Akademiska sjukhuset i Uppsala

UPPSALA
I sjukhusets kulvert kan man se denna
antikvitet.
Lina Wallgren uppskattar de trivsamma
färgerna på mottagningen.
Reumatologerna Sigurdir Valtisdottir, Ann Knight, Gunnel
Nordmark, Eva Baecklund, Maria Lidén,och Karin Franck-Larsson åkte tjejvasan vintern 2006
Akademiska sjukhuset i Uppsala
Sedan den 1 januari 2006 är reumatologin på Akademiska
sjukhuset i Uppsala ett eget verksamhetsområde. Ann Knight
är tillförordnad verksamhetschef och det är hon som sedan
tre år leder verksamheten samtidigt som hon är ansvarig för
mottagningen. Varje år görs 5 000 läkarbesök där av både nyoch återbesökskaraktär och till det kommer ytterligare 5 000
provtagningstillfällen.
– Det finns en vits med att all provtagning sker hos oss
i stället för på en provtagningscentral. Våra sköterskor kan
klara av många problem redan vid detta tillfälle i stället för att
patienten ska behöva boka telefon- eller besökstid. Vi blir mer
effektiva och patienten känner en trygghet och ett ökat omhändertagande, säger Ann Knight.
I reumatologiverksamheten ingår naturligtvis kurator,
arbetsterapeuter och sjukgymnaster, men i Uppsala tillhör de
neurocentrum och inte reumatologen, som istället köper tjänsterna därifrån.
– Vi har ett nära samarbete med ”våra” paramedicinare och
kompetensen kring reumatologi och rehabilitering/träning av
reumatiker är hög hos dessa personalgrupper.
på planerad tid. Även om ingen kanske hurrar över att få jobba
under helgen så har det varit ganska bra ändå. Stämningen har
varit mer avslappnad, inga telefoner eller sökare har stört och
många patienter har kunnat ta med sig anhöriga.
Vem vet, kanske skulle det vara bra med permanenta lördagsmottagningar så att fler får tillfälle att ta med sina familjer
till en lugn och ostörd doktor?
Bedömningsinstans
Förutom den vanliga verksamheten på reumatologen sker en
del arbetsinsatser utanför avdelningen. Även om den internmedicinska jouren nu bara är 25 % av tidigare åtagande, så ingår
den ändå i jobbet.
– En mycket viktig och uppskattad verksamhet som tenderar att öka är att vi åker ut i vår region som konsulter. Vi har
också ”reumatologkonsult” på ett antal vårdcentraler i länet för
att hjälpa primärvårdens läkare med diagnos, behandlingsråd
och ibland ”second opinion” inte minst inom området fibromyalgi/smärta, och därmed förkorta patientens väntetid och
minska remissflödet till reumatologmottagningen.
Text:Yvonne Enman och Lina Wallgren
Lördagsöppet
Rent fysiskt har reumatologen nyligen bytt lokaler. Numera är
avdelning, dagsjukvård och mottagning samlad på ett våningsplan.
– Den senaste tiden har varit föränderlig. Vi har delat upp
ansvaret för olika områden på olika medicinskt ledningsansvariga läkare för att bättre kunna utveckla verksamheten. Vi har
verkligen funderat över vad vi gör, varför och om verksamheten
sköts på bästa sätt både för patienter och personal.
För att komma tillrätta med eftersläpningar av tider för
läkarbesök har personalen vid ett antal tillfällen haft mottagningstider på lördagar. Och detta redan före vårdgarantins
införande.
– Nu är vi ikapp i väntelistan för nybesök. Just nu pågår ytterligare ett projekt med målet att även återbesöken ska infalla
4
Reumatikerforskning i Sverige 2006
Reumatologen i Uppsala
Slutenvård:
Dagvård:
Upptagningsområde:
Närområde:
12 platser, 4 dubbelrum och 4 enkelrum
11 platser
2 miljoner invånare
300 000 invånare
5 sängar på dagvårdsavdelningen för infusionsbehandling med
Remicade, Mabthera, Ilomedin etc.
5 000 ny- och återbesök/år
Ett plus för tre fina dagrum och en stor matsal med en
vidunderlig utsikt över Uppsala.
Risker vid
Wegeners sjukdom
Ännu är mycket okänt om den reumatiska vaskuliten Wegeners granulomatos. Det är inte så många år sedan som läkarna stod maktlösa
inför mycket sjuka patienter. Idag finns kunskap om hur sjukdomen
ska behandlas, men frågor om varför någon får sjukdomen och hur
vanlig den egentligen är står delvis obesvarade.
Ann Knight är verksamhetschef, överläkare och doktorand.
– I Sverige finns fantastiskt goda förutsättningar för att genomföra studier med olika register som bas. Och ärftlighet är
väldigt intressant i jakten på att förstå varför människor får
olika sjukdomar, säger Ann Knight.
Ann är verksamhetschef för Akademiska sjukhusets
reumatologverksamhet i Uppsala, ansvarig för reumatologmottagningen och doktorand. Hon har passerat sin halvtidskontroll
och arbetar med den sista studien innan hon ska disputera.
– Med hjälp av olika register undersöker jag i det sista arbetet ärftligheten hos förstagradssläktingar, det vill säga föräldrar
eller barn, till personer med Wegeners sjukdom.
Cancerrisk
I sina tidigare studier har Ann Knight sett att det finns förhöjda risker för personer med Wegeners sjukdom att få olika
former av cancer. Hon har sökt i slutenvårdsregistret bland ca
1 600 Wegenerpatienter under närmare 30 år, från 1968 och
framåt.
– Totalt har de två gånger förhöjd risk att få någon cancerform under sitt liv jämfört med normalbefolkningen. Risken
för cancer i urinblåsan är fem gånger förhöjd och i blodbildande
organ sju gånger högre.
Boven i dramat
Den behandling som erbjuds, och som visat sig fungera så att
personer med svår Wegenersjukdom till skillnad mot tidigare
överlevt, är cyklofosfamid i kombination med kortison. Överlevnadssiffrorna är idag 90 %. Men Ann Knights resultat tyder
på att behandlingen kan leda till att personerna löper högre
risk att få cancer i urinblåsan, även om patienter med Wegeners
granulomatos som INTE behandlats med cyclophosphamide
också har en ökad blåscancerrisk
– Det är den totala dosen som är avgörande. Alltså räknas
alla milligram cyklofosfamid personen fått in, oavsett om små
doser givits många gånger eller om höga doser givits vid få
tillfällen. Därför kontrolleras alltid om patienten har blod i sin
urin med sticka vid provtagningstillfällena. Upptäckt i tid kan
cancern relativt enkelt behandlas och prognosen är god.
Många fler diagnostiseras
Slutenvårdsregistret visar att under perioden 1995 till 2001
diagnostiseras tredubbelt så många personer med Wegeners
sjukdom jämfört med tidsperioden 1975-1980. Det betyder
inte att sjukdomen blivit så mycket vanligare, utan också att
diagnostiken av sjukdomen förbättrats bland annat tack vare
tillkomsten av bättre markörer för den. Genom analys av så
kallad ANCA, vilket är en antikropp som är vanligt förekommande hos majoriteten av patienterna med Wegeners granulomatos, har sannolikt träffsäkerheten i diagnostiken ökat. Det
betyder att 1,2 personer insjuknar på 100 000 invånare varje år
i Sverige. Möjligheten att diagnostisera är viktig men troligen
sker en ökning av förekomst också.
– För cirka 70-75 % stämmer det, att ANCA-förekomst
tyder på Wegeners granulomatos, men när vi undersökte alla
personer som visade förekomst av ANCA på Akademiska sjukhuset mellan åren 1992 och 2002, så fanns förutom personer
med Wegeners även olika infektioner och inflammatoriska
tarmsjukdomar som ulcerös colit och Crohns sjukdom också
representerade.
– Orsaken till sjukdomen är okänd, möjligen har inandade
infektioner eller partiklar betydelse, eftersom de första symtomen ofta kommer från övre luftvägarna. Kanske finns en ärftlig
benägenhet också vid denna reumatiska sjukdom och därför
känns det sista delarbetet i avhandlingen extra spännande.
– Det är viktigt att man är ödmjuk i mötet med sin patient
inför de symtom som just den personen har. De kriterier som
finns beskrivna måste få den plats de förtjänar, de är konstruktioner för att underlätta att kunna ställa diagnos eller forska,
och inget som ska följas slaviskt, avslutar Ann Knight.
Reumatikerforskning i Sverige 2006
5
UPPSALA
Psoriasis och psoriasisartrit
– två olika sjukdomar?
Professor emerita Gerd Miachaëlsson fortsätter sin forskning.
Undersökningar om glutens betydelse för de båda sjukdomarna psoriasis och psoriasisartrit är bland annat bakgrunden till att forskarna
nu ställer sig frågan om sjukdomarna är så nära besläktade med
varandra som man trott, eller om det faktiskt rör sig om två helt
olika sjukdomar.
I en stor studie där 300 personer med psoriasis undersöktes
framkom att en del har en dold känslighet mot gluten eller
snarare ett protein, äggviteämne, i gluten som kallas gliadin.
De hade antikroppar mot gliadin men de hade inga symtom
på tarmsjukdom. Trots det visade det sig att slemhinnan i
tunntarmen var förändrad så som vid glutenintolerans. Dessa
personer blev bra i huden på glutenfri diet.
– Det var då vi ställde oss frågan om samma sak gäller för
patienter med psoriasisartrit, berättar Ulla Lindqvist som är
reumatolog och lektor.
Olika faktorer påverkar
Den undersökningsgrupp som ligger till grund för Ulla Lindqvist forskning består av 130 personer som kontrollerats på
Akademiska sjukhuset i Uppsala mellan 1997 och 1999 och
som haft psoriasis i ungefär 20 år och psoriasisartrit i 10. Alla
studier visar entydigt att psoriasisartrit vanligtvis debuterar
ungefär 10 år efter att någon fått psoriasis. Hudförändringarna kan vara allt från mycket lindriga till allvarliga. 70 % av
undersökningsgruppen hade dock mindre än 5 % av huden
engagerad.
– Ibland kan det vara svårt att finna psoriasis hos en person
med ledproblem eftersom hudförändringarna kan vara dolda till
exempel i hårbotten, säger Gerd Michaëlsson, som är dermatolog och professor emerita.
– Vi genomförde en kontrollerad studie med kostomläggning på 33 personer med psoriasis. Tre av dessa hade psoriasisartrit. Den studien visade att när patienterna uteslutit gluten
ur sin kost under tre månader förbättrades de som hade psoriasis påfallande, eller blev till och med alldeles bra i sin hudsjuk6
Reumatikerforskning i Sverige 2006
dom. Men de som hade psoriasisartrit reagerade annorlunda. De
blev visserligen något bättre, men inte alls lika bra som de med
enbart hudpsoriasis. Men när de med artrit prövade vanlig kost
fick de en svår försämring både i hud och leder. Det tyder på
att gluten försämrar artriten och att det troligen finns ytterligare faktorer som håller igång artriten, fortsätter hon.
Viktigt ägna tid åt forskningspatienterna
De blodprover som undersöktes visade att 17 % av personerna
med psoriasisartrit hade antikroppar mot gliadin. 4,4 % hade
en sann glutenintolerans, de var alltså överkänsliga mot gluten,
vilket är många fler än vad man finner i normalbefolkningen
där siffran är ca 1 %. Psoriasisartritgruppen med antikroppar
mot gliadin hade också högre sänka, CRP och längre morgonstelhet, vilket pekar mot en högre inflammatorisk aktivitet hos
dessa. Detta skulle kunna tyda på en immunologisk reaktion
som också skulle kunna ses i tarmslemhinnan.
Tillsammans med gastroenterologen Gudjon Kristjánsson,
som nu flyttat tillbaka till sin hemö Island, beslöt sig Ulla och
Gerd för att undersöka hur slemhinnan i tunntarmen ser ut vid
psoriasisartrit jämfört med vad de sett vid psoriasis utan artrit.
Med gastroskopi, en tunn slang som förs ner i tolvfingertarmen
via munnen, tog de biopsier, små vävnadsprov ifrån magsäcken
och tolvfingertarmen för att studera proverna med hjälp av
mikroskop. De gastroskoperade 19 patienter, det skulle ha
varit 20 men den tjugonde patienten fick kalla fötter lämnad åt
gruvelse i väntrummet.
– Så kan det gå om man lämnar någon åt egna funderingar
över hur obehaglig en undersökning kan vara. Det visar hur
viktigt det är att ägna mycket tid åt sina forskningspatienter,
vilket vi ju också alltid gör. De får mer tid, blir mer omhändertagna och ingen skulle ens tänka tanken att bli arg om någon
vill avsluta sitt deltagande i förtid, säger Ulla Lindqvist.
– Och inte får någon sämre vanlig vård efter att ha avböjt
att vara med i en studie heller, tillägger Gerd Michaëlsson.
Lymfocyter i tarmslemhinnan från
patient med vanlig
psoriasis.
Lymfocyter i tarmslemhinnan från
patient med psoriasis
artrit.
Dermatolog Gerd Michaëlsson och reumatolog Ulla Lindqvist är
exempel på forskare som samarbetar över specialiteternas gränser.
Resultaten väcker nya frågor
Framtid
Personerna med psoriasisartrit visade sig ha fler lymfocyter både i slemhinnans epitel, den ytligaste delen in mot
tarmkanalen, och i bindvävens tarmludd. Lymfocyter är vita
blodkroppar som bland annat verkställer immunreaktioner
initierade av virus eller bakterier och autoimmuna reaktioner
när kroppen reagerar mot kroppsegna ämnen. De här förändringarna sågs även om det inte fanns några hållpunkter för att
patienterna hade en glutenintolerans.
– Man ser inte samma bild som vid psoriasis. Antalet och
typ av inflammatoriska celler skiljer de båda sjukdomarna
åt. Själva mikroskoperandet har tidigare varit problematiskt,
men nu har vi datorprogram som visar bilden och som också
kan räkna ut hur många celler av olika typ som finns i provet,
berättar Gerd Michaëlsson.
I slemhinnan sågs vid båda formerna av psoriasis också att
två typer av celler som brukar kopplas ihop med allergier och
inflammation var ökade, nämligen mastceller som innehåller
stora mängder heparin, histamin och serotonin samt eosinofila granulocyter. Eosinofila granulocyter ingår i kroppens
immunförsvar med uppgift att angripa till exempel bakterier.
Båda finns i bindväv. Betydelsen av de här två cellerna vid
inflammation är inte känd ännu.
Precis som för många andra sjukdomar är det konstaterat att
rökning spelar en stor roll för risken att få olika typer av psoriasis. Faktum är att hela 42 % av alla personer som nyligen fått
diagnosen psoriasisartrit röker eller har rökt. Tidigare har det
visats att autoantigener finns i huden och att de är förknippade
med nikotinreceptorer och antikroppar mot sköldkörtel och
gliadin.
– Med en ny doktorand till vårt förfogande kommer vi att
söka sambanden mellan inflammation och rökning hos psoriasisartrit. Vi ska karakterisera den diskreta inflammationen
och så finns det en del genforskning på agendan, avslutar Ulla
Lindqvist och Gerd Michaëlsson nickar instämmande.
Början på något nytt
Tidigare har en koppling påvisats mellan psoriasis och
tarmsjukdomar, men det har inte varit klart att det finns en
bindning mellan psoriasisartrit och glutenintolerans och/eller kronisk inflammation i övre mag/tarmkanalen. Förhoppningsvis kommer de nya resultaten att leda till nya studier av
hur inflammationen vid psoriasisartrit uppstår.
– Resultatet visar att psoriasisartritpatienter löper en
förhöjd risk att få glutenintolerans och tyst tarmsjukdom. De
som har ökade nivåer av antikroppar mot gliadin har också en
mer uttalad inflammation med morgonstelhet, förhöjd CRP
och sänka, säger Ulla Lindqvist.
Svåra ord
Celiaki = glutenintolerans
Dermatolog = hudläkare
Eosinofila granulocyter = vita blodkroppar som ingår i immunförsvaret
Glutenintolerans är känslighet för ett protein i gluten som heter gliadin
och som finns i vete, korn, råg och till mindre del i havre
Lymfocyter = vita blodkroppar som bland annat verkställer immunreaktioner initierade av virus eller bakterier
Protein = äggviteämne
Slemhinnans epitel = ytligaste delen in mot tarmkanalen
Skillnaden mellan psoriasis och psoriasisartrit är att vid den senare finns
både hud- och ledproblem.
Reumatikerforskning i Sverige 2006
7
UPPSALA
Den här artikeln är ett exempel på hur en klinisk observation leder
till forskning vars resultat väntar på att kunna förbättra den medicinska behandlingen av personer med SLE.
Kvinna med cancer och
SLE blev frisk. Det gjorde
forskarna nyfikna
Kvinnan var endast 23 år då hon kom in till sjukhuset med
tarmvred. När kirurgerna öppnade hennes mage stod det helt
klart att inget fanns att göra. Cancerknölarna hade spritt sig.
Bara att lämna och sy ihop.
Där kunde allt slutat om inte läkarna famlat efter ett
halmstrå, en experimentell behandling som kanske kunde göra
någon skillnad. De behandlade henne med höga interferondoser. Undret skedde, cancern försvann men kvinnan utvecklade
en svår SLE. SLE-sjukdomen behandlades och försvann helt,
undantaget ett något förhöjt ANA, (anti nukleära antikroppar
som personer med SLE oftast har), och kvinnan lever fortfarande 20 år senare ett vanligt friskt liv.
Detta mycket märkligt patientöde väckte intresset och skapade många frågor i professor Lars Rönnbloms huvud. Varför
fick kvinnan SLE? Vilket var sambandet med interferon? Hur
kom det sig att hon blev fisk igen? Intresset blev till forskning
och den forskningen har betytt ett genombrott för ett helt nytt
sätt att angripa SLE-sjukdomen. Tidigare har ingen sökt orsakerna till SLE genom interferonsystemet.
som händer vid SLE är att kroppens interferonproduktion slår
på, men sedan inte upphör på ett normalt sätt.
– Det verkar som interferonet har mer betydelse i början
av sjukdomen än i senare stadier. Men en del personer uppvisar
aldrig några mätbara nivåer interferon i serum. Inte ens när
sjukdomen är som värst. Och ändå signalerar de vita blodkropparna, leukocyterna, att det exponerats för interferon. Möjligen
tyder det på att alla personer med SLE någon gång under sjukdomstiden har en ökad interferonproduktion. För att verkligen
befästa detta krävs studier på ett stort antal personer med SLE,
där man under lång tid med känsliga mätmetoder studerar
förekomsten av interferon hos personerna.
Interferon är en cytokinfamilj som går att dela upp i undergrupper.
Typ I består bland annat av inteferon-alfa och -beta. Typ II består
endast av interferon-gamma. Typ III är en Typ I-liknande molekyl, fast
lite annorlunda.
Förhöjda värden i serum
Den viktiga NIP-cellen
Men låt oss börja från början. Den unga Luleågrabben tog sin
läkarexamen 1980 i Uppsala och började skriva på sin avhandling i immunologi. Den handlade om interferonsystemet och
han beskrev och studerade en ovanlig cell, NIP-cellen, som är
ensam bland 1 000 andra typer av vita blodkroppar.
– Om man utsätter NIP-cellen för ett virus så producerar
den en miljard nya molekyler av interferon på 12 timmar, en
fullständig kaskad. Den här kunskapen var viktig och resultaten publicerades i vetenskapliga tidskrifter, men fortfarande
visste vi inte betydelsen av den för uppkomst av SLE eller andra
autoimmuna sjukdomar, berättar Lars Rönnblom.
Interferonsystemets roll
Interferonsystemet är kroppens försvar mot virus av förkylningsart och det som ger oss feber, muskelvärk, trötthet och
lymfkörtelsförstoring när vi smittats. Symtom som är vanliga
vid SLE, fast med skillnaden att personen inte är förkyld. Vad
8
Reumatikerforskning i Sverige 2006
Efter att under 13 år arbetat som läkare i Boden, återvände Lars
Rönnblom till Uppsala 1995 och fortsatte att följa sitt forskningsspår.
Berättelsen ovan var ett av bevisen för att personer som får
interferon-alfa (IFN-) kan utveckla SLE och andra autoimmuna
sjukdomar. I provrör (det kallas in vitro till skillnad från in
vivo som betyder ”på människa”) visade Lars att personer med
SLE har förhöjda värden av interferon i serum. Det var ett första
steg, men vilket var sambandet mellan sjukdom och interferon?
– Vi visade att interferonsystemet är kopplat inte endast till
sjukdomsaktivitet utan också till sjukdomens svårighetsgrad.
Interferon-alfa underhåller sjukdomsaktiviteten genom att NIPcellen vandrar ut i kroppens vävnader och startar sin interferontillverkning i olika kroppsorgan efter stimulering med immunkomplex innehållande DNA och RNA.
Utveckla antikroppar
Det är viktigt att veta vad som händer och hur det går till, men
den kunskapen botar inte sjukdomen. För ledgångsreumatism
har de nya medicinerna inneburit att genom att blockera en aktiv inflammation driven av TNF-, tumörnekrotisk faktor alfa,
så går det att mildra sjukdomen. Lars och hans forskningsteam
studerar hur man bäst kan blockera NIP-cellen för att undvika
en överproduktion av interferon.
Och han hyser stora förväntningar inför framtiden. Med sin
forskningsgrupp fortsätter han jakten på fler pusselbitar i hur
interferonsystemet fungerar och han inriktar forskningen på
att kartlägga betydelsen av interferon Typ I och att utveckla
antikroppar som kan slå undan benen på NIP-cellen.
– Målet är att utveckla behandlingar som hejdar den överdrivna interferonproduktionen utan att förstöra det skydd som
interferonsystemet utgör mot virus och bakterier. I USA har en
antikropp mot interferon-alfa framställts och det pågår långt
framskridna studier, men ännu finns det frågor som måste få
svar innan det är säkert att prova behandlingen på människor.
Genetik
Interferon-alfa är en familj av proteiner som kodas från 13 olika
gener lokaliserade till kromosom 9.
Eftersom vissa gener kopplade till interferonssystemet är
förändrade hos personer med SLE har forskarna fastställt att det
också finns en genetisk koppling mellan interferon och SLE.
– Det verkar speciellt vara Typ I av interferonet som är
kopplat till reumatiska autoimmuna sjukdomar. Därför undersöker vi nu vilken funktionell betydelse genförändringarna har
för SLE-sjukdomen och på vilket sätt interferonproduktionen
sätts igång.
När forskarna vet hur interferonet påverkar sjukdomen och
hur koncentrationen varierar med sjukdomsaktivitet under lång
tid, kan de dra nytta av informationen för att förutsäga när
sjukdomen är på väg att försämras. Kanske kommer man också
att kunna mäta hur väl behandlingen lyckas i de olika organ
som ingår i ett skov.
Kroppen är ett sinnrikt system där mängder av olika komponenter
samagerar för att en händelse ska ske, en sjukdom ska bryta ut. När
alla länkar bildar en sammanhållen kedja sker en specifik händelse.
Interferon-alfa som är en länk i SLE-sjukdomen interagerar till exempel
med interleukin 6, 10 och 15, och har betydelse för den ökade celldöd,
apoptos, som följer med sjukdomen, där B-celler och T-celler utför sin
del av kroppshändelser och hela systemet påverkas av utifrån komna
virus och bakterier.
är större än man själv mäktar med, får man inte glömma
humaniteten. Det är viktigt att inte glömma bort de utsatta i
samhället – de gamla, skröpliga är en dag vi själva. Kanske kan
tanken på hur vi då vill bli behandlade hjälpa till.
Det verkar som att interferon av Typ I har betydelse för fler andra reumatiska sjukdomar. Hos personer med ledgångsreumatism, primärt Sjögrens
syndrom, dermatomyosit och psoriasis har man funnit tecken på förhöjd
interferonproduktion.
Svåra ord:
Ny professur
Under de senaste elva åren har Lars Rönnblom fortsatt att
utveckla sin forskning. Han har väglett fyra doktorander till
disputation, Stina Blomberg, Ullvi Båve, Tomas Weitoft och
Gunnel Nordmark, och snart är den femte färdig med sin
avhandling.
Våren 2004 utlyste Vetenskapsrådet en halvtids forskningstjänst i klinisk reumatologi. I hård konkurrens fick Lars
den personliga tjänsten som betyder att han kan förlägga sin
forskning var han vill och att han har den här delen av sin
forskningstid finansierad från universitetet.
Detta var ingången som ledde till att han knappt två år
därefter blev utnämnd till professor i reumatologi vid Uppsala
universitet.
– En av mina nya meningsfulla arbetsuppgifter är att bidra
till att den kliniska forskningens villkor förbättras här i Uppsala.
Tänker humanitärt
Lars Rönnblom ägnar med förkärlek sin fritid åt långfärdsskridsko på vintern eller flugfiske under sommarmånaderna.
– Jag tror att det finns högre värden än den mycket hårda
värld vi lever i antyder. Människan är mycket mer än en förfinad apa. I de ekonomiskt ansträngda situationerna, när kraven
leukocyter = vita blodkroppar
DNA och RNA = nukleinsyror som är informationsbärare av kroppens
genetiska uppbyggnad
Immunkomplex = klumpar av antikroppar och antigen
Serum = blod där det blodleverbildande proteinet fibrinogen avlägsnats
In vitro = i provrör
In vivo = i kroppen
Cytokin = hormonliknande signalsubstanser som interleukiner, interferoner, kemokiner, kolonistimulerande faktorer och tumörnekrosfaktor (TNF)
Historien skrivs om
Forskning är inte alltid ett helt rent spel. Ibland för relativt
små forskningsgrupper fram resultat som ingen till en början bryr sig om. De utvecklar sina studier som leder fram till
resultat som kan bli helt revolutionerande i framtiden. Plötsligt
kommer en stor forskningsgrupp - med ledning av den mindre
gruppens tankebanor - fram till samma resultat.
– Då är det tacksamt att ta emot en ledare skriven i en av
de mest värderade tidskrifterna där den mindre gruppen får
äran av det den faktiskt gjort, konstaterar Lars Rönnblom.
”…den svenska forskargruppen förtjänar äran av sina tidiga
observationer och för att de trott på och fullföljer sin fokusering
på interferon-alfa…” Arthritis & Rheumatism vol.48, No.9
september 2003.
Reumatikerforskning i Sverige 2006
9
UPPSALA
Susanne – en unik patienthistoria
Tänk dig att få en dödlig sjukdom och genom behandling av den
utveckla en annan svår sjukdom, och sedan bli av med båda två. Och
tänk dig att den första sjukdomen börjar dagen efter din bröllopsdag.
– Du vet väl att du är unik, sa professor Rönnblom, som bett att få
träffa henne. Dittills hade han bara läst om Susanne. När de två träffas, har hon redan blivit av med sin SLE, och det är första gången hon
sätter sin fot på reumatologen.
Den sprudlande glada kvinnan som sitter mitt emot mig vet
hur det känns att få – och bli kvitt – två obotliga sjukdomar
inom loppet av ungefär ett år, för det är sin egen historia hon
berättar.
Det var 1982 och dagen efter sitt bröllop som Susanne
fick tarmvred. På sjukhuset konstaterade man att hon hade en
jättestor tumör som växte runt tarmen och det var den som
förorsakat tarmvredet. Man hittade också många metastaser i
levern.
Ett hopplöst fall – eller – fanns det något man kunde göra?
Läkarna fattade beslutet att göra ett försök med höga interferondoser, en exklusiv behandling eftersom det på den tiden
utgjordes av human-interferon dvs. det var framställt av blod.
Numera använder man sig av syntetiskt interferon. När Susanne genomgick behandlingen var det en ny och experimentell
metod man prövade. Hittills hade man behandlat med cytostatika, men i detta fall visste man att det skulle bli nödvändigt
att försöka med något helt annat. Och behandlingen lyckades,
cancern försvann.
Influensa eller…
Efter sex månaders behandling åkte Susanne på semester till
Rom. Det var tidigt på våren och det var kallt, hon minns att
hon önskat att hon haft handskar med sig. Därför blev hon inte
10
Reumatikerforskning i Sverige 2006
förvånad när hon kom hem och fick influensaliknande symtom.
Hon hade förstås blivit förkyld i Rom. Men hon hade också fått
värk i händer och axlar, och när ”influensan” gått över fanns
värken kvar, och hon började förstå att det kanske inte var
någon vanlig influensa hon fått. Ingen annan visste vad det var
för fel heller, och därför fick hon till att börja med stora doser
antibiotika, tills det efter några månader konstaterades att hon
fått SLE.
Alla läkare som behandlat Susanne stod frågande. Ingen
visste varför hon fått SLE. Var det för att hennes immunförsvar blev så påverkat av interferonet att det var det som satte
igång SLE-sjukdomen? Eller kunde det vara ett överskott av
interferon, hon hade ju fått så höga doser? Kunde det kanske
vara så att interferonet inte var rent och därför gav upphov till
SLE? Det fanns många teorier, men ingen kunde komma med
något svar. Ingenting stämde. Medan hon gick på endokrinologen konstaterades det att hon inte riktigt följde mallen där
heller, eftersom hon mot alla odds blivit frisk. Och när hennes
SLE brutit ut och hon blev tvungen att sluta med interferon,
så hände inget heller. Tumören som borde ha återkommit lyste
med sin frånvaro.
Så kan SLE kännas
Båda sjukdomarna försvann alltså, men innan det var över
hann Susanne uppleva och förstå vad det kan innebära att ha
SLE. Hon hade en fruktansvärd värk, och när jag frågar henne
hur det kändes att bli av med en svår sjukdom och få en annan
istället, så svarar hon, att i början hände så mycket så det blev
bara ytterligare en händelse i raden av alla andra. Hon var nyutbildad sjuksköterska när hon fick den första diagnosen, och hon
var nygift. Livet flöt på medan hon var fullt upptagen av att gå
på kontroller, men naturligtvis blev det så att livet till största
delen kretsade kring sjukdomarna.
SLE visste hon inget om, i utbildningen hade man bara
snuddat vid reumatiska sjukdomar, och då främst RA. Människor i hennes omgivning visste heller inget om SLE, så Susanne
började leta efter information för att få mer kunskap om sin nya
okända sjukdom. Hon mådde bara någorlunda bra en halvtimme på morgonen, sedan var orken slut, och hon upplevde
saker hon aldrig kunnat föreställa sig tidigare, som att hon inte
kunde läsa en bok för att hon inte orkade hålla i den, och att
det inte gick att lyfta kaffekoppen. Det var saker som andra
människor hade svårt att förstå. Samtidigt visste ju alla att hon
var sjuk sedan ett år tillbaka, så det var mest hon själv som
reagerade över det hon visste berodde på SLE-sjukdomen.
Speciellt minns hon en gång när hon hade varit på sjukk
huset och skulle åka hem. Hon hade tagit bussen tillbaka till
stan, och klivit av vid torget för att sedan ta en annan buss.
Men först måste hon gå ett kvarter, och innan hon kom så långt
hade hon suttit på torget och gråtit. Hon hade så ont att hon
inte visste hur hon skulle orka ta sig till den andra bussen.
När SLEn bröt ut och hon fick sluta med interferonet måste
hon äta kortison istället. Genast började hon må mycket bättre,
men upplevde ändå kortisonbehandlingen som väldigt jobbig.
Hon skrattar och säger:
– Jag är psykiatrisjuksköterska, och jag förstod genast att
jag blivit manisk, så samtidigt som det var en skön känsla att
bli piggare, var det ganska otäckt eftersom det inte kändes
normalt.
Länge kändes livet osäkert, och många år gick åt till att bli
återställd och försöka leva ett normalt liv igen. Det var en jobbig tid. Det fanns så många frågor. Hur skulle livet bli? Skulle
hon till exempel kunna skaffa barn? Från läkarhåll uttrycktes
en viss tvekan. En graviditet skulle sätta igång hormonerna
som i sin tur skulle kunna sätta igång tumören igen. Men 1989
föddes Susannes dotter utan några komplikationer.
Bara vid ett tillfälle trodde man att tumören börjat komma
tillbaka. Det var ett par år efter det att sjukdomarna brutit ut.
Det visade sig vara en miss med några prover, men innan det
upptäcktes fick hon börja med interferon igen. Det ledde i sin
tur till att SLEn genast kom tillbaka, något som tyder på att
det ursprungligen varit interferonet som utlöst den sjukdomen.
Ett mysterium
Susannes SLE varade bara i ungefär ett halvt år och inga metastaser fanns kvar. Hon hade blivit frisk. Därför går hon inte
på några kontroller längre så hon vet inte om det finns några
spår av SLE kvar. Bara en gång, efter ca 10 år, kände hon av
sin SLE. Det hände i samband med en infektion hon fick när
dottern började på dagis. Susanne fick då en rejäl influensa och
samtidigt jätteont i handlederna och i tummarna. Men det är
enda gången.
Idag lever hon ett helt vanligt, aktivt familjeliv och jobbar
heltid. Vi konstaterar att man tack och lov glömmer även svåra
sjukdomsupplevelser.
– Visst kan jag komma ihåg vissa episoder, säger Susanne,
men jag har svårt att förstå att jag varit så sjuk.
För läkarna är hon ett mysterium.
– De brukar säga att ”Om vi bara visste vad vi gjorde med
dig, så skulle vi kunna göra så med andra också”. Så konstig är
jag, säger hon och skrattar.
Och vi är överens om att det är ett bra sätt att vara konstig
på.
Text och bild Barbro Weatherill
SLE och Sjögrens liknar varann
Likheterna mellan de två autoimmuna sjukdomarna SLE och Sjögrens
syndrom är många, vilket stöder tankarna på att de delar många
bakomliggande orsaksfaktorer. Därför har Gunnel Nordmark i sin
forskning integrerat de båda sjukdomarna.
skulle kunna bidra till den trötthet, led- och muskelvärk som
är vanliga symtom vid Sjögren och välkända effekter av interferon - alfa, berättar Gunnel Nordmark.
SLE-genetik
Att interferon- alfa är en viktig faktor för inflammation vid
autoimmun sjukdom är känt. Personer med Sjögrens syndrom
har inte förhöjda nivåer av interferon - alfa i sitt blod, vilket ses
hos personer med SLE.
– Däremot så fann vi en lokal produktion av interferon
- alfa i deras spottkörtlar. Den produktionen skulle kunna driva
inflammationen i spottkörtlarna och i kroppens övriga organ.
Blod från personer med Sjögrens syndrom har en förmåga att
aktivera vita blodkroppar till interferon - alfaproduktion. Det
Under ledning av professor Ann-Christin Syvänen vid Molekylärmedicin och tillsammans med bland andra doktorand
Snaevar Sigurdsson från Island genomförde Gunnel Nordmark
en studie om genetiken vid SLE.
– Det är speciellt intressant att utgå från Lars Rönnbloms
tidigare forskning om interferon och kombinera den med ny
teknik och kliniska data.
I studiegruppen ingår 679 personer med SLE, cirka 800
friska anhöriga samt 438 kontrollpersoner från normalpopulaReumatikerforskning i Sverige 2006
11
UPPSALA
Även om intresset för idrott
var stort drog de naturvetenskapliga ämnena mest och när
Gunnel Nordmark provade på
sjukvårdsbiträdesyrket på Ulleråker i Uppsala och Sabbatsberg i Stockholm visste hon
att vårdsektorn var hennes.
Något som morföräldrarna
gladde sig speciellt över.
Gunnel Nordmark försvarade sin avhandling 2005. Och hon fortsätter med sin forskning.
tion. Patienterna hämtades från Uppsala, Lund, Umeå, Helsingfors och Reykjavik.
– Vi sökte förändringar i gener i Typ I interferon-systemet
eftersom det är aktiverat vid SLE. Gener är uppbyggda av DNA
som i sin tur består av en ”bokstavskod”, specifik för varje gen.
I den bokstavskoden finns variationer mellan individer, så kalllade singel nukleotid polymorfier, SNP. Vi undersökte 44 SNP
i 13 gener och fann att två av generna hade SNP med stark
association till SLE.
– Vi kunde konstatera att personer med SLE har en lägre
frekvens av en ovanlig variation i dessa gener jämfört med
normalbefolkningen. Dessa variationer påverkar interferonsystemet så att det blir mindre effektivt. På så sätt kan variationerna
skydda mot SLE. De flesta SLE-patienter har således inte dessa
ovanliga variationer, utan den vanliga varianterna av generna.
De ”vanliga” ej förändrade generna drar igång interferon
- alfa i större grad än SNP-variationerna. De är bättre på att
bekämpa virus men glömmer att avsluta interferonprocessen (se
texten om Lars Rönnblom).
– Det har även visat sig att de ovanliga SNP som vi tror
skyddar mot SLE även skyddar mot en svårare sjukdomsbild.
Det finns fler än 200 gener i Typ I interferonsystemet och
Gunnel Nordmark fortsätter att samla kunskap om vilka fler av
dessa gener som kan innehålla SNP med koppling till SLE.
– Vi studerar även hur dessa gener är uttryckta, det vill säga
vilka gener som är aktiverade och hur de påverkar SLE-sjukdomen. Det är också mycket intressant att undersöka genuppsättningen hos friska anhöriga till personer med SLE. Vi kan då
bättre se vilket samspel mellan flera olika förändrade gener som
krävs för att man ska bli sjuk.
DHEA
DHEA är ett svagt manligt könshormon som även kvinnor har,
fast i lägre nivåer än män. Hos kvinnor med SLE är DHEA12
Reumatikerforskning i Sverige 2006
nivåerna lägre än hos friska kvinnor i samma ålder. Dessutom
behandlas SLE ofta med kortison och det sänker ytterligare
DHEA i kroppen. Kvinnor med SLE upplever ofta att de har
en försämrad livskvalitet vilket skulle kunna kopplas till låga
nivåer av hormonet.
– Vi gav en låg dos DHEA och kunde konstatera att även
om sjukdomsaktiviteten inte förändrades så påverkades kvinnornas upplevda livskvalitet. Vi såg små förbättringar av den
emotionella förmågan, det vill säga hur man känslomässigt
klarar av sitt arbete, familj och vänner, samt en förbättring av
den mentala hälsan.
Alfa-fodrin
Visst vore det önskvärt om man ur ett blodprov kunde utläsa
om en person har SLE eller Sjögrens syndrom. Det går inte
ännu, men kanske i framtiden. Ett försök gjordes av japanerna
1997 då de fann att förekomsten av antikroppar mot proteinet
alfa-fodrin skiljde sig mellan patienter med SLE och Sjögren.
Resultatet av Gunnel Nordmarks forskning visade att
antikroppar mot alfa-fodrin finns hos 30 % av både patienter
med SLE och Sjögren och därför inte kan användas som ett test
för att skilja dessa sjukdomar åt, och inte heller för att förbättra
diagnostiken.
– Man bör leta efter något protein som är mer specifikt för
spottkörtlarna och se om immunsystemet reagerar mot detta.
Ungefär två gånger varje år åker Sigrídur Valtýsdóttir hem till Island. Då
är det efterlängtat att umgås med familj och vänner, men också att odla
hästintresset genom långa och många ridturer på familjens Islandshästar. Annars är det de tre barnens sysselsättningar som familjens fritid
ägnas åt.
Personer med Sjögrens
mår sämre
Personer som har primärt Sjögrens syndrom och har låga värden av
DHEA, ett svagt manligt könshormon, mår sämre och upplever sig ha
försämrad livskvalitet och sexliv.
I sitt kliniska arbete förstod Sigrídur Valtýsdóttir mer och mer
att de av hennes patienter som har primärt Sjögrens syndrom
påverkades psykiskt av sin sjukdom. De kunde ha värk, problem med mun- och ögontorrhet, men det förklarade inte helt
varför de sade sig ha fler depressioner och mer ångest än andra
av hennes patienter.
– Det första forskningsarbetet jag gjorde var en studie
tillsammans med en psykiatriker där vi ville belägga den här
teorin, säger Sigrídur Valtýsdóttir.
I studien deltog 67 personer med Sjögrens syndrom, 38 med
reumatoid artrit (RA) och 63 friska kontroller.
– Det visade sig att personerna med Sjögrens var mer deprimerade och hade mer ångest än både de friska och de med RA.
De hade också större koncentrationssvårigheter, led mer av den
trötthet som inte går att sova bort och hade sömnproblem.
Depression
Sjögrens 32 % mot 10 % för RA
Ångest
Sjögrens 22 % mot 48 % för RA
lan hypotalamus och hypofysen i hjärnan, varifrån signalerna
utgår som stimulerar hormonproduktion, och binjurebarken
samt äggstockar där själva produktionen sker. Personerna med
Sjögrens hade också lägre nivåer av ett hormon som finns i
hypotalamus, ACTH. Men patientunderlaget var för litet för att
denna brist skulle bli statistiskt säkerställd.
– Men om det är funktionen i binjurebarken eller i hypotalamus som ger de låga DHEA-värdena vet vi ännu inte.
Behandling mot trötthet
Kvinnor med primärt Sjögrens syndrom upplever ofta att deras
sexliv inte är tillfredsställande. Något som hör ihop med att de
upplever sig ha en sämre livskvalitet. Givetvis kan det bero på
torra, spruckna slemhinnor som förorsakar smärta eller på den
stora tröttheten som försämrar lusten och orken.
– Vi kunde konstatera att det fanns ett samband mellan
låga DHEA-värden och ett försämrat sexualliv och då kan
tröttheten vara den faktor som vi ska rikta in oss på för att
kunna göra dessa människors liv lite lättare.
Kanske kan svaret vara behandling med lågdos av DHEA.
Låga DHEA-värden
Med den kunskapen i bagaget gick Sigrídur Th. Valtýsdóttir vidare med en undersökning om livskvaliteten och kunde
konstatera att personerna med Sjögrens syndrom upplevde sin
livskvalitet som betydligt sämre än personerna med RA gjorde.
– Vad som förvånade mig var att de av Sjögrenpatienterna
som stod på östrogenbehandling mådde sämre än de som inte
fick östrogentillskott. Svaret borde finnas i hormonbanor och
hormonbalans, och vi startade därför en liten studie med hormonanalyser.
Tio kvinnor med Sjögrens syndrom och lika många friska
kvinnor fick en injektion med tre olika hormoner som påverkar
produktionen av många olika hormoner. Därefter togs blodprover efter 10, 20, 30, 45, 60 och slutligen efter 90 minuter.
– Vad vi fann var att personerna med Sjögrens hade lägre
nivåer av det manliga könshormonet DHEA.
De testade den s.k. HPA-axeln som är ”ledningen” mel-
Med kapillärmikroskopet kan dr Sigrídur Valtýsdóttir se Lina Wallgrens
pyttesmå blodkärl i fingrarna.
Reumatikerforskning i Sverige 2006
13
UPPSALA
Tomas Weitoft blev legitimerad läkare 1984 och reumatolog 1989.
Intresse för sport drog honom mot idrottsmedicin och så var steget inte
långt till reumatologin och hur belastningen av leder påverkar rörelseapparaten. Fortsättningen mot forskning styrdes av de frågor som han själv
stötte på i sitt patientarbete.
– Ibland finns det vedertagna behandlingsformer, men ändå kvarstår
frågor som behöver svar. Ett detektivarbete som stimulerar till forskning.
Gävle är en idrottsstad och att vara bosatt där betyder att Brynäs är
ett självklart val. Den egna idrottsutövningen sträcker sig numera till
badminton som ger både motion och socialt umgänge.
– Jag och min bäste vän har spelat i 15 år nu. Fast ibland blir det mer
att vi står vid nätet och diskuterar något…
Från ax till limpa
Thomas Weitofts forskning har sitt ursprung i kontakten med
patienterna.
Det är inte så ofta kopplingen mellan forskning och klinisk verksamhet med tillämpning direkt på patient blir så tydlig som den forskning
som lett Tomas Weitoft fram till disputation och rätten att titulera sig
medicine doktor.
Inom den reumatologiska vården är det vanligt med inflammerade leder. Vanligast är det vid reumatoid artrit. Det finns
ett effektivt sätt att minska, ja till och med ta bort svullnad,
stelhet och smärta nämligen kortisoninjektioner.
Det används flitigt, men kanske inte så ofta som vore önskk
värt. Läkarna som sprutar leder finns både på vårdcentraler och
inom den reumatologiska specialistvården, vilket betyder att
de är många. Nog ser det enkelt ut, bara att sticka in nålen och
spruta in medicinen. Så enkelt är det dock inte. Och teknikerna
varierar. Råden till den person som just fått sin spruta varierar
också. En del rekommenderas att vila leden, en del inte.
Tömma eller inte
I alla leder finns vätska som ska minska friktionen mellan
ledytorna. Vid ledinjektioner kan läkaren välja på att försiktigt
tömma leden på vätska eller låta bli. På väldigt små leder är
det ofta svårt att få ut någon vätska, men ur större leder är det
enklare.
Tomas Weitoft kunde efter en studie med knäledsinjekk
tioner konstatera att risken för återfall av inflammationen var
mycket mindre när han tömde knäleden på vätska. I studien
ingick drygt 190 personer med reumatoid artrit.
– Vi vet ännu inte om detta gäller för samtliga typer av
leder, men kan läkaren dra ut lite vätska så ger det också ett
kvitto på att nålen är rätt placerad och att inte kortisonet hamnar bredvid.
Vila eller inte
Läkarna är inte eniga om patienten ska rekommenderas vila
efter ledinjektion eller inte. Tidigare studier har visat bättre
resultat för knäledsinjektioner efter vila under ett till två dygn.
14
Reumatikerforskning i Sverige 2006
Knappt 120 personer med inflammerade handleder deltog i en
studie för att öka kunskapen om huruvida vila ger bättre resultat oavsett vilken led som sprutas. Dessutom mättes smärta,
handstyrka, funktion och rörelseomfång.
– Hälften av personerna i vår studie fick ha injicerade handleder i bandage och den andra hälften fick använda sin handled
som vanligt. Vi fann ingen skillnad i effekten vilket visar att
olika leder har olika nytta av att immobiliseras. Kanske ska
varje led behandlas på sitt sätt och vila efter ledinjektioner bör
således inte alltid rekommenderas.
Läckage eller inte
För att undersöka hur stor del av kortisonet som kommer ut
i blodcirkulationen mättes kortisonnivåerna i blodet hos en
grupp ledgångsreumatiker som fått injektion i sin knäled och
därefter vilat, och hos en grupp som inte vilat. Läckaget skulle
kunna minska den gynnsamma effekten på ledinflammationen
och ledens resorption av kortisonet skulle kunna fördröjas av
vila.
– Det blev ingen skillnad på nivåerna mellan de båda
grupperna. Den effekt som den lilla mängd kortison ger som
kommer ut i kroppen och påverkar det egna hormonsystemet,
är dessutom väldigt kortvarig.
Brosknedbrytning eller inte
Vid samma tillfällen mättes ledbroskets och benets ämnesomsättning. Nivåerna av brosknedbrytningsmolekyler minskade
och benuppbyggnaden dämpades kortvarigt hos alla som fått
kortisoninjektion.
– Resultatet tyder på att kortisonet vid sidan av den lokala
behandlingseffekten också kan ha en broskskyddande effekt
som förstärks vid vila efter ledinjektion i knä.
Infektion eller inte
Många människor är rädda för att få infektioner efter injekk
tioner i sina leder. En rädsla som måste tas på allvar eftersom
Tomas Weitoft kunde efter en studie med knäledsinjektioner konstatera att risken för återfall av inflammationen var mycket mindre när han tömde
knäleden på vätska. I studien ingick drygt 190 personer med reumatoid artrit.
sådana komplikationer kan leda till blodförgiftning. Just för
syftet att finna ut hur det faktiskt förhåller sig är de svenska
sjukvårdsregistren ovärderliga.
– I vår studie visade sig infektioner lyckligtvis vara mycket
ovanliga. Med hjälp av slutenvårdsregistret kunde vi konstatera
att risken för infektion är mindre än en på 12 000 ledinjektioner.
Fortsätter forska
Även om det inte gått mer än snart ett år sedan Tomas Weitoft
disputerade är han in full gång med ny forskning på sin 20procentiga forsknings- och utvecklingstjänst. Nu funderar han
på om det finns någon skillnad mellan hur armbågsleder och
knäleder reagerar efter ledinjektion. Målet är att inkludera 150
patienter genom medverkan från Bollnäs och Falu lasarett.
– Även om det är stora leder i båda fallen så kanske det har
betydelse att kroppstyngden vilar på knäet. Och anatomin i
handled och knä är olika. I handleden finns många angränsande
leder, vilket kan vara av betydelse.
Tomas Weitoft planerar ytterligare studier förstås, men om
det vill han inte berätta ännu.
Avspänt mingel känns bra när man försvarat sin doktorsavhadling
Att försvara en avhandling
Att sitta där framme och inför ett kvalificerat auditorium
minnas allt man lärt och allt man funnit under sin forskning
kräver både mod och gedigen kunskap. Tomas Weitoft började
tillsynes lätt nervöst, men vartefter han trängde djupare in i sitt
ämne ersattes nervositeten med energi och svar på tal. Och att
han lyckades väl kan bäst beskrivas genom epitetet ”Ljuset från
Gävle” som betygsnämnden genom docent Ingemar Petersson
utdelade.
– Det kändes som en förlossning när jag väl var godkänd,
närmast euforiskt. Och kvällens disputationsmiddag blev så
bra.
Thomas Weitoft med fru Katarina och dotter Ulrika pustar ut efter
disputationen.
Reumatikerforskning i Sverige 2006
15
UPPSALA
Forskning och klinik i Gävle
Forskning och klinisk verksamhet går sida vid sida på reumatologen i Gävle.
Vartannat år anordnar landstinget i Gävleborg en Forsknings- och Utvecklingsdag där sjukvården presenterar det gångna årets hetaste forskning i
Gävleborg. År 2006 gladde sig den lilla reumatologverksamheten över att ha
fyra talare med.
Eva Matton: Fysisk funktionsförmåga och sjukdomsaktivitet efter klimatvård.
Malin Åberg: Ska patienter med ankyloserande spondylit (Bechterews
sjukdom) följas regelbundet av sjukgymnast?
Anette Nordlund: Betydelse av handkraft och smärta för dagliga aktiviteter hos kvinnor med reumatoid artrit.
Tomas Weitoft: Resorption av kortison och påverkan på kroppsegen hormonbildning efter knäledsinjektion.
Historiskt perspektiv
Behandlingen av inflammerade leder har ett brokigt och väldigt varierat
förflutet. Vila framstod som läkande när en ilsket röd spricksvullen, värkande
led visades upp. Men något måste dra ut det onda också. Till det användes
förr i tiden gärna ört- och kryddsalvor jämte gröt- eller vitkålsomslag. Inom
antropologin används fortfarande rosmarinextrakt och sjösalt.
Vidare används lättare värktabletter av ickesteroidtyp, vilket kan ge magproblem. Idag finns också geler och krämer som kan strykas på och som kan
lindra lokalt.
– Därefter har en mängd preparat injicerats, en del har varit verkningslösa
och andra har givit biverkningar. Kortisoninjektioner började man med under
1940-talet och det visade sig ha en dramatisk effekt.
Den viktiga fritiden
Även läkare och forskare har ett liv utanför sitt arbete, något som patienten
oftast inte tänker på. Ibland innebär yrket att de tvingas till svåra beslut, att
de ser lidande som de endast till en viss del kan påverka. Deras fritidssysällsättningar blir viktiga vilo- och kraftsamlingspauser.
Tomas Weitoft har en lite annorlunda hobby, han får utlopp för sin humoristiska och konstnärliga ådra genom att teckna serier som bygger på tankar
från hans dagliga gärning. Ibland kan ironierna bita, men illa menade är de
inte, snarare väcks nya vinklingar där vetenskap binds samman med mänskliga värderingar.
De tecknade serierna samlar han i något som han kallar för Pottsholtz
funderingar.
16
Reumatikerforskning i Sverige 2006
Medicine doktor Eva Baecklund
presenterade sin avhandling
under senhösten 2005.
Intresset för naturvetenskap har funnits länge. – Kroppen är en fascinerade konstruktion, konstaterar
Eva Baecklund.
Liten grupp med stor lymfomrisk
De nya kraftfulla behandlingar som sätts in tidigt och håller nere
inflammationen kan vara ett sätt att minska risken för lymfom.
En väldigt liten grupp av alla personer med reumatoid artrit,
ledgångsreumatism, får en mycket svår sjukdom. De personerna
löper en större risk att drabbas av lymfom (cancer i lymfsystemet) än de som har en mild eller medelsvår sjukdom. Intresset
för sambandet mellan lymfom och ledgångsreumatism väcktes
tidigt hos reumatolog Eva Baecklund. Hon ville genom journalstudier konstatera om det är vanligt med lymfom vid RA.
– Vi kunde därefter konstatera att ju svårare sjukdom desto
större är risken att svårt sjuka ledgångsreumatiker drabbas av
lymfom.
Beror det på medicinerna...
De svårast sjuka ledgångsreumatikerna är de som får mest
behandling med många kraftfulla mediciner. Därför är rädslan
stor bland patienterna för att det är medicinerna som framkallar
lymfom. Men faktum kvarstår att många av dessa medel också
används för att bota just cancer även om de då ges i mycket
högre doser.
Eva Baecklunds första studie bestod av 41 patienter med
RA som fått lymfom mellan 1964 och 1984. En del av dem var
inte behandlade för sin ledgångsreumatism.
– Det finns inte någon koppling mellan medicinsk behandling och risken för lymfom. Våra studier tyder i stället på att
det är inflammationen som på något sätt framkallar lymfom.
Därför är det viktigt att dämpa inflammationen med kraftfull
behandling.
I en större studie där 756 patienter ingick, varav hälften
var RA-patienter med lymfom och hälften RA-patienter utan
lymfom (kontroller), stärktes resultaten. De flesta personer med
RA löper alltså ingen ökad risk att drabbas.
...eller generna
Det finns många olika sorters lymfom som sätter sig på olika
ställen i kroppen och som kräver olika sorters behandling. Den
typ det handlar om här är ett diffust storcelligt B-cellslymfom.
Teoretiskt kan det finnas genetiska och molekylära orsaker,
men om – och hur – är inte klarlagt ännu. Det behövs nya studier där reumatologer, onkologer och patologer samarbetar.
– Vi behöver lära oss mer om den här typen av cancer och
varför den utvecklas. Genom kunskap kan vi specialbehandla
den.
En ny sorts mediciner som visar goda resultat vid behandling av olika reumatiska sjukdomar genom sin påverkan på
B-cellerna, har använts för behandling av lymfom.
– Resultaten är positiva men fler studier måste till. Vi hoppas på samarbete mellan landets reumatologkliniker för det
behövs många patienter för att kunna konstatera fakta. Kan vi
förstå hur inflammationen ger lymfomen kommer vi också att
veta hur vi ska behandla dem.
Reumatikerforskning i Sverige 2006
17
UPPSALA
Maria Lidén är specialist i reumatologi. För henne är det viktigt att
forskning har en direkt koppling till den kliniska vardagens arbete med
patienter. Så småningom kommer hon att sammanställa sina resultat till
artiklar som ska publiceras i vetenskapliga tidskrifter. När hon har klarat
av fyra eller fem sådana delarbeten kommer hon att sammanställa alltsammans till en avhandling som hon disputerar på.
Den här artikeln är ett exempel på hur forskning föds ur ett patientupplevt problem och sedan återförs resultaten direkt till patienten.
Kostens betydelse
för sjukdomen
Kan man genom ändrad kost bli frisk från reumatisk sjukdom? Denna
fråga har sedan länge väckt intresse hos både patienter och reumatologer.
Födoämnesrelaterade besvär är vanligt förekommande. Det stora problemet inom detta område är bristen på pålitliga metoder
att påvisa vilket eller vilka födoämnen, som framkallar ogynnsamma födoämnesreaktioner. Vid s.k. IgE-framkallad allergisk
reaktion, t.ex. astmaanfall eller nässelfeber, kommer symtomen
omdelbart efter intag av det födoämne som man reagerar mot.
Denna form av allergi kan testas med framgång genom ett
blodtest (RAST) eller en hudreaktion (skin prick test).
En annan form av allergisk reaktion är s.k. allergisk senreaktion som uppträder en tid efter intag av det födoämne som
man reagerar mot. Vid denna reaktionsform saknas som regel
diagnostiska hjälpmedel. Man är därför ofta hänvisad att testa
effekt av olika dieter där födoämnen tas bort. Vid olika reumatiska sjukdomar har man haft föreställning att vissa födoämnen
kan förvärra sjukdomsbilden. Ett stort antal studier har försökt
belysa om förbättring uppstår efter att vissa födoämnen tagits
bort ur kosten. En del patienter har upplevt förbättringar på
olika koster, men något övertygande svar på frågan om vilken
roll olika födoämnen kan spela för inflammatorisk reumatisk
sjukdom saknas.
Vid Uppsala universitet genomförs vetenskapliga studier
med mål att identifiera vilka födoämnen som patienter med
reumatisk sjukdom kan vara överkänslig emot, dvs. ha en allergisk senreaktion. Om en patient uppvisar reaktion mot ett
enskilt födoämne är målsättningen på sikt att studera effekten
på sjukdomen genom att utesluta just detta födoämne.
Tarmen ska studeras inifrån
Professor Roger Hällgren har länge intresserat sig för tarmens
immunsystem och under senare tid speciellt dess roll vid
kroniska inflammatoriska sjukdomar. Grundidén har varit att
tarmens immunsystem och tarmens reaktioner på t.ex. födoämnen måste studeras i tarm och inte med hjälp av blodanalyser.
18
Reumatikerforskning i Sverige 2006
För att genomföra denna typ av studier på människa har olika
metoder utvecklats som gett viktig information, men det har
funnits ett behov att utveckla ett patientvänligt, enkelt och
pålitligt testsystem för att studera bl.a. födoämnesreaktivitet.
Denna metod, som nu används kallas mucosal patch technique,
och presenterades nyligen i avhandlingen Food antigen sensitivity in coeliac disease assessed by the mucosal patch technique.
Tekniken utvärderades först på patienter med inflammatorisk tarmsjukdom, bl.a. ulcerös colit, och gav önskad information om tarmslemhinnans tillstånd. Därefter studerades
reaktionsmönstret hos patienter med celiaki, en autoimmun
sjukdom, där man vet att gluten framkallar en speciell inflammatorisk sjukdomsbild i tunntarm.
Testlappar tar proverna
Instrumentet, fingertjockt, förs in i ändtarm på samma sätt
som man förr mätte kroppstemperaturen med termometer. En
liten ballong blåses därefter upp och testlappar som är fästade
på ballongen kommer därvid i kontakt med slemhinnan. Olika
inflammatoriska signaler som slemhinnan producerar kommer då att ansamlas i testlapparna. Dessa signaler kan senare
analyseras.
För att belysa om tarmslemhinnan reagerar inflammatoriskt
mot ett visst födoämne förs detta i form av ett stolpiller in i
ändtarmen och efter 15 timmar avläser man en eventuell reaktion med hjälp av instrumentet. De grundläggande studierna
utfördes på patienter med coeliaki och samtliga uppvisade som
förväntat en mer eller mindre kraftig reaktion trots att patienterna sedan länge stått på glutenfri kost och tillfrisknat från
sin sjukdom. Detta betyder att minnet att reagera ogynnsamt
kvarstår trots diet. Det är känt att vuxna patienter med celiaki
trots strikt glutenfri kost i ca 50 % inte helt normaliserar sin
tarmskada. Man har sedan tidigare misstänkt att mjölkprotein
kan vara en bidragande orsak till celiakipatienternas kvarvarande besvär. Provokation med mjölkprotein gav också en reaktion
hos hälften av de undersökta celiakipatienterna.
Professor Roger Hällgren är handledare för Maria Lidén som nu delar
hans intresse för sambanden mellan tarm och inflammation hos de
reumatiska sjukdomarna
a. Instrumentet förs in i ändtarmen.
b. Ballongen blåses upp.
c. Inflammatoriska signaler samlas på testlapparna.
Fler sjukdomar undersöks
att med hjälp av dietist utesluta det ämnet som de reagerat
mot. Sedan utvärderade vi bl.a. genom att de fick svara på ett
frågeformulär som kallas SF36 och som mäter upplevd hälsokvalitet. Ännu har vi inte utvärderat de svaren, men kostomläggningen fick inte någon dramatisk effekt, även om en del
upplevde den positivt.
Preliminära data visar att bland patienterna med RA var
det enbart ett fåtal som reagerade med inflammation. Men
ännu har man inte dragit några slutsatser av resultaten.
Det skulle vara ett stort steg för den enskilde personens
livskvalitet om den visste säkert att den skulle ha nytta av en
kostomläggning.
− Det finns en del av Sjögrenpatienterna som delar samma
genetiska faktorer som de med celiaki och vi vill identifiera
vilka i den här gruppen som kan ha nytta av att lägga om
kosten. Säkert finns det ett fåtal som har en genetisk predisposition, och något mer som vi letar efter, och som skulle kunna
ha betydelse.
Erfarenheterna från studier av celiaki väckte frågeställningen
om liknande födoämnesreaktivitet kan ses vid andra autoimmuna sjukdomar däribland vissa reumatiska sjukdomar.
Patienter med olika autoimmuna sjukdomar, som diabetes typ
I, reumatoid artrit, Bechterews sjukdom och psoriasisartrit
studeras för närvarande med provokation med gluten, mjölkprotein och sojaprotein.
Svåra studier
Den nya tekniken använder nu reumatolog Maria Lidén som är
doktorand vid Uppsala universitet och arbetar på Akademiska
sjukhuset.
− Det finns många rapporter om födans inverkan på de
reumatiska sjukdomarna. I alla studier har viss föda uteslutits
ur kosten. Studier som är svåra att genomföra både för patienter
och för forskare, konstaterar Maria Lidén. Det är ett jätteprojekt
att lägga om kosten, livsstilsförändringar är det svåraste man
kan göra. Och det är svårt för forskarna att säkert avgöra att
restriktionerna följts till punkt och pricka.
– Vi vill undersöka om vi kan påvisa födoämnesreaktivitet
genom att i tarmen söka efter en inflammatorisk reaktivitet
vid olika reumatiska sjukdomar och i ett senare steg, om vi gör
det, se om den gruppen skulle ha nytta av en elimination av det
som man reagerar mot.
I hennes studie ingår personer med Sjögrens syndrom,
Bechterews sjukdom, reumatoid artrit, HLB27 associerade
sjukdomar och psoriasisartrit. Maria vill se om det finns någon
skillnad mellan sjukdomarna, hur tarmslemhinnan reagerar
på födoämnen. Istället för att som tidigare ta bort ämnen ur
kosten och se om patienten blir bättre, tillför hon födoämnen
och tittar på hur tarmslemhinnan reagerar.
Just nu sammanställer Maria resultaten för hur personer
med Sjögrens syndrom reagerar på gluten och mjölkprotein.
– Några reagerade med en reaktivitet i tarmslemhinnan
mätt med inflammatoriska markörer, och de som ville erbjöds
Fler studier i sikte
I en av de studier som Maria Lidén brottas med nu gör hon genetiska studier, HLA-typningar, för att se om de som reagerade
på gluten och mjölk och mjölkprotein har en annan genetisk
koppling än de som inte reagerar. Framtiden får visa vad svaret
blir.
Tarmen är det ställe där man ska ta upp näringsämnen samtidigt som den
har en stor yta som ska försvaras mot bakterier och virus, samt även
mot ämnen som kan orsaka allergier och överkänslighet. Därför finns i
tarmen ett specifikt immunsystem som slår larm vid infektioner. Samtidigt
finns också mekanismer som förhindrar att immunförsvaret reagerar med
inflammation på den mat vi äter. För att vara frisk måste dessa system
balanseras med varandra.
Reumatikerforskning i Sverige 2006
19
UPPSALA
Ulla Wahlund är kurator och till
henne kan alla komma, både nyinsjukna och de som haft sin sjukdom
en längre tid. Ofta sker det genom
remiss från läkarna på reumatologsektionen, men patienten kan
också själv ta kontakt. Hur tät och
hur lång kontakten blir beror på
behovet.
Även om sjukgymnaster, arbetsterapeuter och kuratorerna på Akademiska sjukhuset tillhör neurologen
och deras tjänster köps därifrån så
har reumatologen ”sina” medarbetare.
– Vi har kunskapen om de reumatiskt sjuka personerna men ändå
tillhörigheten med vår egen yrkeskategori, säger Ingrid Carlquist som är
sjukgymnast.
Rehabilitering på Akademiska sjukhuset
Rehabiliteringen på Akademiska sjukhuset planeras noggrant.
Sjuksköterskan har telefonkontakt med de patienter som de fått
remiss på för att informera dem om vad rehab innebär. Tillsammans diskuterar de patientens situation med tanke på familj,
småbarn och arbete för att kunna erbjuda rätt plats i ett av de
tre alternativ som finns.
– Vilken rehabiliteringsgrupp de ska tillhöra beror också på
var i sin sjukdom de befinner sig, vad de ska tänka på inför sin
rehabilitering och när det kan passa dem att komma, berättar
sjuksköterskan Gudrun Lundgren Ivarsson.
Rehabgruppen
Varje rehabgrupp träffas under tre veckor och består av sex
personer med olika reumatiska sjukdomar, av olika kön och i
olika åldrar.
– Vi tycker att det de har gemensamt, som smärta, sömnproblem och trötthet, är viktigare än andra parametrar, säger
Ingrid Carlquist som är sjukgymnast.
Till den här gruppen kallas personer som hotas av sjukskrivning eller är sjukskrivna och som siktar på att kunna
återgå till arbete. Teori och praktik blandas och ibland kan
besök på arbetsplatsen eller träff med arbetsgivaren för att
diskutera arbetsförmågan ingå.
Programmet är tufft med fem hela dagar där tiden delas
mellan sjukgymnastik, arbetsterapi, kurator och sjuksköterska.
Läkaren kan man träffas vid behov. Man får kunskap om mediciner, sin sjukdom och vilken forskning som pågår. Informationen sker i grupp, men individuella samtal ingår också.
– Samtalen sker i grupp och alla kommer till tals, infogar
kurator Ulla Wahlund.
På lunchraster och i pauser utbyter deltagarna ofta personliga kunskaper och personliga erfarenheter.
– Det blir ett igenkännande när de får råd och stöd av varandra. Samtalen i grupp sker under strukturerade former och
ger tid för reflexion på särskilt avsatt tid. Resultatet av perioden
blir vanligtvis över patienternas förväntan.
Efter tre månader träffas de igen och målen utvärderas. En
del träffas sedan fortsättningsvis.
Individuellt rehabteam
Det individuella rehabteamet vänder sig till personer som av
olika anledning inte kan eller vill gå i grupp. Tiderna för reha20
Reumatikerforskning i Sverige 2006
bilitering i grupp kanske inte passar på grund av barnpassning
eller skolgång.
Mönstret är detsamma som för rehabgruppen, men träningen är individuell och anpassas tidsmässigt. Träningsperioden
är 3-10 månader och ibland följs den upp med telefonsamtal.
Utskrivningssamtalet sker med patientens läkare.
Intensivträningsgrupp
Tre eftermiddagar i veckan under fem veckor träffas intensivträningsgruppen. Med i den här ofta träningsvana gruppen
kommer också de som får avslag på ansökan om utlandsvård.
Sjuksköterskan är den förmedlande länken mellan alla olika
instanser. Henne träffar de en gång i veckan så att de kan ställa
frågor om mediciner, läkarbesök eller annat.
Träningen hos arbetsterapeut och sjukgymnast läggs upp
med siktet inställt på att försöka införa en vana så att personen
fortsätter att träna.
– De kontakter som patienterna får är viktiga för att de i
framtiden ska veta var den hjälp finns som kan behövas senare.
Och ibland för att lindra rädslan att träning skadar, säger sjukgymnast Ingrid Carlquist.
Dagvård
I dagvårdens arbetsuppgifter ingår en nydiagnosmottagning.
Det finns också en egen teamverksamhet för personer med
sklerodermi. De har sitt eget team och sin egen behandlingsgrupp eftersom deras frågeställning är lite speciell och de kan
behöva lite mer arbetsterapi än andra diagnosgrupper. Dessutom är de till antalet få och kommer från hela regionen.
Varje vecka finns två fasta tider, då personer som nyligen
fått en inflammatorisk diagnos kallas till nydiagnosmottagningen. Varje person får samordnade tider för bedömning och
information hos arbetsterapeut, sjukgymnast och kurator. Ofta
behövs ytterligare besök för uppföljning.
– Behovet av fortsatt kuratorskontakt kanske inte finns
just då vid besöket, men kan behövas i framtiden eller inte alls,
säger kurator Ulla Wahlund.
En del tycker inte att de har något behov i början av sin
sjukdom, en del får god effekt av insatt medicinering och känner därför inget behov. De personerna har möjlighet att komma
senare för samtal.
I väntan på att Anna ska
få forskningsmedel, kan
hon konstatera att hennes
pilotstudie har fått mycket
positiv uppmärksamhet.
Anna har presenterat den
inte bara för sin klinik,
utan också för regionens
arbetsterapeuter och för
arbetsterapeuter runt om
i världen.
Fungerar intensiv
rehabilitering?
Det krävs att muskelkraft och finmotorik fungerar väl för att dagens
sysslor ska var enkla och genomförbara. För personer med reumatiska sjukdomar är det ofta som just dessa funktioner påverkas.
De personer som genomgår en rehabiliteringsperiod brukar ge
ett positivt omdöme om resultaten. Personalen kan konstatera
att den kliniska erfarenheten visar att behandlingen ger de
vinster som efterstävas. Men det bevisar inte rent vetenskapligt
att insatserna har avsedd effekt. Det är inte hårda fakta, som
genom statistik, mäter fakta om förbättring.
– Våra patienter erbjuds en intensiv träningsperiod där de
arbetar speciellt intensivt med arbetsterapi och sjukgymnastik
för att förbättra sin aktivitetsförmåga och sin handstyrka, berättar Anna Karlsson.
Den hälsorelaterade livskvaliteten mättes med frågeformuläret SF-36. Alla värden ökade, men mest ökade den emotionella och fysiska rollfunktionen samt smärtupplevelsen. Minst
ökade allmän hälsa, social funktion och psykiskt välbefinnande.
– Antagligen tar det längre tid att påverka de senare faktorerna. Men att det går, är jag övertygad om, säger Anna.
Annas förhoppning är att snart få bevis för sitt påstående,
eftersom pilotstudien ligger till grund för en större studie.
Pilotstudie
Anna Karlsson är legitimerad arbetsterapeut och hon studerar
health promotion (hälsopromotion) för att så småningom kunna
ta en magisterexamen. Som ett led i sin utbildning genomförde
hon projektet ”Utvärdering av fem veckors intensivträningsgrupp för patienter med reumatisk sjukdom”. I studien ingick
23 personer.
– Ett av arbetsterapeutens mål är att förbättra patienternas
förmåga att utföra dagliga sysslor. Till det krävs handstyrka,
och därför mätte vi handstyrkan före och efter den fem veckor
långa rehabiliteringsperioden, säger Anna Karlsson.
För detta ändamål används Grippit som mäter handstyrkan,
och som samtidigt kan ge ett mått på sjukdomsaktivitet.
– Resultatet blev riktigt bra. 19 av de 23 personerna ökade
sin handstyrka i höger hand med 28 % och i vänster hand med
32 %. De fyra personer som inte ökade lika mycket i handstyrka låg redan från början över normalvärdet för kvinnor med
reumatisk sjukdom, konstaterar Anna.
Alla förbättrades
Den kliniska erfarenheten säger att träning i grupp ger förbättrad upplevd livskvalitet.
– Jag tycker inte det är förvånande. De lär sig att bemästra
sin smärta genom handträning, energibesparande arbetssätt
och stödskenor eller genom bandage och ortoser som ger både
smärtlindring och styrka. Genom att möta andra i likartad
situation får de stöd och uppmuntran, förklarar Anna.
Handstyrka med Grippit mäts i Newton
Friska kvinnor
Friska män
Kvinnor med RA
Vänster
229
432
42
Höger
213
393
39
Tabell 1: Beskrivning av normalvärden för friska män och kvinnor och
kvinnor med reumatoid artrit (RA) med Grippit i medelvärde i Newton (N) för höger och vänster hand.
Pilotstudie är en mindre studie som ofta genomförs för att visa möjligheter inför ett större projekt
SF-36 mäter självupplevd hälsa i åtta dimensioner: fysisk funktion, fysisk
rollfunktion, smärta, generell hälsa, vitalitet, social funktion, emotionell
rollfunktion och mental hälsa.
Reumatikerforskning i Sverige 2006
21
UPPSALA
Kongresstalare
Sidney, i Australien, stod värd för årets världskongress för arbetsterapeuter. Dit kom både forskare och kliniker för att lyssna, lära och
ventilera åsikter. Det är en ära att få lämna abstrakt eller poster och
en än större ära att bli ombedd att tala där.
Från Akademiska sjukhuset hade man sju abstrakt, fyra postrar
och tre var talare. Det visar kvaliteten på arbetsterapins arbete
och är en sporre för nya projekt.
Anna Karlsson läser på sin magisterutbildning i Health
Promotion (hälsopromotion).
– Det gäller att ligga steget innan sjukdom och funktionshinder genom att förebygga med hälsofrämjande projekt
riktade mot riskgrupper som till rökare, eftersom det är känt
att ärftliga faktorer ger rökare högre risk att få t till exempel
ledgångsreumatism, säger Anna.
Figur 1: Sammanlagda värden för samtliga 23 patienter, av hälsorelaterad livskvalitet enligt mätinstrumentet SF-36, före och efter fem veckors
intensivträningsgrupp.
22
Reumatikerforskning i Sverige 2006