Antibiotikas verkningsmekanismer och resistensmekanismer Barbro Olsson-Liljequist Sektionen för Antibiotikaresistens och Vårdhygien Avdelningen för Bakteriologi, SMI Lennart E Nilsson Gram-positiva bakterier Staphylococcus aureus / MRSA Enterococcus faecalis / E. faecium Streptococcus pneumoniae (pneumokocker) Antibiotika mot Gram-positiva bakterier Betalaktam-antibiotika (pen, cef, karbapenem) • • Påverkar cellväggssyntesen Resistens genom förändrad angreppspunkt (PBP; Penicillin-Bindande Proteiner) eller betalaktamas Glykopeptider (vankomycin, teikoplanin) • • Påverkar cellväggssyntesen Resistens genom förändrad angreppspunkt • • Påverkar proteinsyntesen Resistens genom inaktiverande enzymer • • Påverkar proteinsyntesen Resistens genom förändrad angreppspunkt eller efflux Aminoglykosider (gentamicin m fl) Makrolider Resistensövervakning i Sverige / Europa ResNet: webb-baserat system för nationell övervakning/kvalitetssäkring av svensk resistensbestämning (SMI,RAF/RAF-M) : luftvägar, urin, hud-/mjukdelar EARSS (European Antibiotic Resistance Surveillance System) : blodisolat S.aureus i sår (ResNet 2005) 10 8 %R 2001 6 2002 2003 4 2004 2005* 2 0 Oxa/Cefoxitin (=MRSA) MRSA Klindamycin Erytromycin Fusidinsyra Aminoglykosid Ciprofloxacin MRSA i Europa 2004 (EARSS) Sammanfattning MRSA i Sverige Ökande antal MRSA anmälda per år under senaste 5-årsperioden Internationella kloner utgör merparten av isolaten Ökande andel isolat med resistens endast mot betalaktamantibiotika PVL-positiva kloner, internationellt beskrivna typer finns även i Sverige E.faecalis (ResNet 2004) Aminoglykosid-inaktiverande enzym Aac(6´)Ie-Aph(2´´)Ia 15 10 %R 1994 1997 5 2004 0 Ampicillin Imipenem Aminoglykosid (HLR) Vancomycin Linezolid VRE, E.faecium i Europa 2004 (EARSS) S.pneumoniae (ResNet 2005) 10 1994 1995 8 1996 %R 1997 1998 6 1999 2000 4 2001 2002 2 2003 2004 0 Penicillin I+R (oxa screen) Erytromycin Tetracyklin Trimetoprim-sulfonamid 2005 PNSP i Europa 2004 (EARSS) Aktuella resistensproblem bland Gram-negativa bakterier Lennart E Nilsson E. coli, Klebsiella spp • • trimetoprim/trimetiprim-sulfa resistens kinolonresistens • ESBL (ß-laktamaser med utvidgat spektrum bryter ner alla ß-laktamantibiotika utom karbapenemer) Enterobacter spp • • kinolonresistens AmpC ß-laktamas (bryter ner alla ß-laktamantibiotika utom karbapenemer) P. aeruginosa • multiresistenta (kinoloner, penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer) Aktuella resistensproblem ß-laktamantibiotika Enterobacteriacae ß-laktamantibiotika (cellväggssynteshämmare) angreppspunkt Penicillin Bindande Protein (PBP) ESBL (ß-laktamaser med utvidgat spektrum bryter ner alla ß laktamantibiotika utom karbapenemer) E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Proteus spp AmpC ß-laktamas (bryter ner alla ß-laktamantibiotika utom karbapenemer) Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Morganella morganii E. coli ampicillin R Östergötland 2005 ß-laktamas TEM1, TEM2 Östergötland 2005 • 1301 fall 24% (N=5352) Extended Spectrum ß-laktamas (ESBL) TEM E. coli, K.pneumoniae Aktivitet mot 3e gen cefalosporin TEM-1 1964 Gln39Lys TEM-2 1970 TEM-3 1987 Gln39Lys Glu104Lys Gly238Ser ß-laktamaser med utvidgat spektrum Extended Spectrum Betalatamases (ESBL) (TEM, SHV, CTX-M) • varianter av ß-laktamas uppstår genom mutationer • alla ß-laktamantibiotika inaktiveras utom karbapenemer (imipenem/meropenem/ertapenem) ESBL Sverige E. coli • 1.5% NPRS 1995-97 IVA (10 sjukhus) • 2.9% NPRS 2002 IVA (8 sjukhus) • 3.2% Wyeth 2004 IVA (3 sjukhus) • Östergötland 2004 23 fall • Östergötland 2005 30 fall K. pneumoniae • 4.6 % NPRS 1995-97 IVA (10 sjukhus) • 5.7 % NPRS 2002 IVA (8 sjukhus) • 3.3 % Wyeth 2004 IVA (4 sjukhus) • Östergötland 2004 5 fall • Östergötland 2005 12 fall Aktuella resistensproblem Kinoloner Kinoloner (DNA-synteshämmare) Förändrade receptorer genom mutationer topoisomerasII/DNA-gyras (gyr A, gyr B) topoisomeras IV (par C, par E) Kinolon resistens Gram-negativa bakterier Östergötland 2005 Aktuella resistensproblem folsyrasynteshämmare Sulfa resistens • produktionen av ett alternativt dihydropteroatsyntetas som är okänsligt för sulfonamider Trimetoprim resistens • produktion av ett alternativt trimetoprimresistent dihydrofolatreduktas Trimetoprim Enterobacteriacae Östergötland 2005 E. coli i urin (ResNet 2005) TEM1,TEM2 Mutation gyrA, ParC ESBL ? Okänd Alternativt enzym Klass I (ampC) ß-laktamas Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Morganella morganii mutanter med höggradig enzymproduktion (kromosomalt medierad) selekteras fram under pågående behandling alla ß-laktamantibiotika inaktiveras utom karbapenemer (imipenem/meropenem/ertapenem) E. cloacae ampC ß-laktamas Östergötland 2005 Resistensmekanismer hos Pseudomonas aeruginosa • förändrade receptorer (gyrA, parC) (kinoloner) • ß-laktamaser (ceftazidim, cefepim, imipenem piperacillin/tazobactam) • poriner (penetrationshinder) (karbapenemer) • efflux (aktiv uttransport) (kinoloner, ceftazidim, cefepim, piperacillin/tazobactam, karbapenemer, aminoglykosider) P. aeruginosa Östergötland 2005 P. aeruginosa (ResNet 2004) 15 10 % R 1984, MIC (8 lab) 1994, DD (30 lab) 2003, DD (27 lab) 2004, DD (27 lab) 5 0 Gentamicin Tobramycin Ceftazidim Imipenem Meropenem Ciprofloxacin