Antibiotikas verknings- och resistensmekanismer, Barbro

Antibiotikas verkningsmekanismer
och resistensmekanismer
Barbro Olsson-Liljequist
Sektionen för Antibiotikaresistens och Vårdhygien
Avdelningen för Bakteriologi, SMI
Lennart E Nilsson
Gram-positiva bakterier
 Staphylococcus aureus / MRSA
 Enterococcus faecalis / E. faecium
 Streptococcus pneumoniae (pneumokocker)
Antibiotika mot Gram-positiva bakterier
 Betalaktam-antibiotika (pen, cef, karbapenem)
•
•
Påverkar cellväggssyntesen
Resistens genom förändrad angreppspunkt (PBP; Penicillin-Bindande
Proteiner) eller betalaktamas
 Glykopeptider (vankomycin, teikoplanin)
•
•
Påverkar cellväggssyntesen
Resistens genom förändrad angreppspunkt
•
•
Påverkar proteinsyntesen
Resistens genom inaktiverande enzymer
•
•
Påverkar proteinsyntesen
Resistens genom förändrad angreppspunkt eller efflux
 Aminoglykosider (gentamicin m fl)
 Makrolider
Resistensövervakning i Sverige / Europa
 ResNet: webb-baserat system för nationell
övervakning/kvalitetssäkring av svensk
resistensbestämning (SMI,RAF/RAF-M) :
luftvägar, urin, hud-/mjukdelar
 EARSS (European Antibiotic Resistance
Surveillance System) : blodisolat
S.aureus i sår (ResNet 2005)
10
8
%R
2001
6
2002
2003
4
2004
2005*
2
0
Oxa/Cefoxitin
(=MRSA)
MRSA
Klindamycin
Erytromycin
Fusidinsyra
Aminoglykosid
Ciprofloxacin
MRSA i Europa 2004 (EARSS)
Sammanfattning MRSA i Sverige
 Ökande antal MRSA anmälda per år under
senaste 5-årsperioden
 Internationella kloner utgör merparten av
isolaten
 Ökande andel isolat med resistens endast
mot betalaktamantibiotika
 PVL-positiva kloner, internationellt
beskrivna typer finns även i Sverige
E.faecalis (ResNet 2004)
Aminoglykosid-inaktiverande enzym Aac(6´)Ie-Aph(2´´)Ia
15
10
%R
1994
1997
5
2004
0
Ampicillin
Imipenem
Aminoglykosid
(HLR)
Vancomycin
Linezolid
VRE, E.faecium i Europa 2004 (EARSS)
S.pneumoniae (ResNet 2005)
10
1994
1995
8
1996
%R
1997
1998
6
1999
2000
4
2001
2002
2
2003
2004
0
Penicillin I+R (oxa screen)
Erytromycin
Tetracyklin
Trimetoprim-sulfonamid
2005
PNSP i Europa 2004 (EARSS)
Aktuella resistensproblem bland
Gram-negativa bakterier
Lennart E Nilsson
E. coli, Klebsiella spp
•
•
trimetoprim/trimetiprim-sulfa resistens
kinolonresistens
•
ESBL
(ß-laktamaser med utvidgat spektrum bryter ner alla ß-laktamantibiotika utom karbapenemer)
Enterobacter spp
•
•
kinolonresistens
AmpC ß-laktamas (bryter ner alla ß-laktamantibiotika utom karbapenemer)
P. aeruginosa
•
multiresistenta (kinoloner, penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer)
Aktuella resistensproblem
ß-laktamantibiotika Enterobacteriacae
ß-laktamantibiotika (cellväggssynteshämmare)
angreppspunkt Penicillin Bindande Protein (PBP)
ESBL (ß-laktamaser med utvidgat spektrum bryter ner alla ß
laktamantibiotika utom karbapenemer)
E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Proteus spp
AmpC ß-laktamas (bryter ner alla ß-laktamantibiotika utom
karbapenemer)
Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Morganella morganii
E. coli ampicillin R
Östergötland 2005
ß-laktamas TEM1, TEM2
Östergötland 2005
• 1301 fall 24% (N=5352)
Extended Spectrum ß-laktamas (ESBL)
TEM E. coli, K.pneumoniae
Aktivitet mot
3e gen cefalosporin
TEM-1
1964
Gln39Lys
TEM-2
1970
TEM-3
1987
Gln39Lys Glu104Lys
Gly238Ser
ß-laktamaser med utvidgat spektrum
Extended Spectrum Betalatamases
(ESBL) (TEM, SHV, CTX-M)
• varianter av ß-laktamas uppstår genom
mutationer
• alla ß-laktamantibiotika inaktiveras utom
karbapenemer
(imipenem/meropenem/ertapenem)
ESBL Sverige
E. coli
• 1.5% NPRS 1995-97 IVA (10 sjukhus)
• 2.9% NPRS 2002 IVA (8 sjukhus)
• 3.2% Wyeth 2004 IVA (3 sjukhus)
• Östergötland 2004 23 fall
• Östergötland 2005 30 fall
K. pneumoniae
• 4.6 % NPRS 1995-97 IVA (10 sjukhus)
• 5.7 % NPRS 2002 IVA (8 sjukhus)
• 3.3 % Wyeth 2004 IVA (4 sjukhus)
• Östergötland 2004 5 fall
• Östergötland 2005 12 fall
Aktuella resistensproblem
Kinoloner
Kinoloner (DNA-synteshämmare)
Förändrade receptorer genom mutationer
topoisomerasII/DNA-gyras (gyr A, gyr B)
topoisomeras IV (par C, par E)
Kinolon resistens Gram-negativa
bakterier
Östergötland 2005
Aktuella resistensproblem
folsyrasynteshämmare
Sulfa resistens
• produktionen av ett alternativt dihydropteroatsyntetas som är okänsligt för sulfonamider
Trimetoprim resistens
• produktion av ett alternativt trimetoprimresistent
dihydrofolatreduktas
Trimetoprim Enterobacteriacae
Östergötland 2005
E. coli i urin (ResNet 2005)
TEM1,TEM2
Mutation
gyrA, ParC
ESBL ?
Okänd
Alternativt
enzym
Klass I (ampC) ß-laktamas
Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp,
Morganella morganii
mutanter med höggradig enzymproduktion (kromosomalt
medierad) selekteras fram under pågående behandling
alla ß-laktamantibiotika inaktiveras utom karbapenemer
(imipenem/meropenem/ertapenem)
E. cloacae
ampC ß-laktamas
Östergötland 2005
Resistensmekanismer hos
Pseudomonas aeruginosa
• förändrade receptorer (gyrA, parC) (kinoloner)
• ß-laktamaser (ceftazidim, cefepim, imipenem
piperacillin/tazobactam)
• poriner (penetrationshinder) (karbapenemer)
• efflux (aktiv uttransport) (kinoloner, ceftazidim,
cefepim, piperacillin/tazobactam, karbapenemer,
aminoglykosider)
P. aeruginosa
Östergötland 2005
P. aeruginosa (ResNet 2004)
15
10
% R
1984, MIC (8 lab)
1994, DD (30 lab)
2003, DD (27 lab)
2004, DD (27 lab)
5
0
Gentamicin
Tobramycin
Ceftazidim
Imipenem
Meropenem
Ciprofloxacin