Blodet och immunsystemet
en introduktion.
VT2016
Hans Gyllenhammar
Betydelse
• Sjukdomar i blodbildande organ – stora
och/eller viktiga sjukdomsgrupper regionalt
och globalt.
• Blodet som signal på andra sjukdomar –
något alla läkare i somatisk vård möter
varje arbetsdag.
Målsättning
• Att alla skall ha tillräckliga kunskaper om
blodets och immunsystemets sjukdomar
för att kunna arbeta som AT-läkare.
• Försöka ge en inblick i en fascinerade
medicinsk värld i snabb utveckling.
• Ge en struktur som kan fyllas med detaljer
från litteraturen.
Litteraturförslag
Akutkompendiet
Fördjupning:
http://www.accessmedicine.com.proxy.kib.ki.se/features.aspx
De viktigaste tillstånden
•
Anemi
–
Minskad erytrocytproduktion
•
•
•
–
Ökad erytrocytnedbrytning
–
Blödning.
•
•
Minskad produktion (benmärgspåverkan)
Ökad destruktion (Immunologisk, hypersplenism, konsumtion)
Skenbar (Pseudopolycytemi – cellräknaren luras av trombocytaggregat.)
Trombocytos
–
–
•
Reaktiv (infektion, inflammation, stress. läkemedel)
Leukemi
Polycytemia vera
Trombocytopeni
–
–
–
•
Minskad produktion (benmärgsskada/sjukdom)
Ökad destruktion (immunologisk, hypersplenism)
Funktionell (sekundär till infektion)
Granulocytos
–
–
–
•
Absolut (Primära: Polycytemia vera, hereditära polycytemier,. Sekundära: sekundär polycytemi)
Relativ (Mb. Gaisböck)
Granulocytopeni
–
–
–
•
Hemolytisk anemi (immunologisk, mekanisk, eryrocytdefekter, hypersplenism, kemisk)
Polycytemi
–
–
•
Bristanemier (järn, B12, folsyra)
Sekundär anemi (iInflammationsanemi, andra sekundära anemier).
Benmärgsdefekt (Myelodysplasi, leukemi, annan malignitet, aplastisk anemi)
Reaktiv (infektion, inflammation)
Primär (polycytemi, essentiell trombocytos)
Lymfsystemet:
–
–
–
–
Lymfkörtelförstoring, splenomegali, asplenism.
Primära immunbrister
Sekundära immundefekter (leukemi, infektion)
Lymfom och myelom.
Anemi
• WHO definitionen:
– Män Hb < 130 g/l
– Kvinnor Hb <120 g/l.
Utredning av anemi
• Sökorsak?? - Symtom? Bifynd?
•
•
•
•
Anamnes
Status
Basal kem. Lab.
Karaktärisera anemin:
– Mikro- normo- makrocytär?
– Hypo- normo- (hyper-) krom
• Sedan specifik utredning för definitiv
orsak.
Utredning av anemi
• Anamnes
–
–
–
–
–
–
Hereditet, ursprung
Tidigare och nuvarande sjukdomar?
Läkemedel, tidigare behandlingar?
Diet? Viktnedgång? GI-besvär? Infektioner?
Blodförlust?
Symtom?
• Status
–
–
–
–
Slemhinnor, sclerae.
Lymfkörtlar och mjältstorlek?
Hjärtfrekvens, blåsljud, blodtryck
Hud (petechier, echymoser, icterus, cyanos)
Utredning av anemi
• Om mild till måttlig anemi börja alltid med MCV (Dvs i
praktiken ”blodstatus” = Hb, MCV, MCH, MCHC, LPK,
TPK) och retikulocyter.
• Om mikrocytär:
– Utred för järnbrist (retikulocyter låga).
– Om inte järnbrist utred för thalassemi (retikulocyter höga).
• Om normocytär:
– Utred i första hand för sekundär anemi.
• Om makrocytär:
– Utred för B12- och folsyra- brist (retikulocyter låga).
– Om inte brist utred för hemolytisk anemi (retikulocyter höga).
– Om inte – utred för myelodysplasi eller andra orsaker.
Mikrocytära anemier
• Järnbristanemi
• Thalassemi
• I de flesta fall vid anemi innebär:
– Lågt MCV, låga retikulocyter = järnbristanemi.
– Lågt MCV, stegrade retikulocyter =
thalassemi.
Järnbrist
Absolut och Funktionell
Vanligaste orsaken till anemi
Nationellt & Internationellt
Utvecklingen av järnbrist
• Vid brist (▼intag och/eller ▲ förlust):
– 1. Negativ järnbalans (depåjärn ned)
– 2. Järnbrist-erytropoes (utan anemi)
– 3. Järnbristanemi (med tomma järndepåer).
Funktionell järnbrist
• Järndepåerna fyllda men…
• Cytokinpåslag (vanligen inflammation)
hämmar utnyttjandet av järnet via
hepcidin.
• Mekanismen för inflammationsanemi.
Järnbrist
är
ett symtom
inte
en
sjukdom
Lab-utredning för att fastställa
järnbristanemi
Den vanligaste situationen
• Hb lågt.
• MCV lågt.
• Retikulocyter låga.
• P-ferritin lågt.
= Järnbristanemi bevisad.
Lab-utredning för att fastställa funktionell
järnbristanemi
Den näst vanligaste situationen
•
•
•
•
Hb lågt.
MCV inom normalområdet eller lätt sänkt.
Retikulocyter låga.
P-ferritin normalt.
= ???.
Lab-utredning för att fastställa funktionell
järnbristanemi
Den näst vanligaste situationen
• Hb lågt.
• MCV inom normalområdet eller lätt sänkt.
• Retikulocyter låga.
• P-ferritin normalt/högt.
• Transferrinmättnad låg.
• Hypokroma retikulocyter ökade.
• Ev. Kontroll av Löslig TfR (hög)/P-hepcidin
= Funktionell järmbristanemi bevisad.
Schematisk bild över utvecklingen av några viktiga variabler vid järnbristanemi
MCV
Hb
Arbiträra enheter
TF-mättnad
TF-receptor
P-ferritin
Järnförråd
0
1
2
3
4
5
Veckor
6
7
8
9
10
Erc- och Rtc- MCH för utredning
av anemi
Järnomsättning
• 1 mg/d för män, 1,4 mg/dag kvinnor.
• 1 ml blodförlust = 0,5 mg järn
• Under graviditet behövs 5-6 mg/dag.
• Järnupptag från tarmen och lagring/frisättning i
depåer (makrofager) styrs av hepcidin.
• Ökat hepcidin – minskat järnupptag och minskad
frisättning från förråden.
The role of hepcidin in iron metabolism.
Goodnough L T et al. Blood 2010;116:4754-4761
©2010 by American Society of Hematology
Orsaker till järnbristanemi
•
•
•
•
Dietär brist (ovanligt!).
Minskat järnupptag (ovanligt!).
Ökat behov av järn (graviditet).
Ökad järnförlust (= blödning).
Blodförlust
• Akut stor blödning: Inte primärt anemi eller
järnbrist utan hypovolemi och risk för
chock.
• Kronisk blödning:
– Fertila kvinnor: Menstruationer
– Män, kvinnor EFTER menopaus: alltid
patologiskt. Vanligast från GI kanalen.
(Koloskopi, gastroskopi indicerat).
Järnbrist med anemi.
• Anemisymtom/tecken
– Bleka sclerae, hud
– Trötthet, ev symtom på nedsatt O2-transport
– Anemiblåsljud vid grav anemi.
• Andra symtom/tecken på järnbrist
–
–
–
–
–
–
–
Munvinkelrhaggader
Koilonychi = Skålformade naglar
Plummer-Vinson
PICA
Restless legs
Glossit (tveksamt)
Samtliga dessa ovanliga idag.
RBC morfologi
• Anisocytos
• Mikrocytos
• Hypokromi
Normocytär
Normokrom
Hypokrom
Mikrocytär
Källa: Lichtman Atlas of hematology
Mer lab - järnförråd
• Benmärg:
Bilden visar ökade järnförråd.
Vid järnbristanemi ser man inget färgbart järn till skillnad från funktionell järnbrist.
Andra tillstånd med negativ järnfärgning (utan järnbrist): Polycytemia vera
och ibland myelofibros.
Behandling järnbristanemi
Perorala
• Järnsulfatheptahydrat: Duroferon®
• Järnfumarat:Erco-Fer®
• Ferroglycinsulfatkomplex:Niferex ®
Alltid beredskap behandla anafylaktisk chock
Vid parenteral järnterapi.
Behandling av järnbristanemi som alternativ till peroral
behandling samt substitutionsbehandling vid funktionell
järnbrist.
Intravenöst
• Järnhydroxidsackaratkomplex:Venofer®,
• järndextrankomplex: Cosmofer®,
Ferinject®
• Järnisomaltos: Monofer®
I extrema fall
• Erytrocytkoncentrat – 1,4 mg järn/ ml
erytrocyter
Sekundär anemi
• Kallas internationellt ”Anemia of Chronic Disease” =
ACD.
• Den näst vanligaste anemiformen.
• Sekundär till:
– inflammation (vanligast) dvs funktionell järnbrist.
– andra sjukdomar och mekanismer (hypothyreos mm.)
• Vanligen normocytär.
1. Minskad Fe-tillgång
- Minskat upptag från tarmen
- Minskad frisättning från MPS (RES)
2. Minskad erytrocytöverlevnad.
3. Hypoproliferativ erytropoes.
- Minskat svar på EPO
- (+ Minskad Fe-tillgång).
• TNF-α
• IL-1β
• IFN-γ
• IL-6
Minskat svar på EPO
Minskad tillgång på Fe
genom uppreglering av
hepcidin
• Behandla grundåkomman
• Identifiera funktionell järnbrist
• I vissa fall i.v. Fe + erytropoetin
• I vissa fall erytrocyttransfusion (sällan)
• Låt patienten adaptera till realistiskt Hb
• I framtiden - hepcidinhämmare
Makrocytära anemier
•
•
•
Alla megaloblastanemier är makrocytära men alla makrocytära anemier är inte
megaloblastanemier.
Makrocytära och megaloblastoida:
Diff-diagnoser:
–
B12 –brist (= megalobastanemi)
•
•
•
•
–
Folsyrabrist (= megaloblastanemi)
•
•
•
•
–
•
Perniciös anemi
Malabsorption (IF-beroende eller tarm)
Dietär
Bandmask
Dietär
Malabsorption
Läkemedel (antifolater som Metothrexate)
Ökad konsumtion (graviditet, hemolys, m.fl)
Läkemedel (= megaloblastanemi; t.ex. hydroxyurea)
Makrocytära utan att vara megaloblastoida:
–
–
–
–
–
Alkoholism
Hemolys
MDS
Leverskada
Hypothyreos
• Gemensamt för alla megaloblastanemier
är defekt i DNA-syntesen.
• Detta märks först och mest i de snabbt
delande cellerna i benmärgen.
Dagsbehov B12
• Dagsbehov 1-3 µg.
• Förråd c.a. 2-3 mg (räcker 4 år om 0 i
kosten!)
• Bildas bara av bakterier.
• Kostkällor: Animaliska produkter, inte frukt
och grönsaker.
Omsättning i kroppen
• Absoberas
– dels passivt längs hela tunntarmen - men
mycket ineffektivt.
– Dels aktivt i ileum. Kobalamin bundet till IF
(intrinsic factor) från parietalcellerna.
– Kobalamin i gallan binds också till IF och
reabsorberas i tarmen.
Folsyra
Tetrahydrofolsyra (FH4)
• Di-och tetra-hydrofolater
co-faktorer i många
biologiska processer.
• Mest i grönsaker, lever
och nötter.
• Behov c.a. 100 µg/dag.
• Förråd: 10 mg.
• = 3-4 månaders behov.
• Resorberas i tunntarmen
både aktivt och passivt.
Perifert blod och benmärg
Källa: Fauci – postgraduate hematology
B12 eller folsyrabrist
•
Liknande sjukdomsbild men bara B12-brist ger upphov till neuropati.
• Symtom:
– Anemisymtom (trötthet, frusen, dålig aptit).
– Slemhinnesymtom – glossit, munvinkelrhagader,
förstoppning eller diarrée, malabsorption.
– Infertilitet. Folsyrabrist hos mödrar under graviditet
ökar risken för neurologiska missbildningar.
– Psykiatriska symtom
– B12-brist ger neuropati (kan komma före anemin).
– Hyperhomocystemin ger ökad risk för tromboembolisk
sjukdom.
kliniska fynd
– Anemi – kan vara mycket uttalad.
– Ineffektiv hematopoes med intramedullär
hemolys. Mycket högt LDH, stegrat bilirubin
och ofta lätt icterus.
– Makrocytär blodbild och megaloblaster i
benmärgen.
– Neutropeni och hyperloberade granulocyter.
– Trombocytopeni.
– Atrofiska slemhinnor och glatt tunga.
– Tecken på neuropati;B12 brist; (symmetrisk
förlust av vibrationssinne, senare sensibilitet)
Orsaker till brist av
• B12
– Dietär (ovanligt)
– Perniciös anemi.
– Gastrektomi,
protonpumpshämmare
– Annan malabsorption
(t.ex. celiaki, Mb
Crohn)
– Ökad konsumtion
(bandmask, blind
loop).
• Folsyra
– Dietär.
– Malabsorption.
– Vissa läkemedel (t.ex.
metotrexat)
Perniciös anemi
• Vanligaste orsaken till B12 brist i Sverige
• Autoimmun sjukdom – antikroppar mot
parietalceller (som finns i antrum och utsöndrar
syra och intrinsic factor (IF)).
• Ofta också andra autoimmuna sjukdomar
(thyreoidea, typ-1 diabetes m.fl.).
• Utvecklas långsamt och debuterar ofta efter 40
åå.
• Atrofisk gastrit – först försvinner syrasekretionen
och sedan IF.
• Risken för ventrikelcancer fördubblad.
Diagnos av anemi vid B12 eller
folsyrabrist
•
•
•
•
•
Lågt Hb (kan vara lätt sänkt eller mycket lågt)
MCV högt.
MCH och MCHC normala eller lätt förhöjda.
Ofta lätt-måttlig neutropeni och trombocytopeni.
Låga retikulocyter men också sänkt haptoglobin
och lätt stegrat bilirubin.
• Högt LDH.
Diagnos: B12-brist
• A) Påvisa brist : P-B12
• P-metylmalonat (MMA) och P-homocystein.
• B) Förklara varför brist på B12:
– P-Gastrin (stegrat) och P-pepsinogen (sänkt) (speglar
den atrofiska gastriten)
– Transglutaminasantikroppar (celiaki) och/eller
Parietalcellsantikroppar (perniciosa)
– (Shillingtest )
– Gastroskopi.
• Benmärgsprov kan ibland vara motiverat – inte
specifikt men som diff-diagnos.
• Positivt behandlingssvar (retikulocytos inom ngr.
dagar)
Diagnos folsyrabrist
• A) Påvisa brist:
– P-folat (ery-folat)
– P- homocystein.
• B) Förklara orsaken till bristen:
– Kostanamnes och ev. GI-utredning.
Behandling:
• B12-brist
– Tillför B12
• I.m. injektion eller
• P.O. tabletter
• Folsyrabrist
– P.O. tabletter
Hemolytiska anemier
• Gemensamt:
– Minskar erytrocytens överlevnad i blodbanan (normalt 120
dagar).
• Intravaskulär hemolys:
– Hemolysen sker i blodbanan – t.ex. vid drunkning, vid
transfusion av inkompatibelt blod eller vid mikrovaskulär
hemolys.
• Extravaskulär hemolys:
– Sker i retikuloendotheliala systemet (främst mjälten).
– T.ex. vid hypersplenism, det vanliga vid immunmedierad
hemolys.
• Intramedullär hemolys = ineffektiv hematopoes t.ex. vid
B12-brist.
Hemolytiska anemier
•
Orsaker som förvärvats och inte är defekter i den röda blodkroppen:
– Immunologisk:
• ”Varma” antikroppar (IgG, det vanligaste)
• ”Kalla” antikroppar (IgM, aktiva vid <37oC)
– Mekanisk destruktion av erytrocyter:
•
•
•
•
Hypersplenism.
Mikrovaskulär (t.ex. DIC, TTP), eller klaffprotes.
Marschhemglobinuri.
Osmotisk (drunkningstillbud).
– Förvärvade membrandefekter:
• Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH).
– Infektioner:
• T.ex. Malaria.
•
Medfödda – defekter i erytrocyterna:
– Membrandefekter (hereditär sfärocytos, elliprocytos, poikilocytos)
– Hemoglobindefekter (thalassemi, sickle-cell anemi).
– Enzymdefekter (Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist).
•
Läkemedelsutlösta
Diagnos av hemolys
• Anemin kan vara mild men också mycket uttalad.
• Balans mellan destruktionen och benmärgens kapacitet.
• Kliniskt kan man se: A) Icterus. B) Splenomegali. C)
Allmänna anemisymtom. D) Mörkfärgad urin
(hemoglobinuri = intravasal hemolys).
• Lab:
– Blodstatus – ofta lätt till måttlig makrocytos utom vid
hemoglobinopathier. Hb kan vara nästan normalt till mycket lågt.
– Retikulocyter – stegrade om benmärgen är välfungerande.
– LDH stegrat – ibland mycket högt.
– P-haptoglobin mycket lågt.
– Stegrat okonjugerat bilirubin.
– DAT (direkt antiglobulintest, tidigare Coombs prov) positivt om
immunologisk genes. IAT
Autoimmun hemolytisk anemi
• Den vanligaste formen av hemolytisk
anemi i Sverige.
• Antikroppar mot strukturer i
erytrocytmembranet.
• Destruktion av erytrocyterna i:
– MPS (RES; främst mjälten) = extravaskulär
hemolys.
– Ibland komplementaktivering och destruktion i
blodbanan = intravasal hemolys.
Autoimmun hemolytisk anemi
• Orsaker:
• Primär / Ideopatisk – utan känd koppling
till annan sjukdom.
• Som delfenomen i autoimmun
systemsjukdom t.ex. SLE.
• Kopplad till malignitet – främst lymfom och
särskilt kronisk lymfatisk leukemi.
• Vanligen IgG antikroppar med
temperaturoptimum vid 37oC.
Autoimmun hemolytisk anemi
• Kan vara akut livshotande eller så mild att den är
svår upptäcka.
• Vid akut hemolys:
–
–
–
–
–
–
–
Akut till sjukhus.
Behandling Prednisolon i hög dos.
Ev erytrocyttransfusioner om mycket lågt Hb.
Om inte hjälper:
Splenektomi i vissa fall.
Immunsuppression (Azathioprin eller cyklosporin)
Högdos gammaglobulin.
Autoimmun hemolytisk anemi
• Köldantikroppar:
– Vanligen IgM.
– Ovanligt.
– Oftast relaterat till en ofta ”subklinisk”
lymfoproliferativ sjukdom.
– Ofta mild – kräver ingen specifik terapi utom
att undvika excessiv exponering för kyla.
– I mer uttalad fall immunsuppression,
cytostatika och ev. behandling med CD20
antikroppar (rituximab).
Ärftliga anemier med hemolys
• Hemoglobinopatier
– Thalassemi
– Sickle cell anemi.
• Enzymdefekter
– G6PD
– Flera andra ovanliga.
Hemoglobinopatier
•
•
•
•
•
β-thalassemi
α-thalassemi
δβ-thalassemi
Hereditärt kvarstående fetalt hemoglobin
Hemoblobinvarianter:
–
–
–
–
HbS, C, E m.fl.
Hb med ändrad syreaffinitet.
Instabilt
M.fl.
β- thalassemi den viktigaste
Thalassemi ett globalt problem
• 4,9 % av världens befolkning är
anlagsbärare.
• 300 000 000 bär på anlaget.
• 307 000 barn föds varje år med thalassemi
• Flertal olika mutationer
β-thalassemi: Kliniska fenotyper
• Tyst
– Bärare med normal fenotyp.
– Kräver DNA-test för analys.
• Trait
– Lätt anemi med lågt MCV.
• Intermedia
– Sen debut (>2 åå)
– Måttlig anemi (Hb 70-100)
– Sällan transfusioner.
• Major
– Diagnos före 2 åå.
– Svår anemi (Hb <70)
– Livslångt tranfusionsbehov.
Klinik – β-thalassemia minor
• Mikrocytär, hypokrom anemi.
• Inga symtom.
• Utredning:
– Familjeanamnes.
– Uteslut järnbristanemi.
– Hb-elektrofores – ger diagnos för det mesta.
• Behandling – i princip ingen.
• Prevention – rådgivning viktigt!
Klinik β-thalassemia major
•
•
•
•
•
Svår hypokrom, mikrocytär anemi.
Förstoring av lever och mjälte.
Försämrad tillväxt.
Skelettförändringar.
Diagnos:
– Blodstatus.
– Hb-elektrofores.
– DNA-studier.
•
Behandling:
–
–
–
–
–
•
Regelbundna transfusioner.
Järnchelering.
Splenectomi.
Benmärgstransplantation (allogen).
Genterapi – kanske kommer.
Familjerådgivning viktigt.
Sickle-cell anemi
•
•
•
•
Också lokaliserad efter förekomst av malaria.
Mutation i β-globin genen ger HbS.
HbS (α2 β2 Glu Val)
Vid hypoxi polymeriserar HbS och ger små,
dåligt formbara sickle celler.
• De förstörs i förtid i MPS (=hemolys) och i
episoder försämrar de den mikrovaskulära
cirkulationen = smärta med ischemi och I värsta
fall infarkt i de drabbade organen.
Sickle cell anemi - symtom
• Anemisymtom
• Mikroinfarkter – bl.a. I
mjälten som atrofierar.
• Smärtor I episoder –
thorax, buk, extremiteter.
• Stroke.
• Tecken på hemolys.
• Ökad infektionsbenägenhet.
Sickle cell anemi
• Diagnos: Blodutsryk, Hb-elektrofores och gentypning.
• Behandling av akut sickle-kris: Målsättning =
minska sicklingen och förbättra blodflödet.
–
–
–
–
Vätska parenteralt.
Syrgas.
Antibiotika vid misstanke om infektion.
Analgetika mot smärtorna.
• För att förebygga kriser: Hydroxyurea.
• I tidig barndom – ev. Allogen
benmärgstransplantation.
ITP
• Ideopatisk trombocytopen purpura.
• Akut (främst barn) och kronisk form.
• Kan komma efter infektioner (akut ITP). Kan
förekomma vid HIV (kontrollera alltid).
• Ofta snabb debut (dagar) med:
– Petechier
– Näsblod
– Ev större blödningar.
• Lab: Ofta uttalad trombocytopeni.
• Normala värden för övrigt.
ITP
• Antikroppar mot ytstrukturer på trombocyter.
• Skilj från pseudotrombocytopeni – där
trombocyterna aggegerar i provröret. Viktig
felkälla. Tag då om prov i citratrör.
• Diagnos: Sjukdoms och lab-bild +
benmärgsprov.
• Man kan mäta trombocytbundna antikroppar
men negativt prov utesluter inte ITP.
ITP
• Behandling:
– Steroider – prednisolon 2 mg/kg.
– Trombocyttransfusion kan ges vid hotande större
blödning men mycket kort effekt.
– Högdos gammaglobulin (IVIG).
– Splenektomi.
– Anti CD20-antikropp (Rituximab) i vissa refraktära fall.
– Annan immunsuppression.
– TPO-receptor agonister (i mycket utvalda refraktära
fall).
