Blodet och immunsystemet en introduktion. HT2015 Hans Gyllenhammar Betydelse • Sjukdomar i blodbildande organ – stora och/eller viktiga sjukdomsgrupper regionalt och globalt. • Blodet som signal på andra sjukdomar – något alla läkare i somatisk vård möter varje arbetsdag. Målsättning • Att alla skall ha tillräckliga kunskaper om blodets och immunsystemets sjukdomar för att kunna arbeta som AT-läkare. • Försöka ge en inblick i en fascinerade medicinsk värld i snabb utveckling. • Ge en struktur som kan fyllas med detaljer från litteraturen. Litteraturförslag Akutkompendiet Fördjupning: http://www.accessmedicine.com.proxy.kib.ki.se/features.aspx De viktigaste tillstånden • Anemi – Minskad erytrocytproduktion • • • – Ökad erytrocytnedbrytning – Blödning. • • Minskad produktion (benmärgspåverkan) Ökad destruktion (Immunologisk, hypersplenism, konsumtion) Skenbar (Pseudopolycytemi – cellräknaren luras av trombocytaggregat.) Trombocytos – – • Reaktiv (infektion, inflammation, stress. läkemedel) Leukemi Polycytemia vera Trombocytopeni – – – • Minskad produktion (benmärgsskada/sjukdom) Ökad destruktion (immunologisk, hypersplenism) Funktionell (sekundär till infektion) Granulocytos – – – • Absolut (Primära: Polycytemia vera, hereditära polycytemier,. Sekundära: sekundär polycytemi) Relativ (Mb. Gaisböck) Granulocytopeni – – – • Hemolytisk anemi (immunologisk, mekanisk, eryrocytdefekter, hypersplenism, kemisk) Polycytemi – – • Bristanemier (järn, B12, folsyra) Sekundär anemi (iInflammationsanemi, andra sekundära anemier). Benmärgsdefekt (Myelodysplasi, leukemi, annan malignitet, aplastisk anemi) Reaktiv (infektion, inflammation) Primär (polycytemi, essentiell trombocytos) Lymfsystemet: – – – – Lymfkörtelförstoring, splenomegali, asplenism. Primära immunbrister Sekundära immundefekter (leukemi, infektion) Lymfom och myelom. Anemi • WHO definitionen: – Män Hb < 130 g/l – Kvinnor Hb <120 g/l. Utredning av anemi • Anamnes – – – – – – Hereditet, ursprung Tidigare och nuvarande sjukdomar? Läkemedel, tidigare behandlingar? Diet? Viktnedgång? GI-besvär? Infektioner? Blodförlust? Symtom? • Status – – – – Slemhinnor, sclerae. Lymfkörtlar och mjältstorlek? Hjärtfrekvens, blåsljud, blodtryck Hud (petechier, echymoser, icterus, cyanos) Utredning av anemi • Om mild till måttlig anemi börja alltid med MCV (Dvs i praktiken ”blodstatus” = Hb, MCV, MCH, MCHC, LPK, TPK) och retikulocyter. • Om mikrocytär: – Utred för järnbrist (retikulocyter låga). – Om inte järnbrist utred för thalassemi (retikulocyter höga). • Om normocytär: – Utred i första hand för sekundär anemi. • Om makrocytär: – Utred för B12- och folsyra- brist (retikulocyter låga). – Om inte brist utred för hemolytisk anemi (retikulocyter höga). – Om inte – utred för myelodysplasi eller andra orsaker. Mikrocytära anemier • Järnbristanemi • Thalassemi • I de flesta fall vid anemi innebär: – Lågt MCV, låga retikulocyter = järnbristanemi. – Lågt MCV, stegrade retikulocyter = thalassemi. Järnbrist Absolut och Funktionell Vanligaste orsaken till anemi Nationellt & Internationellt The role of hepcidin in iron metabolism. Goodnough L T et al. Blood 2010;116:4754-4761 ©2010 by American Society of Hematology Utvecklingen av järnbrist • Vid brist (▼intag och/eller ▲ förlust): – 1. Negativ järnbalans (depåjärn ned) – 2. Järnbrist-erytropoes (utan anemi) – 3. Järnbristanemi (med tomma järndepåer). Funktionell järnbrist • Järndepåerna fyllda men… • Cytokinpåslag (vanligen inflammation) hämmar utnyttjandet av järnet via hepcidin. • Mekanismen för inflammationsanemi. Järnbrist är ett symtom inte en sjukdom Lab-utredning för att fastställa järnbristanemi Den vanligaste situationen • Hb lågt. • MCV lågt. • Retikulocyter låga. • P-ferritin lågt. = Järnbristanemi bevisad. Lab-utredning för att fastställa funktionell järnbristanemi Den näst vanligaste situationen • • • • Hb lågt. MCV inom normalområdet eller lätt sänkt. Retikulocyter låga. P-ferritin normalt. = ???. Lab-utredning för att fastställa funktionell järnbristanemi Den näst vanligaste situationen • Hb lågt. • MCV inom normalområdet eller lätt sänkt. • Retikulocyter låga. • P-ferritin normalt. • Transferrinmättnad låg. • Hypokroma retikulocyter ökade. • Ev. Kontroll av Löslig TfR (hög)/P-hepcidin = Funktionell järmbristanemi bevisad. Schematisk bild över utvecklingen av några viktiga variabler vid järnbristanemi MCV Hb Arbiträra enheter TF-mättnad TF-receptor P-ferritin Järnförråd 0 1 2 3 4 5 Veckor 6 7 8 9 10 Erc- och Rtc- MCH för utredning av anemi Järnomsättning • 1 mg/d för män, 1,4 mg/dag kvinnor. • 1 ml blodförlust = 0,5 mg järn • Under graviditet behövs 5-6 mg/dag. • Järnupptag från tarmen och lagring/frisättning i depåer (makrofager) styrs av hepcidin. • Ökat hepcidin – minskat järnupptag och minskad frisättning från förråden. Orsaker till järnbristanemi • • • • Dietär brist (ovanligt!). Minskat järnupptag (ovanligt!). Ökat behov av järn (graviditet). Ökad järnförlust (= blödning). Järnbrist med anemi. • Anemisymtom/tecken – Bleka sclerae, hud – Trötthet, ev symtom på nedsatt O2-transport – Anemiblåsljud vid grav anemi. • Andra symtom/tecken på järnbrist – – – – – – – Munvinkelrhaggader Koilonychi = Skålformade naglar Plummer-Vinson PICA Restless legs Glossit (tveksamt) Samtliga dessa ovanliga idag. RBC morfologi • Anisocytos • Mikrocytos • Hypokromi Normocytär Normokrom Hypokrom Mikrocytär Källa: Lichtman Atlas of hematology Mer lab - järnförråd • Benmärg: Bilden visar ökade järnförråd. Vid järnbristanemi ser man inget färgbart järn till skillnad från funktionell järnbrist. Andra tillstånd med negativ järnfärgning (utan järnbrist): Polycytemia vera och ibland myelofibros. Behandling järnbristanemi Perorala • Järnsulfatheptahydrat: Duroferon® • Järnfumarat:Erco-Fer® • Ferroglycinsulfatkomplex:Niferex ® Alltid beredskap behandla anafylaktisk chock Vid parenteral järnterapi. Behandling av järnbristanemi som alternativ till peroral behandling samt substitutionsbehandling vid funktionell järnbrist. Intravenöst • Järnhydroxidsackaratkomplex:Venofer®, • järndextrankomplex: Cosmofer®, Ferinject® • Järnisomaltos: Monofer® I extrema fall • Erytrocytkoncentrat – 1,4 mg järn/ ml erytrocyter Sekundär anemi • Kallas internationellt ”Anemia of Chronic Disease” = ACD. • Den näst vanligaste anemiformen. • Sekundär till: – inflammation (vanligast) dvs funktionell järnbrist. – andra sjukdomar och mekanismer (hypothyreos mm.) • Vanligen normocytär. 1. Minskad Fe-tillgång - Minskat upptag från tarmen - Minskad frisättning från MPS (RES) 2. Minskad erytrocytöverlevnad. 3. Hypoproliferativ erytropoes. - Minskat svar på EPO - (+ Minskad Fe-tillgång). • TNF-α • IL-1β • IFN-γ • IL-6 Minskat svar på EPO Minskad tillgång på Fe genom uppreglering av hepcidin • Behandla grundåkomman • Identifiera funktionell järnbrist • I vissa fall i.v. Fe + erytropoetin • I vissa fall erytrocyttransfusion (sällan) • Låt patienten adaptera till realistiskt Hb • I framtiden - hepcidinhämmare Makrocytära anemier • • • Alla megaloblastanemier är makrocytära men alla makrocytära anemier är inte megaloblastanemier. Makrocytära och megaloblastoida: Diff-diagnoser: – B12 –brist (= megalobastanemi) • • • • – Folsyrabrist (= megaloblastanemi) • • • • – • Perniciös anemi Malabsorption (IF-beroende eller tarm) Dietär Bandmask Dietär Malabsorption Läkemedel (antifolater som Metothrexate) Ökad konsumtion (graviditet, hemolys, m.fl) Läkemedel (= megaloblastanemi; t.ex. hydroxyurea) Makrocytära utan att vara megaloblastoida: – – – – – Alkoholism Hemolys MDS Leverskada Hypothyreos • Gemensamt för alla megaloblastanemier är defekt i DNA-syntesen. • Detta märks först och mest i de snabbt delande cellerna i benmärgen. Dagsbehov B12 • Dagsbehov 1-3 µg. • Förråd c.a. 2-3 mg (räcker 4 år om 0 i kosten!) • Bildas bara av bakterier. • Kostkällor: Animaliska produkter, inte frukt och grönsaker. Omsättning i kroppen • Absoberas – dels passivt längs hela tunntarmen - men mycket ineffektivt. – Dels aktivt i ileum. Kobalamin bundet till IF (intrinsic factor) från parietalcellerna. – Kobalamin i gallan binds också till IF och reabsorberas i tarmen. Folsyra Tetrahydrofolsyra (FH4) • Di-och tetra-hydrofolater co-faktorer i många biologiska processer. • Mest i grönsaker, lever och nötter. • Behov c.a. 100 µg/dag. • Förråd: 10 mg. • = 3-4 månaders behov. • Resorberas i tunntarmen både aktivt och passivt. Perifert blod och benmärg Källa: Fauci – postgraduate hematology B12 eller folsyrabrist • Liknande sjukdomsbild men bara B12-brist ger upphov till neuropati. • Symtom: – Anemisymtom (trötthet, frusen, dålig aptit). – Slemhinnesymtom – glossit, munvinkelrhagader, förstoppning eller diarrée, malabsorption. – Infertilitet. Folsyrabrist hos mödrar under graviditet ökar risken för neurologiska missbildningar. – Psykiatriska symtom – B12-brist ger neuropati (kan komma före anemin). – Hyperhomocystemin ger ökad risk för tromboembolisk sjukdom. kliniska fynd – Anemi – kan vara mycket uttalad. – Ineffektiv hematopoes med intramedullär hemolys. Mycket högt LDH, stegrat bilirubin och ofta lätt icterus. – Makrocytär blodbild och megaloblaster i benmärgen. – Neutropeni och hyperloberade granulocyter. – Trombocytopeni. – Atrofiska slemhinnor och glatt tunga. – Tecken på neuropati;B12 brist; (symmetrisk förlust av vibrationssinne, senare sensibilitet) Orsaker till brist av • B12 – Dietär (ovanligt) – Perniciös anemi. – Gastrektomi, protonpumpshämmare – Annan malabsorption (t.ex. celiaki, Mb Crohn) – Ökad konsumtion (bandmask, blind loop). • Folsyra – Dietär. – Malabsorption. – Vissa läkemedel (t.ex. metotrexat) Perniciös anemi • Vanligaste orsaken till B12 brist i Sverige • Autoimmun sjukdom – antikroppar mot parietalceller (som finns i antrum och utsöndrar syra och intrinsic factor (IF)). • Ofta också andra autoimmuna sjukdomar (thyreoidea, typ-1 diabetes m.fl.). • Utvecklas långsamt och debuterar ofta efter 40 åå. • Atrofisk gastrit – först försvinner syrasekretionen och sedan IF. • Risken för ventrikelcancer fördubblad. Diagnos av anemi vid B12 eller folsyrabrist • • • • • Lågt Hb (kan vara lätt sänkt eller mycket lågt) MCV högt. MCH och MCHC normala eller lätt förhöjda. Ofta lätt-måttlig neutropeni och trombocytopeni. Låga retikulocyter men också sänkt haptoglobin och lätt stegrat bilirubin. • Högt LDH. Diagnos: B12-brist • A) Påvisa brist : P-B12 • P-metylmalonat (MMA) och P-homocystein. • B) Förklara varför brist på B12: – P-Gastrin (stegrat) och P-pepsinogen (sänkt) (speglar den atrofiska gastriten) – Transglutaminasantikroppar (celiaki) och/eller Parietalcellsantikroppar (perniciosa) – (Shillingtest ) – Gastroskopi. • Benmärgsprov kan ibland vara motiverat – inte specifikt men som diff-diagnos. • Positivt behandlingssvar (retikulocytos inom ngr. dagar) Diagnos folsyrabrist • A) Påvisa brist: – P-folat (ery-folat) – P- homocystein. • B) Förklara orsaken till bristen: – Kostanamnes och ev. GI-utredning. Behandling: • B12-brist – Tillför B12 • I.m. injektion eller • P.O. tabletter • Folsyrabrist – P.O. tabletter Hemolytiska anemier • Gemensamt: – Minskar erytrocytens överlevnad i blodbanan (normalt 120 dagar). • Intravaskulär hemolys: – Hemolysen sker i blodbanan – t.ex. vid drunkning, vid transfusion av inkompatibelt blod eller vid mikrovaskulär hemolys. • Extravaskulär hemolys: – Sker i retikuloendotheliala systemet (främst mjälten). – T.ex. vid hypersplenism, det vanliga vid immunmedierad hemolys. • Intramedullär hemolys = ineffektiv hematopoes t.ex. vid B12-brist. Hemolytiska anemier • Orsaker som förvärvats och inte är defekter i den röda blodkroppen: – Immunologisk: • ”Varma” antikroppar (IgG, det vanligaste) • ”Kalla” antikroppar (IgM, aktiva vid <37oC) – Mekanisk destruktion av erytrocyter: • • • • Hypersplenism. Mikrovaskulär (t.ex. DIC, TTP), eller klaffprotes. Marschhemglobinuri. Osmotisk (drunkningstillbud). – Förvärvade membrandefekter: • Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH). – Infektioner: • T.ex. Malaria. • Medfödda – defekter i erytrocyterna: – Membrandefekter (hereditär sfärocytos, elliprocytos, poikilocytos) – Hemoglobindefekter (thalassemi, sickle-cell anemi). – Enzymdefekter (Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist). • Läkemedelsutlösta Diagnos av hemolys • Anemin kan vara mild men också mycket uttalad. • Balans mellan destruktionen och benmärgens kapacitet. • Kliniskt kan man se: A) Icterus. B) Splenomegali. C) Allmänna anemisymtom. D) Mörkfärgad urin (hemoglobinuri = intravasal hemolys). • Lab: – Blodstatus – ofta lätt till måttlig makrocytos utom vid hemoglobinopathier. Hb kan vara nästan normalt till mycket lågt. – Retikulocyter – stegrade om benmärgen är välfungerande. – LDH stegrat – ibland mycket högt. – P-haptoglobin mycket lågt. – Stegrat okonjugerat bilirubin. – DAT (direkt antiglobulintest, tidigare Coombs prov) positivt om immunologisk genes. IAT Autoimmun hemolytisk anemi • Den vanligaste formen av hemolytisk anemi i Sverige. • Antikroppar mot strukturer i erytrocytmembranet. • Destruktion av erytrocyterna i: – MPS (RES; främst mjälten) = extravaskulär hemolys. – Ibland komplementaktivering och destruktion i blodbanan = intravasal hemolys. Autoimmun hemolytisk anemi • Orsaker: • Primär / Ideopatisk – utan känd koppling till annan sjukdom. • Som delfenomen i autoimmun systemsjukdom t.ex. SLE. • Kopplad till malignitet – främst lymfom och särskilt kronisk lymfatisk leukemi. • Vanligen IgG antikroppar med temperaturoptimum vid 37oC. Ärftliga anemier med hemolys • Hemoglobinopatier – Thalassemi – Sickle cell anemi. • Enzymdefekter – G6PD – Flera andra ovanliga. ITP • Ideopatisk trombocytopen purpura. • Akut (främst barn) och kronisk form. • Kan komma efter infektioner (akut ITP). Kan förekomma vid HIV (kontrollera alltid). • Ofta snabb debut (dagar) med: – Petechier – Näsblod – Ev större blödningar. • Lab: Ofta uttalad trombocytopeni. • Normala värden för övrigt. ITP • Antikroppar mot ytstrukturer på trombocyter. • Skilj från pseudotrombocytopeni – där trombocyterna aggegerar i provröret. Viktig felkälla. Tag då om prov i citratrör. • Diagnos: Sjukdoms och lab-bild + benmärgsprov. • Man kan mäta trombocytbundna antikroppar men negativt prov utesluter inte ITP. ITP • Behandling: – Steroider – prednisolon 2 mg/kg. – Trombocyttransfusion kan ges vid hotande större blödning men mycket kort effekt. – Högdos gammaglobulin (IVIG). – Splenektomi. – Anti CD20-antikropp (Rituximab) i vissa refraktära fall. – Annan immunsuppression. – TPO-receptor agonister (i mycket utvalda refraktära fall).