation avser behandling av patienter med svår progredierande sepsis/septisk chock (se
Faktaruta 1 för definition samt modifierad översättning från International Sepsis Definitions Conference
2001).
Incidensen av sepsis är svår att beräkna eftersom
definitionen av sepsis i publicerade studier har varierat. Incidensen i Norge beräknas till 1,5/1 000
invånare och år (ca 7 000 patienter/år) vilket kan
jämföras med amerikanska siffror på 2,4/1 000 invånare och år.
De vanligaste mikroorganismer som ger upphov till samhällsförvärvad sepsis är Escherichia coli,
Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus.
Vid nosokomial sepsis ses högre förekomst av andra
Faktaruta 1
ve
ki
gramnegativa bakterier t.ex. Pseudomonas aeruginosa
och Enterobacter spp. samt grampositiva bakterier
såsom enterokocker och koagulasnegativa stafylokocker.
Mortaliteten i sepsis varierar i olika patientgrupper
beroende på många olika faktorer såsom patientens
underliggande sjukdom och ålder, grad av organdysfunktion, agens och infektionsfokus (evidensgrad
1a). I kliniska studier ses därför mortalitetssiffror
mellan några få procent vid sepsis till över 60 procent
vid septisk chock.
d
ra
Definitioner modifierade från American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine
Consensus Conference (ACCP/SCCM från 1992).
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS):
Minst två av följande kriterier:
Temp >38oC eller <36oC
Puls >90/min
Andningsfrekvens >20/min eller PCO2 <4,3 kPa
Leukocyter >12x109/L eller <4x109/L eller >10 % omogna former.
Sepsis:
SIRS till följd av infektion.
Svår sepsis:
Sepsis med organdysfunktion, hypoperfusion eller hypotension.
Septisk chock:
Sepsis med hypotension trots adekvat vätsketerapi samt förekomst av
perfusionsabnormaliteter eller organdysfunktion.
Hypotension definieras som systoliskt blodtryck <90 mm Hg eller en minskning av systoliskt blodtryck med
>40 mm Hg från baslinjen, andra orsaker uteslutna.
Patienter som får inotropa eller vasoaktiva droger behöver inte vara hypotensiva när perfusionsabnormaliteterna uppmäts.
Information från Läkemedelsverket 1:2004
7
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
DIAGNOSKRITERIER FÖR SEPSIS (modifierade från SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International
Sepsis Definitions Conference från 2001).
Vid denna konferens beslöt man att behålla definitionen från 1992 men med en utökning av listan på tecken och symtom
för sepsis enligt nedan.
DIAGNOSKRITERIER
Dokumenterad eller misstänkt infektiona och några av följande:
ALLMÄNNA VARIABLER
Feber (temperatur >38,3oC)
Hypotermi (kroppstemperatur <36oC)
Hjärtfrekvens >90/min eller >2 SD över normalvärdet för åldern
Takypné
Förändrat mentalt status
Signifikant ödem eller positiv vätskebalans (>20 mL/kg över 24 timmar)
Hyperglykemi (B-glukos >7,7 mmol/L) vid frånvaro av diabetes
Ar
INFLAMMATORISKA VARIABLER
Leukocytos (LPK >12x109/L)
Leukopeni (LPK <4x109/L)
Normalt antal vita blodkroppar med >10 % omogna former
Plasma CRP >2 SD över normalvärdet
Plasma prokalcitonin >2 SD över normalvärdet
INTENSIVVÅRDSSPECIFIKA HEMODYNAMISKA VARIABLER
ki
Arteriell hypotension (systoliskt blodtryck <90 mm Hg, medelartärtryck <70 mm Hg eller minskning av systoliskt blodtryck >40 mm Hg hos vuxna eller <2 SD under normalvärdet för åldern hos barn)
Blandvenös syremättnad, Svo2>70 %b
Cardiac index, CI >3,5 L/min/m2 b
ORGANDYSFUNKTIONSVARIABLER
VÄVNADSPERFUSIONSVARIABLER
Hyperlaktatemi (>1 mmol/L över övre normalgränsen)
Minskad kapillär återfyllnad
Kall och fuktig hud eller marmorering
FÖRKLARING
d
ra
ve
Mental konfusion
Arteriell hypoxemi (PaO2/FiO2 <40, PaO2 mätt i kPa)
Akut oliguri (timdiures <0,5mL/kg/tim
Kreatininökning >45 mikromol/L
Koagulationsrubbning (PK-INR >1,5 eller APTT >60 sek)
Ileus (frånvaro av tarmljud)
Trombocytopeni (TPK <100x109/mL)
Hyperbilirubinemi (S-bilirubin >70 mikromol/L)
LPK, leukocytpartikelkoncentration; TPK, trombocytpartikelkoncentration; PaO2, partialtrycket av syrgas i artärblod;
FiO2, fraktion inandad syrgas.
Infektion definierad som en patologisk process orsakad av en mikroorganism.
Blandvenös syremättnad, Svo2 >70 % är normalt hos barn (normalt 75-80 %), och cardiac index, CI 3,5-5,5 är normalt
hos barn; därför ska varken Svo2 eller CI användas som tecken på sepsis hos nyfödda eller barn; diagnoskriterier för sepsis
hos barn är tecken och symtom på inflammation plus infektion med hyper- eller hypotermi (rektal temperatur >38,5 eller
<35oC), takykardi (kan vara frånvarande hos hypoterma patienter), och minst en av följande indikatorer på ändrad organfunktion: förändrat mentalt status, hypoxemi, laktatstegring, livliga pulsationer.
a
b
8
Information från Läkemedelsverket 1:2004
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
Inledande patofysiologiska mekanismer
Ar
Sepsis och septisk chock är en konsekvens av en
inflammatorisk reaktion förorsakad av mikroorganismer som t.ex. bakterier och svamp, varvid det
föreligger en överstimulering av det primära infektionsförsvaret (innate immune system). De viktigaste aktörerna är vävnadsmakrofager, monocyter,
neutrofila granulocyter och endotel. Stimulering av
dessa celler med bakteriella produkter som lipopolysackarider (endotoxin), peptidoglykan, lipoproteiner
och exotoxiner leder till en uppreglering av en rad
pro- och antiinflammatoriska mediatorer såsom tumor necrosis factor (TNF-alfa) och interleukin (IL-)
1-beta, IL-6, IL-8, och IL-10 samt high mobility chromosomal boxprotein 1, HMGB1. Därtill kommer
aktivering av olika kaskadsystem, vilka interagerar
sinsemellan, såsom koagulations-, komplement-, kallikreinkinin-systemet och det fibrinolytiska systemet.
Endotelceller och glatt muskulatur i blodkärlen har
därutöver en viktig roll för utvecklingen av perifer
vasodilatation och kapillärläckage vilket kännetecknar
den kliniska bilden vid septisk sjukdom.
ki
eventuellt timdiures. Betydelsefulla laboratorieprover
är artärgas, koagulationsprover, njur- och leverfunktionsprover.
Patienten kan i enstaka fall ha en livshotande akut
svår infektion trots att de initiala kliniska symtomen
är sparsamma. Laboratorieproverna kan också tidigt i
förloppet vara normala. Hos nyfödda barn samt äldre
patienter saknas ibland feber. Om hypotermi förekommer i anslutning till invasiv bakteriell infektion
utgör detta ett prognostiskt allvarligt tecken.
Vid svår sepsis som progredierar eller etablerad
septisk chock är det viktigt med ett så snabbt omhändertagande som möjligt. Om patienten befinner
sig på en akutmottagning eller vårdas på en vanlig
vårdavdelning ges i första hand syrgas på mask eller
via näskateter, intravenös behandling med kristalloideller kolloidlösningar samt – efter odlingar från blod
och eventuellt andra provtagningsställen – antibiotika
enligt riktlinjerna nedan. Om snabb förbättring inte
sker, bör patienten överföras till intensivvårdsavdelning för intensifierad behandling med vätska, eventuellt med tillägg av vasopressorer, inotropa läkemedel
och steroider, samt stöd av sviktande organ. I svårare
fall kan även behandling av den septiska koagulopatin med plasmatillförsel och aktiverat protein C bli
aktuell. I enstaka fall kan även indikation finnas för
plasmaferes eller behandling med intravenöst immunglobulin.
Hemodynamisk patofysiologi
ve
Vid sepsis kan hemodynamiken försämras och chock
utvecklas. Det är därför mycket viktigt att alla patienter med misstänkt sepsis monitoreras tätt avseende
hjärtfrekvens, blodtryck och andningsfrekvens.
Den försämrade cirkulationen vid septisk chock
kännetecknas av kärldilatation, nedsatt myokardkontraktilitet, samt ökad kapillärpermeabilitet med vätskeutträde extravasalt ledande till minskad blodvolym.
Hjärtminutvolymen är initialt ökad men minskar
efterhand om inte vätska ges adekvat. I kombination med den generella inflammationen leder sedan
vävnadshypoxin till en progredierande organdysfunktion. Kliniskt ses takykardi, minskat blodtryck och i
senare faser ödem samt multipel organsvikt om behandling inte sätts in.
Det är viktigt att i varje enskilt fall göra en bedömning av om infektionen är samhällsförvärvad eller
nosokomial samt att värdera sjukdomens svårighetsgrad, eventuell bakomliggande sjukdom och
infektionsfokus. Generellt gäller att det är viktigt att
undanröja eventuella bakomliggande orsaker såsom
infekterade katetrar och andra infekterade främmande kroppar, odränerade abscesser, obstruktion
i urin- och gallvägarna samt perforerade hålorgan
och anastomosläckage. Eventuell utlandsvistelse bör
efterfrågas med tanke på bakterier med avvikande
resistensmönster. Efter att odlingssvar erhållits bör
antibiotika med så smalt spektrum som möjligt väljas
för att minska risken för ekologisk påverkan och resistensutveckling (rekommendationsgrad A).
d
ra
Klinisk bild
I. Antibiotikabehandling
Tidig diagnostik av sepsis hos en patient är avgörande
för utgången. Symtombilden vid svår sepsis och septisk chock framgår av Faktaruta 1. Begreppen sepsis,
svår sepsis och septisk chock har validerats i stora
studier och befunnits korrelera till prognos. Faktaruta 1 ger således information om värdefulla kliniska
parametrar av prognostisk betydelse, vilka kan följas
om man misstänker att patienten har en allvarlig
infektion. Det är viktigt att man även utanför intensivvårdsavdelningarna har en hög beredskap när det
gäller att misstänka svår sepsis och septisk chock. Om
patienten uppfyller kraven på sepsis och försämras,
är det således angeläget att övervaka patienten med
avseende på blodtryck, puls, andningsfrekvens och
Principer för initialt antibiotikaval
Nedanstående rekommendationer för initialt antibiotikaval vid behandling av patienter med sepsis är
generella och kan behöva modifieras beroende på
den lokala epidemiologin och resistenssituationen.
Flertalet studier har visat att en inadekvat initial
antibiotikabehandling leder till ökad mortalitet (evidensgrad 1a).
(För alla rekommendationer i nedanstående rekommendation om antibiotikaval gäller rekommendationsgrad C).
Information från Läkemedelsverket 1:2004
9
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
Sepsis med okänt primärfokus:
•
Cefuroxim/cefotaxim i kombination med aminoglykosid (Sverige)
•
Bensylpenicillin i kombination med aminoglykosid (Norge)
Utredning av infektionsfokus får ej fördröja start av behandling med antibiotika.
Under förutsättning att infektionen med rimlig säkerhet ej bedöms utgå från buk eller urinvägarna
eftersom dessa antibiotikakombinationer ej optimalt täcker anaeroba tarmbakterier (fr.a. Bacteroides
fragilis) och enterokocker. Högdos bensylpenicillin kan dock ha effekt mot enterokocker.
Samhällsförvärvad sepsis
Ar
Samhällsförvärvad sepsis med misstänkt fokus i nedre
luftvägarna:
• Bensylpenicillin eventuellt i kombination med
aminoglykosid
• Bensylpenicillin eventuellt i kombination med en
kinolon
• Cefuroxim/cefotaxim eventuellt i kombination
med en aminoglykosid.
Kommentar: Vid misstanke på atypisk pneumoni
inklusive Legionella rekommenderas tillägg av en
makrolid alternativt en kinolon. Bensylpenicillin bör
ersättas av cefuroxim alternativt kloxacillin vid misstänkt Staphylococcus aureus pneumoni.
Vid misstanke om nekrotiserande fasciit
• Bensylpenicillin i kombination med klindamycin
• Meropenem eller imipenem/cilastatin i kombination med klindamycin.
Kommentar: Nekrotiserande fasciit kan orsakas
av gramnegativa bakterier vilka inte täcks av
bensylpenicillin/klindamycin.
ki
Nosokomial sepsis
Vid nosokomiala infektioner bör alltid svampetiologi
övervägas, särskilt hos patienter med hematologisk
sjukdom. Även hos patienter med långvarig antibiotikabehandling, central venkateter, genomgången
kirurgi, särskilt buk- och pankreaskirurgi samt hos
patienter med njursvikt är svamp inte sällan etiologiskt agens.
Nosokomial sepsis med misstänkt fokus i nedre luftvägarna:
• Meropenem eller imipenem/cilastatin
• Piperacillin/tazobaktam
• Cefepim
ve
Samhällsförvärvad sepsis med misstänkt fokus i buk/
genitalia:
• Cefuroxim/cefotaxim i kombination med metronidazol och aminoglykosid
• Piperacillin/tazobaktam eventuellt i kombination
med aminoglykosid
• Imipenem/cilastin eller meropenem eventuellt i
kombination med aminoglykosid.
Samhällsförvärvad sepsis med misstänkt fokus i hud och
mjukdelar:
Vid misstanke på streptokockinfektion
• Bensylpenicillin eventuellt i kombination med
klindamycin.
Vid misstanke på stafylokockinfektion eller blandinfektion med streptokocker
• Dikloxacillin/kloxacillin.
10
Information från Läkemedelsverket 1:2004
d
ra
Samhällsförvärvad sepsis med misstänkt fokus i urinvägarna:
• Ampicillin i kombination med aminoglykosid
• Cefuroxim/cefotaxim i kombination med aminoglykosid.
Kommentar: Kombinationen cefuroxim/cefotaxim
/aminoglykosid täcker inte enterokocker, vilka bör
beaktas vid anamnes på tidigare urinvägsinfektioner
och vid bakomliggande komplicerande urologisk
sjukdom eller gallvägssjukdom.
Nosokomial sepsis med misstänkt fokus i buk/
genitalia:
• Piperacillin/tazobaktam eventuellt i kombination
med en aminoglykosid
• Meropenem eller imipenem/cilastatin eventuellt i
kombination med en aminoglykosid
• Ampicillin i kombination med en kinolon och
metronidazol.
Kommentarer: Hos patienter som vårdats en längre
tid på sjukhus bör infektion med Enterococcus faecium övervägas. I dessa fall är ovanstående antibiotika
oftast inte effektiva varför behandling med vankomycin kan bli aktuellt.
Nosokomial sepsis med misstänkt fokus i urinvägarna:
• Ampicillin i kombination med aminoglykosid
• Piperacillin/tazobaktam i kombination med aminoglykosid.
Kommentarer: Hos patienter som vårdats en längre
tid på sjukhus bör infektion med Enterococcus faecium övervägas. I dessa fall är ovanstående antibiotika
oftast inte effektiva varför behandling med vankomycin kan bli aktuellt.
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
Nosokomial sepsis med misstänkt fokus från kärlkateter:
• Kloxacillin/dikloxacillin kombinerat med aminoglykosid.
Kommentar: Denna kombination täcker ofta inte
koagulasnegativa stafylokocker varför vankomycinbehandling bör övervägas om patienten inte svarar på
behandlingen.
Nosokomial sepsis sekundärt till sårinfektioner:
• Kloxacillin/dikloxacillin eventuellt i kombination
med aminoglykosid
• Kloxacillin/dikloxacillin eventuellt i kombination
med kinolon.
Ar
Principer för antibiotikadosering
När det gäller dosering av betalaktamantibiotika
(dvs. penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer)
är effekten beroende på den tid den fria (ej proteinbundna) serumkoncentrationen ligger över den
minsta hämmande koncentrationen (MIC) (T>MIC)
för den aktuella bakterien. På grund av den korta
halveringstiden av t.ex. bensylpenicillin (T1/2 = 50
min) bör detta preparat doseras fyra gånger per
dygn för att uppnå en T>MIC på 100 % vid normal
njurfunktion. Höga doser av dessa antibiotika leder
sålunda inte till en snabbare eller bättre klinisk efFaktaruta 2
Antibiotika
Ampicillin
Bensylpenicillin
Cefotaxim
Cefuroxim
Ciprofloxacin
Dikloxacillin
Gentamicin
Imipenem/cilastatin
Klindamycin
Initial dosering till patienter med normal
njurfunktion
2 g x 3-4
3 g x 3-4
d
ra
Cefepim
ve
ki
fekt utan ger snarare en ökad risk för biverkningar.
Undantag från denna regel utgör infektioner där
man önskar utnyttja en högre diffusionsgradient för
att uppnå optimal koncentration i olika kompartment (t.ex. CNS-infektion och endokardit). Till
skillnad från betalaktamantibiotika har man kunnat
visa att effekten av aminoglykosider och kinoloner är
beroende av ytan under serumkoncentrationskurvan
(AUC/MIC) och även Cmax/MIC för aminoglykosiderna. Detta har lett till att vi idag med undantag
för endokarditer, doserar aminoglykosider en gång
per dag, vilket förutom bättre effekt även ger mindre
biverkningar. Aminoglykosidernas snabba baktericida
effekt och dess synergism med betalaktamantibiotika
gör att aminoglykosiderna är lämpliga vid behandling av patienter med sepsis. Kunskapen rörande
farmakokinetik/farmakodynamik för övriga antibiotikaklasser är begränsad.
I Faktarutan 2 anges doseringen för antibiotika
under första dygnet. Därefter måste hänsyn tas till
patientens njurfunktion, var god se bakgrundsdokumentation. Patienter med kontinuerlig hemofiltration har ofta ett kreatininclearence på omkring 30
mL/min och bör doseras utifrån detta. För vankomycin och aminoglykosider är det viktigt att följa
serumkoncentrationerna.
2gx3
2gx3
1,5 g x 3
400 mg x 2-3
2 g x 3-4
4,5-6 mg/kg x 1
0,5-1 g x 3
600 mg x 3
Kloxacillin
2 g x 3-4
Levofloxacin
500 mg x 2
Meropenem
0,5-1g x 3
Netilmicin
4,5-6 mg/kg x 1
Piperacillin/tazobaktam
4gx3
Tobramycin
4,5-6 mg/kg x 1
Vankomycin
1gx2
Information från Läkemedelsverket 1:2004
11
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
II. Vätskebehandling
med anestesiolog eller intensivvårdsläkare för bedömning och fortsatt behandling.
En patient som inte svarar på den initiala vätskebehandlingen förses med blåskateter och CVK och
ges ytterligare vätska med målet att nå systoliskt BT
>90 mm Hg eller medel-BT >70 mm Hg. Många
gånger krävs stor volym, 5-10 liter första dygnet är
inte ovanligt. Med vätsketillförseln eftersträvas ett
CVP 8-12 mm Hg (Rekommendationsgrad A) men
enstaka patienter kan kräva ännu högre värden för
optimal fyllnad. Patienter som når målet och får god
diures (>0,5 mL/kg kroppsvikt och timme) ges fortsättningsvis vätska motsvarande det basal vätskebehovet. Om blodtrycket sjunker ånyo prövas ytterligare
vätsketillförsel till rekommenderat CVP-värde. Om
inte blodtrycket stiger tillfredsställande bör kärlaktiva
och inotropa läkemedel övervägas.
Metaanalyser av studier om vätskebehandling av
kritiskt sjuka patienter med olika diagnoser har inte
kunnat påvisa några skillnader i effektutfall på mortalitet mellan kristalloida och kolloida lösningar (evidensgrad 1a). Kristalloider fördelar sig normalt till
en fjärdedel intravaskulärt och tre fjärdedelar extravaskulärt. Normalt fördelar sig kolloider till hälften
intra- respektive extravasalt och kvarhålls tre till sex
timmar intravaskulärt. Vid sepsis fördelas en större
mängd extravaskulärt och fördelningen efterliknar
därmed kristalloida lösningar. Infusion av kolloider
åstadkommer dock oftast eftersträvad volymseffekt
snabbare än kristalloider.
Ar
Behandling vid sjunkande respektive lågt blodtryck hos en patient med sepsis
Vid hjärtfrekvens >100 mm Hg där annan orsak än
hypovolemi uteslutits, systoliskt blodtryck <90 mm
Hg eller medel-BT <70 mm Hg eller sjunkande
blodtryck ges vätska (rekommendationsgrad A)
förslagsvis 500 mL vätska på 15-30 minuter (rekommendationsgrad D). Kristalloid lösning (Ringeracetat) rekommenderas i första hand, såvida inte snabb
blodtrycksstegring eftersträvas. I sådana fall rekommenderas syntetiska kolloider. Lösningar med hydroxyetylstärkelse och dextran är i detta sammanhang
likvärdiga. Behandling med blod, albuminlösningar
och plasma blir i allmänhet aktuell först vid samtidig
terapi av behandlingskrävande anemi, albuminbrist
eller koagulationsrubbning.
Om patienten svarar prompt med blodtrycksstegring och sjunkande hjärtfrekvens itereras 500
mL vätska två till tre gånger inom ett par timmar.
Vid bibehållet svar ges vätska motsvarande basalt
vätskebehov.
Patienter med instabil cirkulation, lågt blodtryck
och risk för chockutveckling följs med kontroll av
puls, blodtryck, timdiures, övervakning av mentalt
status och allmäntillstånd, arteriell blodgasmätning
(och eventuellt centralvenös blodgas via CVK) samt
eventuellt mätning av laktat. Tidigt bör kontakt tas
III. Behandling med kärlaktiva och
inotropa läkemedel
d
ra
ve
ki
Vid lågt blodtryck eller tecken på otillräcklig organperfusion (t.ex. diures <0,5 mL/kg, låg blandvenös
eller centralvenös saturation) trots optimalt CVP blir
behandling med kärlaktiva och inotropa läkemedel
aktuell.
Behandling med adrenerga receptorstimulerare förbättrar hemodynamik och prognos vid septisk chock.
Valet av adrenerga läkemedel bör göras utifrån patientens kliniska tillstånd. Någon enskild substans
kan inte generellt rekommenderas framför andra
utifrån de studier som föreligger, utan läkemedelsvalet får till största delen utgå från receptoreffekter inklusive bieffekter, aktuell hemodynamik samt klinisk
erfarenhet.
Behandling med vasopressin och milrinon får betraktas som experimentell terapi, och deras plats vid
behandling av septisk chock bör utvärderas i kliniska
studier.
Aktuella adrenerga läkemedels receptoragonisteffekter.
12
Alfa1
Alfa2
Beta1
Beta2
DA1
DA2
Noradrenalin
+++
++
+++
+
0
0
Dopamin
0 - +++
0-+
0 - +++
0 - ++
+++
++
Dobutamin
0-+
0
+++
++
0
0
Adrenalin
+++
+++
+++
++
0
0
Information från Läkemedelsverket 1:2004
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
Nackdelar med de olika läkemedlen:
Läkemedel
Noradrenalin
Dopamin
Dobutamin
Adrenalin
Nackdelar
risk för excessiv kärlkontraktion
takykardi, hormonella och immunologiska effekter
takykardi, vasodilatation
hypermetabolism, hyperglykemi, laktatstegring, nedsatt splanknikusperfusion
Ar
Utifrån de aktuella läkemedlens effektprofil och
klinisk dokumentation kan noradrenalin användas
som förstahandsval hos patienter där en utpräglad
vasodilatation ses (rekommendationsgrad C). Behandling med noradrenalin kräver dock resurser för
god monitorering. Patienter som uppvisar tecken
på hämmad hjärtfunktion föreslås dobutamin eller
dopamin (rekommendationsgrad B-C). I speciella
fall kan adrenalin övervägas. Många gånger krävs en
kombination av läkemedel, och behandlingen bör
styras av det hemodynamiska svaret under noggrann
monitorering.
Efter primär vätskebehandling kan utifrån mått
på organperfusion (centralvenös syrgassaturation,
SvcsO2; eller blandvenös syrgassaturation, SvO2) och
medel-artärtryck följande starkt förenklade rekommendationer ges (rekommendationsgrad B-C) ;
IV. Behandling av den septiska koagulopatin
ve
ki
Diagnostik och monitorering av den septiska koagulopatin sker i klinisk rutin med analyser av trombocyttal, screeningprover som protrombinkomplex
(mätt som INR), APTT, D-dimerer, fibrinogen
och antitrombin samt schistiocyter (fragmenterade
erytrocyter) i perifert blod. Randomiserade studier
av behandling med blodkomponenter och koagulationsfaktorer saknas och rekommendationerna
baseras i huvudsak på fysiologiska resonemang och
klinisk erfarenhet. Effekten av koagulationshämmare
(antitrombin, heparin, aktiverat protein C) har studerats hos patienter med svår sepsis/septisk chock, men
randomiserade studier fokuserade på patienter med
septisk chock och koagulopati saknas.
Vid normal SvcsO2 eller SvO2 (>70 %) och
normalt medelartärtryck (>70 mm Hg)
lågt medelartärtryck (<70 mm Hg)
lågt medelartärtryck (<70 mm Hg)
ge noradrenalin
överväg ytterligare vätsketerapi
d
ra
Vid låg SvcsO2 eller SvO2 (<70 %) och
normalt medelartärtryck (>70 mm Hg)
överväg ytterligare vätsketerapi
ge dobutamin
överväg ytterligare vätsketerapi
ge dopamin eller dobutamin eller
kombination dobutamin + noradrenalin
överväg ytterligare vätsketerapi
Dessa rekommendationer gäller tidigare väsentligen friska patienter. Vid samtidig förekomst av exempelvis njureller hjärtsjukdom måste behandlingen modifieras utifrån patientens tillstånd.
Information från Läkemedelsverket 1:2004
13
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
Ar
Plasma
Lång klinisk erfarenhet talar för att plasmatillförsel
har gynnsamma effekter vid septisk koagulopati med
blödningsmanifestationer. Dock saknas randomiserade studier. Profylaktisk plasmabehandling av patienter
med septisk koagulopati rekommenderas endast inför
invasiva ingrepp. Behandlingen kan inledas med färsk
plasma men vid behov av större volymer är färskfryst
plasma sannolikt att föredra på grund av bättre bibehållna nivåer av alla koagulationsfaktorer. Femton
mL plasma per kg kroppsvikt rekommenderas och infusionshastigheten skall vara hög (rekommendationsgrad D). Volymen plasma som måste transfunderas
behöver vara tämligen stor för att tillräcklig stegring
av koncentrationen och aktiviteten av koagulationsfaktorer och hämmare ska uppnås.
Ingen indikation för plasmatransfusion föreligger i
den tidiga fasen av koagulopati, då fibrin deponeras i
kärlbädden utan att patienten blöder.
Desmopressin
Belägg för att desmopressin skulle vara av värde vid
septisk koagulopati saknas.
Antitrombin
Behandling med antitrombinkoncentrat har visats
sakna positiv effekt i en oselekterad grupp patienter
med svår sepsis (evidensgrad 1b). Det finns relativt
lång erfarenhet av antitrombinbehandling i selekterade fall med septisk koagulopati som progredierar
trots behandling med adekvata mängder plasma. Patienter som kan bli aktuella för sådan behandling är
t.ex. de med fulminant septisk chock orsakad av meningokocker eller pneumokocker och symtomgivande
koagulopati i form av purpura eller andra blödningar.
Randomiserade studier på denna indikation saknas
dock (rekommendationsgrad D). Om behandling
ges finns inga belägg för att supranormala antitrombinnivåer bör eftersträvas. Ett lågt antitrombinvärde
utgör i sig ej indikation för behandling.
ki
Trombocyter
Indikation för att ge trombocytkoncentrat
(minst en buffycoatenhet/10 kg alternativt en
trombaferesenhet/60 kg) föreligger vid låga trombocyttal (<50 x 109/L) med pågående allvarlig
blödning, i synnerhet om man vid sedvanlig sepsisbehandling inkluderande plasma ej förmår bemästra
situationen. Vidare kan trombocyter behöva tillföras
till septiska patienter med grav trombocytopeni inför
punktioner och ingrepp. I övriga fall rekommenderas återhållsamhet med trombocyttransfusioner med
hänsyn till en ofta mycket kortvarig effekt samt infektionsrisk. Vidare föreligger teoretisk risk för negativa
effekter av frisatta vasoaktiva faktorer (rekommendationsgrad D).
Fibrinolyshämmare
Generellt avråds från behandling med fibrinolyshämmare (tranexamsyra) vid septisk koagulopati då
fibrinolysen redan är kraftigt hämmad (rekommendationsgrad D).
Faktorkoncentrat
Behandling med faktorkoncentrat är endast indicerat vid uttalad selektiv koagulationsfaktorbrist
med blödning, exempelvis fibrinogenkoncentrat vid
fibrinogennivå mindre än 1 g/L eller protrombinkomplexkoncentrat vid mycket låga nivåer av de Kvitaminberoende koagulationsfaktorerna. Koncentrat
innehållande aktiverade koagulationsfaktorer kan i
avsaknad av studier samt med risk för trombosutveckling ej rekommenderas (rekommendationsgrad D).
Heparin
Heparin är kontraindicerat vid septisk koagulopati
med blödningar eller skalltrauma, men kan ges vid
symtomgivande venös tromboembolism.
Evidens saknas för att heparinbehandling skulle
ha en gynnsam effekt på mortalitet vid septisk chock
och denna behandling medför en tendens till ökad
incidens av allvarliga blödningar (rekommendationsgrad D).
14
Information från Läkemedelsverket 1:2004
d
ra
ve
Rekombinant humant Aktiverat Protein C
(rhAPC) (Xigris)
Rekombinant humant Aktiverat Protein C har experimentellt visats ha effekter i form av hämning
av koagulation och inflammation samt stimulering
av fibrinolys. Behandling med rhAPC innebär en
ny behandlingsprincip och kan utgöra ett värdefullt
tillskott vid behandling av svår sepsis. I en stor randomiserad studie (PROWESS) påvisades en absolut
riskreduktion av mortaliteten efter 28 dagar på 6,1 %
(95 % konfidensintervall 1,9-10,4) jämfört med placebo. Patienter som kan komma ifråga för behandling med rhAPC är de som har en akut infektion med
systemisk inflammation och allmänpåverkan med
septisk chock och ytterligare någon organdysfunktion, se Faktaruta 3 (rekommendationsgrad A). Behandlingen bör reserveras för de patienter som inom
loppet av några timmar ej har svarat tillfredsställande
på given vätskebehandling, antibiotika, vasoaktiva
läkemedel och kortison. I PROWESS-studien har
endast patienter med organsvikt sedan mindre än
24 timmar och behandlingsstart max 48 timmar
efter debut av organdysfunktion studerats. Patienter
med ett mer långdraget förlopp av sepsisassocierade
organsviktssymtom inkluderades inte i studien. Angivna kontraindikationer och varningar måste noga
beaktas, då behandlingen är associerad med en ökad
risk för allvarliga blödningar, såväl intrakraniella
blödningar som blödningar sekundära till ingrepp.
Behandling ges som infusion under fyra dygn. Heparin i högre doser än för eventuell profylax skall ej ges
under rhAPC-infusionen. Behandling av barn är
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
inte utvärderad. Sammantaget torde endast en mindre del av patienterna med septisk chock vara aktuella
för behandling på grund av omfattande kontraindikationer. Vid allvarlig blödning eller inför invasiva
ingrepp bör behandlingen avbrytas varvid effekten av
rhAPC snabbt avtar.
Dessa rekommendationer kan komma att revideras
allteftersom resultat från pågående kompletterande
kliniska studier blir tillgängliga.
Faktaruta 3
Ar
Behandlingsindikationer för rhAPC
Tecken på allvarlig infektion som orsakar:
A) Minst tre av följande fyra kriterier: 1) Central kroppstemperatur på >38°C eller <36°C. 2) Hjärtfrekvens >90/min (för patient med AV-block eller betablockad som hindrar takykardi räcker det med att
uppfylla två kriterier). 3) Andningsfrekvens >20/min eller PaCO2 <4,3 kPa eller respiratorvård. 4) LPK
>12 x 109/L eller <4 x 109/L eller >10 % stavkärniga neutrofiler.
och
B) Tecken på chock (systoliskt blodtryck <90 mm Hg (eller medelartärtryck <70 mm Hg) i minst en
timme trots adekvat vätsketillförsel eller vasopressorbehandling (= dopamin >5 µg/kg/min eller katekolaminer) för att upprätthålla blodtrycket.
och
C) Ett ytterligare organsviktssymtom av följande:1) Renal: Urinproduktion <0,5 mL/kg/tim i minst en
timme trots adekvat vätsketillförsel. För patient med kreatinin över dubbla övre normalgränsen innan
sepsisdebut krävs annat organsviktkriterium. 2) Respiratorisk: PaO2/FiO2 <33,3 (eller <26,7 om andningsorganen är fokus för infektionen) (FI = fraktion syrgas i inhalerad luft). 3) Hematologisk: TPK
<80 x 109/L eller >50 % nedgång från högsta värdet senaste tre dygnen. 4) Metabolisk: pH <7,30
(eller BE <-5 mmol/L) och plasmalaktat >1,5 gånger övre normalgränsen.
ki
ve
Den första sepsisinducerade organdysfunktionen skall ha debuterat mindre än 48 timmar före behandlingsstart.
Kontraindikationer för behandling med rhAPC
• Pågående blödning (inklusive postoperativ)
• Intrakraniell sjukdom (neoplasm/aneurysm/AV-missbildning)
• Operation (inom 12 tim.) eller omedelbart förestående
• Skalltrauma (sjukhusvårdad) eller intrakraniell/intraspinal operation mindre än tre månader
•
•
•
•
•
•
d
ra
• Samtidig heparinbehandling med mer än profylaxdos
• Pågående, anlagd eller planerad epiduralbedövning/kateter
• Trauma med blödningsrisk
Känd blödningsbenägenhet med undantag av akut koagulopati i samband med sepsis
Trombocyttal <30 x 109/L
Hemorragisk stroke under de senaste tre månaderna
Gastrointestinal blödning de senaste sex veckorna om inte blödningskällan avlägsnats
Kronisk allvarlig leversjukdom
Överkänslighet mot Aktiverat Protein C
Relativa kontraindikationer
• Trombolytisk behandling under de senaste tre dagarna
• Administrering av orala antikoagulantia, acetylsalicylsyra eller trombocytaggregationshämmande medel
under de senaste sju dagarna
• Ischemiskt slaganfall (senaste tre månaderna)
Tillstånd där effekt av rhAPC ej är undersökt eller där behandlingserfarenheterna är begränsade
Ålder <18 år, adipositas (>135 kg), kronisk hemodialys, benmärgs/organtransplantation med acceptabel
blödningsrisk. Sepsis med duration av organsvikt >48 timmar före behandlingsstart.
Information från Läkemedelsverket 1:2004
15
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
Icke aktiverat Protein C
Stöd för behandling med icke aktiverat Protein C vid
sepsis saknas i nuläget och behandling med denna
typ av koncentrat finns endast redovisad i fallbeskrivningar och i en okontrollerad kohortstudie på barn
med purpura fulminans associerad med meningokockutlöst sepsis.
V. Steroidbehandling
Ar
Binjuresvikt förekommer vid septisk chock i varierande frekvens, främst beroende på olikartade definitioner. Behandling med steroider motsvarande maximal
binjureproduktion har i mindre studier visats minska
behovet av vasopressorer och reducera mortaliteten.
Steroider i denna dosering ökar kärlens känslighet för
katekolaminer och reducerar det inflammatoriska svaret utan att infektionsförsvaret påtagligt hämmas.
Även om steroidbehandling vid septisk chock
fortfarande är omdiskuterad, stöder ändå tillgängliga
data användning av hydrokortison i dosen 200-300
mg/dygn uppdelat på minst tre doseringstillfällen vid
vasopressorberoende septisk chock (rekommendationsgrad B). Behandlingen fortsättes så länge vasopressorbehandling krävs för att upprätthålla adekvat
blodtryck och trappas därefter ut under tre till sex dagar. Värdet av längre behandlingstider än sju dagar är
ej dokumenterat. Tillägg av separat mineralkortikoid
bedöms ej vara nödvändigt och i dagsläget är behovet
av ett föregående Synactentest inte klarlagt.
VI. Behandling med plasmaferes/
hemofiltration
Plasmaferes
För närvarande saknas tillräckligt underlag för en
generell rekommendation av plasmaferes vid septisk
chock. Plasmaferes kan dock övervägas i enstaka fulminanta fall (rekommendationsgrad C). Behandlingen bör då initieras så snart som möjligt efter chockdebut och kan upprepas vid utebliven effekt eller vid
försämring. Vid varje plasmaferes ersätts en plasmavolym till minst hälften med färskfrusen plasma och
återstoden med femprocentig albuminlösning. Om
samtidig intravenös immunglobulinbehandling planeras, skall denna ges efter avslutad plasmaferes.
Hemofiltration
Hemofiltration vid septisk chock är endast indicerat vid etablerad njursvikt (rekommendationsgrad
B). Data talar för att kontinuerlig hemofiltration
(CVVH) med en ultrafiltration på cirka 35 mL/kg/
tim då skall användas.
ki
VII. Behandling med polyklonalt immunglobulin
d
ra
ve
I dagsläget saknas underlag för en allmän rekommendation av intravenös behandling med polyklonalt immunglobulin (IVIG) till septiska patienter. Däremot
finns experimentella och kliniska data som talar för att
IVIG-behandling kan minska mortaliteten vid septisk
chock, där stark misstanke om grupp A streptokocketiologi föreligger. I dessa fall inleds behandlingen
med 1 g/kg kroppsvikt (rekommendationsgrad C).
Om chocktillståndet ej hävts, upprepas behandlingen
med 0,5 g/kg efter 24 respektive 48 timmar.
16
Information från Läkemedelsverket 1:2004
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
Kvalitetsgradering av evidens
efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels
1a
1b
1c
Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men
några överlever med behandlingen, eller - några överlevde utan behandling men med
behandling överlever alla
2a
2b
2c
Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3a
3b
Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
Individuella fall-kontrollstudier
Ar
4
Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5
Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
Baseras på evidensgrad 1a, b och c
B
Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3 a och b
C
Baseras på evidensgrad 4
D
Baseras på evidensgrad 5
d
ra
ve
ki
A
Information från Läkemedelsverket 1:2004
17
Behandlingsrekommendation
Behandling av svår sepsis och septisk chock
Deltagarförteckning
Senior
expert
Professor
Professor
Overlege
Ar
Overlege
Jane Ahlqvist-Rastad Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Jan Andersson
Infektionskliniken
Huddinge universitetssjukhus
141 86 Stockholm
Björn Beermann
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Rolf Busund
Avd. for hjerte-/lungekarkirurgi
Universitetssykeh. i Nord-Norge
Boks 102
N-9038 Tromsø
Jan Erik Berdal
Medisinsk avdeling
Infeksjonsmedisinsk seksjon
Akerhus universitetssykehus
N-1474 Nordbyhagen
Sören Berg
orax-kärlkliniken
Universitetssjukhuset
581 85 Linköping
Magnhild Berge
Statens legemiddelverk
Avd. for legemiddelbruk
Sek. f. legemiddelovervåking
Sven Oftedals vei 8
N-09050 Oslo
Arvid Bjørneklett
Medisinsk avdeling
Rikshospitalet
N-0027 Oslo
Christina Brandt
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Petter Brandtzaeg
Barnesenteret
Ullevål universitetssykehus
N-0407 Oslo
Peter Ernst
Hematologisk seksjon
Haukeland universitetssykeh.
N-5021 Bergen
Anne Berit
Kirurgisk serviceklinikk
Guttormsen
Anestesi- og Intensivavd.
Haukeland universitetssykeh.
N-5021 Bergen
Mia Furebring
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Bengt Gårdlund
Infektionskliniken
Huddinge universitetssjukhus
141 86 Stockholm
Sofie Jacobson
Opcentrum-/intensivvårdsavdelningen
Norrlands universitetssjukhus
901 85 Umeå
Tove G Jahr
Statens legemiddelverk
Avd. for legemiddelgodkj.
Medisinsk seksjon
Sven Oftedals vei 8
N-09050 Oslo
Överläkare
Seniorrådgiver
Professor
Professor
Overlege
Docent
Överläkare
Rådgiver
18
Pål Klepstad
Professor
Nina Langeland
Med dr
Bengt Ljungberg
Statistiker
Hans Melander
Docent
Erling Myhre
Cand.
pharm.
Marianne Møller
Docent
Anna NorrbyTeglund
Docent
Inga Odenholt
Konsulent
Heidi Reinnel
Docent
Sam Schulman
Docent
Jan Sjölin
Seksjonsoverlege
Arne Skagseth
Docent
Hans Stiernström
Professor
Tor Inge
Tønnessen
Information från Läkemedelsverket 1:2004
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Anestesi- og intensivavd.
St. Olavs Hospital HF
N-7006 Trondheim
Med. Avd. Infeksjonssek.
Haukeland universitetssykehus
N-5021 Bergen
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset i Lund
Getingevägen 4
221 85 Lund
Institut for Rationel
Farmakoterapi
Lægemiddelstyrelsen
Frederikssundsvej 378
DK-2700 Brønshøj
Centrum för infektionsmed./F59
Huddinge universitetssjukhus
141 86 Stockholm
Infektionskliniken, Ing 77
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö
Statens legemiddelverk
Sven Oftedals vei 8
N-09050 Oslo
Koagulationsmottagningen
Karolinska sjukhuset
171 76 Stockholm
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Anestesiavdelingen Intensiv
Universitetssykeh. i Nord-Norge
Postboks 44
N-9038 Tromsø
Anestesikliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Anestesiavd-/
Intervensjonssenteret
Rikshospitalet
N-0027 Oslo
d
ra
Infektionsläkare
Overlege
ve
Projektsamordnare
Maria Karlsson
ki
Overlege
Projektassistent