Att använda register för att potentiera
genetisk forskning
Christina Hultman
Karolinska Institutet, 5/5 2011
SVENSKA HÄLSOREGISTER
HELA LEVNADSSPANNET
LIVETS BÖRJAN
Cancer
Patient
Registret
Födelsen
KvalitetsRegister
Specifika
Sjukdomar
Medfödda
missbildningar
Medicinförskrivningar
L I VET
GENETISKT INFORMATIVA
Population
Flergeneration
Tvilling
Migration
LIVETS SLUT
Dödsorsaksregistret
ACCURATISSIMA REGNORUM SUECIAE, DANIAE ET NORVEGIAE, TABULA 1700
HUR MYCKET AV VARIATIONEN I
PSYKIATRISKA SJUKDOMAR KAN
FÖRKLARAS AV GENETISKA
EFFEKTER RESPEKTIVE
MILJÖMÄSSIGA FAKTORER?
Estimates of genetic and environmental effects from recent twin
studies
How much heritability?
Adapted from McGuffin et al, Science, 2001
Schizophrenia
Major depression
Autism
Hyperactivity
Personality
IQ adult
Anorexia
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Hur upplever friska syskon att ha
ett syskon med schizofreni?
• Starkt band
• Kärlek och sorg
• Skuld och skam
• Normalisering
• Omhändertagande
• Ärftlighetsfunderingar
Ståhlberg, Ekerwald, Hultman 2002
To balance
seeing the
details and
processing
the overall
system
Gul fetknopp. Foto: Pauline Snoeijs
Gene-environment interaction
BROAD
Population-based Swedish schizophrenia study
Broad Status Sample Collection
Started 2005
Ended November 2010
Cases: 5400
Controls: 6500
SVENSKA PATIENTREGISTRET
• 325 000 vårdtillfällen med schizofrenidiagnos 1973-2001
• 57 000 individer
• 40 000 vårdade mer än ett tillfälle
• 52.3 % lever; 46.2 % döda; 1.5% emigrerade
Schizofreni i Sverige
• 0.5 – 1.0 % av befolkningen har schizofreni
• 1.27 % av alla familjer i Sverige har en eller
flera familjemedlemmar med schizofreni
• Endast 4 % har flera personer med
diagnosen i familjen
Lichtenstein P, Björk C, Hultman et al, 2006
Risk att insjukna i populationen och för personer med
familjehistoria för schizofreni
Lichtenstein et al., 2008
Delineate signals from noise…….
Sullivan et al, 2004
Sklar*-2004
Abecasis*-2004
Williams*-2003
Wijsman*-2003
Lerer*-2003
JSSLG*-2003
Fallin*-2003
StraubC-2002
StraubB-2002
StraubA-2002
Stefansson*-2002
DeLisiB-2002
DeLisiA-2002
PaunioI-2001
PaunioG-2001
Lindholm-2001
Gurling-2001
Garver-2001
Schwab-2000
Brzustowicz-2000
Levinson-1998
Kaufmann-1998
Faraone-1998
Coon-1998
Blouin-1998
Moises-1995
Coon-1994
Meta-analysis
SCZ Genes
Cyto Band
Chr
DRD3
RGS4
DISC1
1
HTR2A
G30
DTNBP1
NRG1
2
3
4
5
6
7
8
SLC6A4
ZDHHC8
PRODH
COMT
AKT1
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
FALL
KONTROLLER
Broad-studien
Inklusionskriterier:
• Alla med schizofrenidiagnos som vårdats i sluten eller
öppen vård minst 2 ggr
• Män och kvinnor 20-80 år födda i Norden
• Ej akuta psykossymptom
FRÅGESTÄLLNINGAR
Vilka förutsättningar finns att göra en populationsbaserade genetisk
studie utifrån registeridentifierade patienter?
Hur många patienter med schizofreni och oberoende kontroller
identifierade via register är positiva till att medverka i genetiska studier?
För hur många patienter med schizofreni och oberoende kontroller
finns registerdata på icke-genetiska riskfaktorer kopplat till schizofreni?
Hur överensstämmer diagnos vid utskrivning enligt patientregistret
med diagnostisk screening för genetiska studier (Diagnostic Interview
for Genetic studies; DSM-IV; ICD-10)?
FRÅGESTÄLLNINGAR (forts)
Vilka specifika kandidatgener kan relateras till schizofreni?
Finns indikationer som stöder betydelsen av generna neuregulin
(NRG1), dysbindin (DTNBP1), G-protein (RGS4) och
catechol-O-methyltransferase (COMT)?
Genetiska korrelat till tillväxtstörningar under fosterstadiet?
Pilotstudien i Uppsala
• Uppsala våren och sommaren 2005
• 40-50% deltagande bland patienter,
40% bland kontroller
• Besök vid psykosteam el motsvarande: 80%
• Besök i hemmet: 20%
• Positivt och värdefullt med samarbetet med
psykiatrins personal
Resultat
• Vi fann förändringar i genernas struktur, så kallade copy number
variants (CNV) hos vissa personer med schizofreni.
• Genetiska sjukdomar kan orsakas av en mängd olika möjliga
förändringar i arvsmassan. Den typ av förändring som kallas CNV
innebär att långa segment av arvsmassan kan finnas i flera kopior, vara
försvunna eller omkastade.
• En andel personer med schizofreni hade ett ökat antal ovanliga
kromosomförändringar, särskilt sådana strukturella förändringar som
har potential att ändra genernas funktion.
• Resultaten ger starkt stöd för att orsaken till schizofreni delvis kan
relateras till effekterna av sådana strukturella genförändringar, både
över hela uppsättningen arvsmassa och hos specifika kromosomer.
Nature, 2008 Hultman, Lichtenstein, Flordal Thelander
BROADLINK
Länkning av genetisk kartläggning och nationella register
Länkning av alla förstagradssläktingar till studiedeltagare
Anonymiserad länkning
Register:
Multi-generation register
Sensus (marital status, occupation, income)
School register (grades Yr 9)
Patient register (hospital, health care units)
Medical birth register
Prescription register (ATC N05-06,
psycholeptics, psychoanaleptics)
Military enrollment register
Prenatal and Neonatal Risk factors for Schizophrenia
Odds Ratio -107 Cases vs 214 Controls
Hultman, Öhman, Cnattingius, Wieselgren, Lindström, Br J Psychiatry 1998
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0-2 komplikationer, reference
2-6 komplikationer
7- komplikationer
LÄRDOMAR
PATIENTER MED SCHIZOFRENI:
HUR SER DE PÅ
FORSKNINGSDELTAGANDE?
• Patienter stödjer starkt schizofreniforskning och att
deltagare ska göra EGEN BEDÖMNING av deltagande.
• Att HJÄLPA ANDRA och att hjälpa forskningen sågs som
viktigaste motiv
•
Patienter associerade forskning med KÄNSLA AV HOPP
– ett perspektiv som underskattades starkt av psykiater.
• PSYKIATER UNDERSKATTADE patientens förtroende
för forskare.
Roberts LW et al., 2002
BIPOLÄR SJUKDOM
Kvalitetsregister inom psykiatrin
BipoläR – Nationellt kvalitetsregister för bipolär affektiv sjukdom
BUSA – Nationellt kvalitetsregister för Behandlingsuppföljning av Säkerställd ADHD
RIKSÄT – Nationellt kvalitetsregister för specialiserad ätstörningsbehandling
PsykosR – Nationellt kvalitetsregister för behandling av psykossjukdom
Rättspsyk- Rättspsykiatriskt kvalitetsregister
SÖK - Barn och ungdomar där det finns misstanke om att de blivit utsatta för sexuella övergrepp
SBR - Svenskt beroende register
LAROS - substitutionsbehandling för opiatmissbrukare
ECT – ECT-registret
Schizofreni och bipolär sjukdom
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Nonshared environmental
influences
Shared environmental
influences
Unique genetic influences
ip
ol
ar
di
so
rd
er
B
Sc
hi
zo
ph
re
ni
a
Genetic influences in
common with other disorder
Antal tvillingar schizofreni/bipolär sjukdom
Norrbotten
Västerbotten
Jämtland
Västernorrland
Gävleborg
Dalarna
Västmanland
Örebro
Värmland
Västra Götaland
Halland
Skåne
Blekinge
Kalmar
Kronoberg
Jönköping
Östergötland
Sörmland
Uppsala
Stockholm
Ca 900 nu levande tvillingar som antingen vårdats med schizofreni eller
bipolär sjukdom (317 MZ; 634 DZ)
9
17
21
26
15
21
14
96
13
66
5
18
13
30
27
17
21
98
23
9
STAR Status Sample Collection
Started 2006
End 2011
289 twins collected
1/3 controls
1/3 bipolar cases
1/3 schizophrenia
Goal: 240 twin pairs
20 MZ SZ
20 MZ BP
20 DZ SZ
20 DZ BP
10 SZ / BP pairs
30 healthy control pairs
INFANTILE AUTISM
Genetiska orsaker till autism
Schizofreni har några av
samma genetiska
variationer som autism
och ADD/ADHD.
Det tyder på att själva
sjukdomsprocessen kan
vara liknande.
Genetiska orsaker till autism
Kromosom 15 förändringar
hos 0.5-3% av
autismbarn
Autistiska drag hos personer
med vissa genetiska
förändringar (Rett’s
syndrome, Fragile C)
Kopieringsfel i generna hos
ca 8 % , fler hos barn
med släktingar med
autism.
SAGA
Genetiska effekter vid autism
Swedish Autism Genetic Architecture*
METODER I PSYKIATRISK GENETIK
• Populationsgenetik:
– Familjestudier
– Tvillingsstudier
– Adoptionsstudier
• Molekulär genetik:
– Linkage studier
– Associationsstudier
• Djurmodeller
UTVECKLINGSBEHOV
• Beredskap att hantera de stora datamängder som genereras i
molekulärgenetiska studier
• Involvering av anhörig- och patientföreningar i styrgrupper för
större forskningsprojekt
• Forskning om etiska aspekter
• Syskonmodeller som komplement till tvillingmodeller
• Biobanker som aktiv part
Acknowledgement
•
•
•
•
•
•
Paul Lichtenstein
Niklas Långström
Sven Cnattingius
Pär Sparén
Anna Svensson
Emma Frans
Medical Epidemiology and Biostatistics
KAROLINSKA
INSTITUTET
Carl Fredrik Hill (1849-1911). A Swedish artist who was the son of a
mathematician, Hill went to Paris, where he was influenced by Corot and
Courbet and had his work rejected by the Salon. While in his late 20s,
he showed signs of schizophrenia. He went back to his home in Sweden to
be nursed by a sister and continued to work when he could.
THANK YOU
