Cytostatika

Olle Björk
Generalsekreterare
Cytostatika
Cellgift
Cytostatika
•  alla cytostatika har effekt på celler och hämmar
cellers förmåga att dela sig, eller på annat sätt
påverkar cellens överlevnadsförmåga
Cellcykeln
G2
M
mitosfas
S
syntesfas
G1
G0
vilofas
Cytostatika
Direkt verksamt
i oförändrad form
Verksamt först
efter metabolism
Cytostatika effekt (mode of action)
Direkt på
cancercellerna
Indirekt via
påverkan
på andra celler
Vad är farligt för tumören och vad är
farligt för barnet?
•  inte bara dosen är viktigt utan också hur dosen
är given
•  är det toppkonc. eller durationen som är farligt för
tumören eller barnet???
AUC – area under the curve
Konc
6
5
4
3
2
1
AUC
0
Tid
Peak eller duration?
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Kroppsyta
Längd (cm ) x Vikt (kg)
------------------3600
Farmakologiska studier i kliniken
•  Fas I studie: ”to find the dose, toxicity”
•  Fas II studie: ”to find activity”
•  Fas III studie: ”to learn about suvival”
Vad är barndos?
•  I cytostatikavärlden saknas fas I, fas II och fas III
studier för praktiskt taget alla cytostatika
Cytostatika – huvudgrupper (färgkod)
• 
• 
• 
• 
• 
Alkylerare
Antimetaboliter
Antibiotika
Alkaloider
Mitoshämmare
Andra mediciner med cytostatisk effekt
•  Kortison
•  Interferon
•  Talidomide (Neurosedyn)
•  Hormoner
•  Anti-hormoner
Cytostatika – huvudgrupper (färgkod)
• 
• 
• 
• 
• 
Alkylerare
Antimetaboliter
Antibiotika
Alkaloider
Mitoshämmare
Alkylerare
•  Cyklofosfamid (Sendoxan)
•  Ifosfamid
•  Melfalan
•  Tiotepa
•  Busulfan
•  Lomustin
•  (Cisplatin)
Alkylerare
Cross-linking gör att
DNA-molekylen inte kan
öppna sig och fördubblas
Cyklofosfamid – verkningsmekanismer
•  Cross-linking av DNA
•  Alkylering av: aminosyror, proteiner
•  Nukleotider
•  Alkylering av nukleinsyror
Alkylering av nukleinsyror – bakgrund till
cancerogen effekt
Guanin-Cytosin
Alkylering med
cykolfosfamid
alkylerat-Guanin-Tymidin
Alkylerat
Guanin
Cyklofosfamid
•  Är inaktivt i sin ursprungsform
•  Aktiveras av leverenzymer
•  Är inte vävnadsretande
•  Kan intagas per os
Cyklofosfamid – Aktivering
Fosforamid-senapsgas
Cyklofosfamid
Mikrosomala enzymer
Cytochrome 450 systemet
LEVERCELL
Cyklofosfamid – Utsöndring
Cyklofosfamid
Fosforamd-senapsgas
Acrolein
Cyklofosfamid
Fosforamd-senapsgas
Acrolein
Binds av uromitexan
Cyklofosfamid – Toxicitet
•  benmärg (stamcell)
•  hår
•  urinblåsa (beh med uromitexan)
OTO-tox CISPLATIN
Ifosfamid
•  Stereoisomer till Cyklofosfamid
•  (spegelbild)
•  Liknar mycket Cyklofosfamid i
verkningsmekanism och toxicitet
•  OBS! också HJÄRNTOXCICTET
•  (metylenblått)
Cytostatika – huvudgrupper (färgkod)
• 
• 
• 
• 
• 
Alkylerare
Antimetaboliter
Antibiotika
Alkaloider
Mitoshämmare
Antimetaboliter
•  Metotrexat
•  6-mercaptopurin
•  Tioguanin
•  Fludarabin
•  Cytarabin (Ara-C)
•  Fluorouracil (5-Fu)
Antimetaboliter
•  Antimetaboliter är ämnen som till sin struktur
liknar viktiga ämnen i kroppen (strukturella
analoger) och ersätter de riktiga ämnena
•  På detta sätt kan hämning av ett enzym ske eller
så kan en felaktig molekyl bildas
Antimetaboliter
Folinsyreanaloger
Metotrexat
Pyrimidinanaloger
Cytarabin (Cytosar)
Fluorouracil
Purinanaloger
Tioguanin (Lanvis)
6-mercaptopurin (Puri-nethol)
Fludarabin (Fludara)
TPMT
•  Homocygot deleterad
•  Eller hetrocygot deleterad
•  Mycket långsam utsöndring
Utveckla denna bild
Antimetaboliter – Enzymhämning
Dihydrofolat
reduktas
FH2
METOTREXAT
PURINER
FH4 (tetrahyrofolat )
TYMIDYLAT
Tymidylat sytetas
RESCUVOLIN
DNA
Antimetaboliter
•  Inte vävnadsretande
•  Måste metaboliseras för att bli aktiva
•  Många finns som per oral beredning
• 
• 
• 
• 
Metotrexat utsöndring
”normal”
pleuravätska
ascites
MTX mikromol / l
s -KREA
100
75
50
Lösligheten i urin i mg / ml
Ph
MTX
7-OH-MTX
DAMPA
Ph beroendet stort
6,0
0,39
0,13
0,05
6,5
1,55
0,37
0,10
7,0
9,04
1,55
0,85
Hydroxyleringen
ökar inte
lösligheten
Metotrexat
EMERGENCY!
CARBOXYPEPTIDASE
Att tänka på vid MTX-behandling
•  Leverpåverkan
•  MTX + Strålning = ok
•  Strålning + MTX = nej
Toxic death (1023)
*18.04.1994, diagnosis: 05.08.2003, pB-LBL, stage II, corticosteroid: Prednisone
20.11.03 Start Prot.
M 26.11.03 MTX 5g/
m2
MTX-level: 34,4 µmol/l (24h), n.d. (36h),
0,99 µmol/l (42h), 0,62 µmol/l (48h),
no further monitoring, no prolongation of
Leucovorin rescue, creatinine normal
abnormal frequent vomiting
creatinine normal
01.12.03
re-hospitalisation
WBC 4 600/µl, platelets 242 000 /µl, Hb
11,6
Severe toxicities with mucositis, enteritis and
dermatitis
02.12.03
Leukopenia with fever > 38,5°C
Start of antibiotics: Claforan (Cefotaxim )
03.12.03
WBC 400/µl, platelets 146 000 /µl, CRP
95 mg/l
Antibiotics: Fortum (Ceftazidim ), Gernebcin
(Tobramycin)
05.12.03
WBC 100/µl, platelets 67 000 /µl, CRP
331 mg/l
Fever, diarrhoea, erythema with papula
+ Clont (Metronidazol) + Vanco
06.12.03
WBC 200/µl, platelets 30 000 /µl, CRP
431 mg/l
Fever, diarrhoea, exanthema aggravated
+ Ambisome (Amphotericin B) + Zovirax (Aciclovir)
08.12.03
WBC 100/µl, platelets 6 000 /µl, CRP
342 mg/l
Free of fever, incipient ascites and decreasing
serum protein and albumin
09.12.03
WBC 100/µl, platelets 8 000 /µl, CRP
336 mg/l
Free of fever, increased edema, recovery of
mucositis
10.12.03
Transfer to intensive
care unit
Catecholamines, drainage of pleural
effusion and ascites, intubation and
ventilation, haemodialysis, substitution
of blood components
Worsening of general condition with severe
effusions and respiratory decompensation,
aggravated circulatory failure and stop of diuresis
course: no stabilisation of circulation, aggravation of
liver function disorder, haemorrhage of mucosa and
lung with subsequent aggravation of ventilation
died 12.12.2003 due to multi organ failure (reported 16.12.03), no autopsy
CH
HC
N
6-MERCAPOTOPURIN
6-mercaptopurin
•  1 tablett?
•  1,5 tablett?
•  1/2 tablett var annan dag och 1 tablett varannan
dag?
•  Tiopurinmetyltransferas
Cytarabin, cytosar
• 
• 
2 dagar efter kur cytosar feber
Rush, låga vita
Cytostatika – huvudgrupper (färgkod)
• 
• 
• 
• 
• 
Alkylerare
Antimetaboliter
Antibiotika
Alkaloider
Mitoshämmare
Antibiotika (cytotoxiska)
Orsakar brott på DNA-molekylen.
Kan verka i hela cellcykeln
Antibiotika (cytotoxiska)
•  Doxorubicin
•  Daunorubicin, Idarubicin
•  Dactinorubicin (Actinomyocin D)
•  Bleomycin
•  Mitomycin
Antibiotika (cytotoxiska) –
Verkningsmekanism
DNA brott bl.a.
genom aktivering av
Topoisomeras II
Bildning av cytotoxiska
fria radikaler
Antibiotika (cytotoxiska)
•  Doxorubicin
•  Daunorubicin, Idarubicin
•  Dactinorubicin (Actinomyocin D)
•  Mitomycin
•  ALLA STARKT VÄVNADSRETANDE (alltså inte
cellcykelberoende t.ex. hjärta)
•  Bleomycin ges i.m.
Antibiotika (cytotoxiska) – Biverkningar
Antibiotika (cytotoxiska) – Biverkningar
Antibiotika (cytotoxiska) – Biverkningar
Peak höjd
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1
1,5
2
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Infusionstid
Cytostatika – huvudgrupper (färgkod)
• 
• 
• 
• 
• 
Alkylerare
Antimetaboliter
Antibiotika
Alkaloider
Mitoshämmare
Alkaloider
Mitoshämmare
Vinkristin (onkovin)
Vinblastin
Vindesin
Epipodofyllotoxiner
Etoposid (VP-16)
Teniposid (VM-26)
Podofyllin (hud)
Alkaloider
Mitoshämmare
Påverkar kärnspolen
Epipodofyllotoxiner
Binds till topoismeras II och
förhindrar reparation av
DNA-brott
Cellcykeln
G2
M
mitosfas
S
syntesfas
G1
G0
vilofas
Mitoshämmare
Förstör kärnspolen så att kromosomerna inte kan
vandra och bli lika många i vardera cellen
Alkaloider
•  Vävnadsretande
•  (obs dock podofyllin för hud och slemhinnor)
•  Neurotoxiskt
käkmuskel
vadmuskel
Cytostatika som är kraftigt
vävnadsretande – Risk för vävnadsnekros
•  Amsakrin
•  Actinomyocin-D
•  Doxorubicin (+Daunor.+Idar.+Epir. )
•  Mustin
•  Vinkristin
•  Vinblastin
•  Vindesin
Cytostatika som är måttligt
vävnadsretande – Sällan allvarlig skada
•  BCNU
•  Cisplatin
•  Karboplatin
•  Etoposid (VP 16)
•  Teniposid (VM 26)
•  Tiotepa
Cytostatika som ej är vävnadsretande
•  Asparginas
•  Bleomycin
•  Cyklofosfamid
•  Ifosfamid
•  Cytarabin (Cytosar)
•  5-fluorouracil (5-FU)
•  Metotrexat
olle björk 14
One must always remember!
A child is not a smaller version of a teenager and a
teenager is not younger version of an adult
So what is the difference?
•  The soul
•  The body composion
•  The pharmacokinetics
•  The expected lifespan
What does a pediatric oncologist always
have in mind?
•  Growth
•  Development
•  Puberty
•  Fertility
•  Future
From child to adult
•  Different “systems“ matures in different ages
•  Age of the child is not the same as the age of the
skeleton!
From child to adult – Age dependent
processes
•  Absorption
•  Distribution
•  Metabolism
•  Excretion
From child to adult
Relative Organ and Tissue Weight,
percent of total body weight
Skeletal muscle
Skin
Skeleton
Heart
Liver
Kidneys
Brain
Infant
25
13
18
0,5
5
1
12
Boreus LO Princpals of pediatric pharmacology 82
Adult
40
6
14
0,4
2
0,5
2
AUC, dose normalized by body weight as
a function of age (R = 0,8113 ; p< 10 -4 )
AUC/mg/kg
70
Etoposid (VP 16) i.v
60
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
Anti-cancer drugs 2000 ,11 pp 237-41 Eksborg S et al
20
25
age (years)
The real dose of Vincristine in relation to
age at a max dose of 2mg/m2
3
2
1
0
Age, years
0
5
10
15
20
Body strategies to excrete toxic
substances
•  Make the substance polar (water soluble)
Per cent of total body water, extra cellular
water and intra cellular water
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
3
6
9
Lunar month
3
6
Months
9
3
6
Years
9
12
16
Acta ped Scand 1993
Cytochrome 450 (CYP) development
•  17 different “families“ and 42 different
“subfamilies”
•  All develop at different ages
From child to adult – Cytochrome P 450
development
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
0,5
1
3
6
9
12
15
20
Age, years
Slut
olle björk 14
Tyrosinkinas hämmas an glivec
•  Cellerna uttrycker receptor för tyrosinkinas som
är en produkt av proto-onkogenen C-kit som kan
immunologiskt är = CD 117
•  Maptera
•  Anti CD 20
Alkylerare
Cross-linking gör att
DNA-molekylen inte kan
öppna sig och fördubblas
20
15
10
5
0
3D-yta 1
Vanlig streckkod
DNA molekylen är uppbyggd
av molekyler som bildar en
str eckkod, vår genetiska inf ormation
DNA-molekylen
DNA-molekylen
Att komma ihåg
•  palmarerytem
•  folliculöier
•  ototox
•  with matter tox
•  hjärttox
•  benmärg
Asparaginase
•  Entzym som bryter ner L-aspagin men har också
en proteinsynteshämmare påverkar
insulinsyntes.
•  Bildning av koagulationsfaktorer
•  Pankratit
•  Tromboser