Information från Läkemedelsverket supplement 2016

Information från
Läkemedelsverket
aa
Årgång 27 • supplement • oktober/november 2016
sid 4
Dosering av antibiotika till hund — behandlingsrekommendation
Antibiotikaresistens är ett av de stora hoten mot framtida folk- och djurhälsa, men utvecklingen går att motverka genom bland annat klok antibiotikaanvändning. Denna behandlingsrekommendation ger råd om hur antibiotika ska doseras till hund för att ge tillfredsställande effekt utan onödig exponering, när det bedömts att behandling med antibiotika är
nödvändig. Målet är att bevara effektiva behandlingsalternativ för olika typer av infektionssjukdomar hos hund genom en antibiotikaanvändning som är väl avvägd vad gäller val av
substans, dos, doseringsintervall och behandlingstidens längd. Rekommendationen kompletterar den antibiotikapolicy för hund som Sveriges Veterinärmedicinska Sällskap tidigare
tagit fram.
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
www.lakemedelsverket.se
L E DA R S I DA
Bättre antibiotikaanvändning säkrar framtida
effektiv behandling för både människa och djur
Ny behandlingsrekommendation
I den här utgåvan publicerar vi den fjärde behandlingsrekommendationen i en serie som behandlar val av antibiotika
vid olika infektionssjukdomar, och hur antibiotika ska doseras på lämpligt sätt till djur. Den här gången gäller det
”människans bästa vän” – hunden. Kanske inte allas bästa
vän, men hunden är ett djur som många gånger lever mycket
nära människan. Liksom tidigare har rekommendationen
utarbetats genom ett gott samarbete med SVA, SLU och
kliniskt verksamma veterinärer.
Djur och människa
Sambandet mellan djur, människa och miljö uppmärksammas
alltmer när det gäller utmaningen att motverka resistens och
därmed behålla effektiva antibiotika för djur och människor i
framtiden. Ett aktuellt exempel är upptäckten av en ny gen
som ger upphov till resistens mot kolistin. Resistensgenen har
hittats i bakterieprover från såväl djur och livsmedel som
människor. Kolistin har under lång tid använts i stor omfattning i många europeiska länder för att behandla djur, framför
allt grisar. Samtidigt har detta antibiotikum blivit allt viktigare
inom humansjukvården för att behandla svåra infektioner
med resistenta bakterier. Det faktum att den nyupptäckta
genen är överförbar mellan olika bakteriearter ökar teoretiskt
risken för spridning av resistens mellan djur och människa.
Den europeiska läkemedelsmyndigheten agerade snabbt på
de nya fynden; förslag på hur risken för resistensspridning
ska minskas togs fram i samråd mellan experter från både
djur- och humansjukvården.
I förslagen anges att användningen av kolistin till djur
bör begränsas till särskilda fall och man föreslår dessutom
konkreta mål för en minskad användning av kolistin i varje
EU-land. Samarbetet kring åtgärdsförslagen är ett bra exempel på hur alla tar ett gemensamt ansvar för att såväl minska
riskerna för resistensutveckling som att se till att nödvändig
behandling för djur och människor säkras.
Samverkan
Mycket arbete pågår här i Sverige för att motverka utvecklingen av resistens, och genom samordning av perspektiven
människa, miljö, livsmedel och djur skapas ett helhetsperspektiv. Ett exempel på detta är den samverkansfunktion
mot antibiotikaresistens och vårdrelaterade infektioner
som flera myndigheter ingår i. Under Folkhälsomyndighetens och Jordbruksverkets ledning och med deltagande av
Läkemedelsverket och en
rad andra myndigheter
och organisationer med
koppling till human- och
djursjukvård, livsmedel
och miljö skapas kontakter mellan olika sektorer.
Med den här behandlingsrekommendationen bidrar Läkemedelsverket till att uppfylla
ett av de mål som anges
i samverkansfunktionens
handlingsplan för åren
2015–2017.
Fotograf: Helena Mohlin.
Kopplingen mellan människa och djur när det gäller användningen av antibiotika och den utbredda antibiotikaresistensen blir alltmer tydlig. Därför är det allt viktigare
att vi använder antibiotika vid rätt tillfälle och på rätt sätt.
Läkemedelsverket har ett nära samarbete med andra myndigheter och organisationer för att se över våra behandlingsrekommendationer och för att förhindra bakterieinfektioner. Det är livsavgörande att det även i framtiden
finns fungerande antibiotika för både människor och djur.
Djur- och folkhälsa hänger ihop. Genom att, när behandling är nödvändig, välja rätt antibiotika, ge en lämplig dos
och undvika onödigt lång behandlingstid, kan infektioner
botas med få biverkningar samtidigt som risken för resistensutveckling motverkas vilket är väsentligt för att vi
även fortsättningsvis ska ha tillgång till verksamma antibiotika för både djur och människor.
Catarina Andersson Forsman
Generaldirektör
[email protected]
2
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
INNEHÅLL
Innehåll
Dosering av antibiotika till hund
Biverkningsblanketter
– Behandlingsrekommendation...................................4
– Bakgrundsdokumentation.......................................18
Strategier vid dosering av antibiotika............................19
Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund...............25
Cystit och pyelonefrit.....................................................30
Prostatit..........................................................................36
Infektioner i livmodern hos tik........................................40
Luftvägsinfektioner med fokus på pneumoni................44
Infektioner i mag-tarmkanalen.......................................48
Sepsis.............................................................................54
Uppgift om biverkningar hos djur..................................56
Biverkningsrapport från sjukvården..............................57
Informationsblad om patientsäkerhet för
medicintekniska produkter............................................59
Anmälan om negativa händelser och tillbud med
medicintekniska produkter............................................60
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer...............................................64
Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman
Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson,
Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Läkemedel i användning
Tryckt version: ISSN 1101-7104
Elektronisk version: ISSN 2002-2441
Tryck: Taberg Media AB, 2016
Har du ändrat adress?
Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
3
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Dosering av antibiotika till hund — behandlingsrekommendation
Foto: Läkemedelsverket
Inledning
Den här rekommendationen syftar till att ge väl underbyggda råd om hur antibiotika ska doseras till hund för att ge
tillfredsställande behandlingsresultat utan onödig exponering när det bedömts att behandling är nödvändig. Dokumentet är en uppdatering av den behandlingsrekommendation om antibakteriella medel till hund och katt som gavs ut
2001, för de terapiområden för hund som behandlas i såväl
den tidigare som den här rekommendationen. Rekommendationen kompletterar dessutom den antibiotikapolicy för
hund som gavs ut av Sveriges Veterinärmedicinska Sällskap
(SVS) i reviderad upplaga år 2009. SVS:s dokument beskriver och ger råd om hantering av olika infektioner i bred bemärkelse där i tillägg till medicinsk behandling olika former
av lämplig förebyggande och stödjande behandling anges.
Läkemedelsverket har under de senaste åren gett ut motsvarande rekommendationer för gris (2012), för nötkreatur och
får (2013) och för häst (2015) som komplement till SVS:s
policydokument.
”Som grundprincip ska godkända läkemedel användas
när sådana finns tillgängliga”
I rekommendationen ges råd om val av antibiotika och dosering vid behandling av infektioner i urin- och könsorgan,
nedre luftvägar, tarm och vid akuta livshotande infektioner
(sepsis). Begränsningen till dessa terapiområden grundar sig
på en bedömning att det inom dessa områden är mest angeläget att utforma detaljerade råd. Andra terapiområden behandlas väl i till exempel SVS:s policydokument.
4
All antibiotikaanvändning är förknippad med risk för utveckling och spridning av resistens (Faktaruta 1). Då behandling
med antibiotika bedöms vara nödvändig är det därför viktigt
att användningen är väl avvägd vad gäller dos, doseringsintervall och behandlingstidens längd, för att uppnå tillfredsställande effekt utan att onödigtvis exponera individen för antibiotika. Valet av antibiotikasubstans/-klass är också betydelsefullt
för att på sikt bibehålla effektiva behandlingsalternativ för olika
typer av infektionssjukdomar hos hund.
Som grundprincip ska godkända läkemedel användas när
sådana finns tillgängliga för en viss indikation. Trots att det
finns relativt många olika antibiotika godkända till hund för
att behandla olika infektionssjukdomar uppstår ibland situationer då det är nödvändigt att använda antibiotika utanför
godkänd indikation/godkänt djurslag, och i vissa fall att
använda läkemedel godkända för människa (användning
off-label). I denna rekommendation ges råd om dosering av
godkända antibiotika och om användning off-label när sådan
anses nödvändig och har tillräckligt stöd.
I produktresuméerna för veterinärmedicinska läkemedel
(som publiceras på Läkemedelsverkets webbplats, www.
lv.se/lmf och i FASS vet.) anges en rekommenderad dosering. En del av de antibiotika till hund som för närvarande
finns tillgängliga i Sverige godkändes för många år sedan.
Klinisk erfarenhet och ny vetenskaplig kunskap antyder att
för vissa av dessa antibiotika, och för vissa indikationer, är de
doseringsanvisningar för hund som anges i produktresumén
inte optimala. Mot denna bakgrund rekommenderas i vissa
fall avsteg från den dosering som anges i produktresumén.
Det föreligger alltid en risk för biverkningar vid användning av läkemedel vilket kan kräva omprövning av behandlingsbeslutet. Speciell uppmärksamhet på eventuella oönskade reaktioner behövs då den dokumenterade erfarenheten
av behandlingen är begränsad.
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Faktaruta 1. Att förebygga resistens.
Resistens mot antibiotika hos bakterier som kan orsaka sjukdom är ett av de stora hoten mot framtida folk- och djurhälsa. Utvecklingen går att motverka genom klok användning av antibiotika, god hygien och ett aktivt smittskyddsarbete. Grundläggande är att antibiotika bara ska användas när det är nödvändigt och bedöms meningsfullt utifrån en helhetsbedömning av hundens sjukdomstillstånd
och prognosen för tillfrisknande. Förekomsten av infektioner ska när så är möjligt motverkas genom förebyggande åtgärder. När antibiotika ändå behövs ska risken för spridning av resistens vägas in i valet av behandling (SJVFS 2013:42). Det innebär att man bör välja
ett antibiotikum som påverkar djurets normala bakterieflora så lite som möjligt (så kallade smalspektriga antibiotika).
Antibiotika som ges till djur eller människor i situationer där få eller inga andra medel finns att tillgå bör användas med återhållsamhet.
Jordbruksverket har i föreskriften SJVFS 2013:42 begränsat veterinärers rätt att ordinera vissa antibiotika som enbart är godkända för
humanmedicinskt bruk (kapitel 2, § 5–6). Vidare får fluorokinoloner och tredje och fjärde generationens cefalosporiner bara ordineras
under de speciella förutsättningar som anges i Jordbruksverkets föreskrift (kapitel 2, § 11).
Förekomst av biverkningar i form av oönskade reaktioner
eller bristande behandlingseffekt ska rapporteras till Läkemedelsverket. Blankett för att rapportera biverkningar hos
djur finns längst bak i tidskriften samt på Läkemedelsverkets
webbplats, www.lv.se/rapportera.
Rekommendationerna som ges här har utformats av en
expertgrupp bestående av kliniska farmakologer, kliniska
mikrobiologer, forskare och kliniker med specialistkompetens inom sjukdomar hos hund, vid ett expertmöte arrangerat av Läkemedelsverket den 10–11 mars 2016. Rekommendationerna baseras på aktuell vetenskaplig dokumentation,
och på gruppens kliniska erfarenheter. Expertgruppen konstaterar att det för vissa indikationer finns få vetenskapliga
publikationer där effekten av olika antibiotika utvärderats i
kontrollerade kliniska studier av god kvalitet. Med ambitionen att ge så väl underbyggda rekommendationer som möjligt har expertgruppen utöver befintlig information från
kliniska studier övervägt farmakokinetiska (blodkoncentrationer) och farmakodynamiska (minsta inhiberande koncentration; MIC) data där sådan information kunnat ge ytterligare stöd för lämplig dosering, samt vägt in gruppens
samlade kliniska erfarenhet. På grund av att relativt begränsad vetenskaplig dokumentation finns tillgänglig har det inte
bedömts meningsfullt att i rekommendationen klassificera
evidensgraden för de olika behandlingar som anges i dokumentet. Behandlingsrekommendationen som expertgruppen
står bakom återfinns i detta dokument. Till behandlingsrekommendationen hör bakgrundsdokument med litteraturöversikter och referenser för de olika terapiområdena, vilka
utgjort det vetenskapliga underlaget för rekommendationerna. Bakgrundsdokumenten har sammanställts av enskilda
deltagare i expertgruppen vilka ansvarar för innehållet.
Urinvägsinfektion
Inledning
Diagnostik av urinvägsinfektion (UVI) sker med hjälp av
urinprovsanalys, bakterieodling och resistensbestämning, vilket kräver ett korrekt taget och hanterat urinprov. Eventuell
växt av bakterier i urinprovet bedöms mot bakgrund av hur
provet är taget då det vid odling av framför allt spontankastade
prover finns en betydande risk för kontamination både av bak-
terier och av inflammatoriska celler i sedimentet. Vid återkommande infektioner samt när den kliniska bilden inte starkt
stödjer diagnosen bör urinprovet tas med hjälp av cystocentes.
Återkommande infektioner klassificeras som antingen
återfall (bakteriologisk avläkning uppnåddes inte vid tidigare behandling varför samma bakteriestam isoleras vid odling
i samband med nytt insjuknande) eller reinfektion (bakteriologisk avläkning uppnåddes vid tidigare behandling och
individen drabbas av en ny infektion). Valet av antibiotikum
och behandlingens duration påverkas av infektionens lokalisation, eventuell förekomst av komplicerande faktorer samt,
för återkommande infektioner, om det rör sig om ett återfall
eller en reinfektion.
Subklinisk (även benämnd asymtomatisk) bakteriuri föreligger när bakterieväxt noteras hos en individ utan kliniska
sjukdomstecken. Det är i normalfallet mycket tveksamt om
subklinisk bakteriuri ska behandlas. Hos människa avråds i
många fall ifrån behandling av individer med detta tillstånd.
Vid komplicerade (inklusive återkommande) infektionsfall
bör remittering till specialist övervägas.
”Den vanligaste orsaken till
bakteriell urinvägsinfektion
hos hund är E. coli”
Bakteriell cystit – okomplicerad
Okomplicerad urinvägsinfektion avser en sporadisk infektion i urinblåsan (cystit) hos en i övrigt frisk individ med
normal anatomi och funktion i urinvägarna.
Diagnostisering av urinvägsinfektion inkluderar urinprovsanalys och bakterieodling, som tillsammans med resistensundersökning vägleder antibiotikaval. Undantag från
odling kan vara aktuellt när en okomplicerad urinvägsinfektion hos en ung tik diagnosticeras för första gången.
Den vanligaste orsaken till bakteriell urinvägsinfektion
hos hund är Escherichia coli (E. coli). Exempel på andra bakterier som isoleras i samband med cystit är Staphylococcus,
Streptococcus, Enterococcus, Proteus och Klebsiella. I de allra
flesta fall orsakas infektionen av endast en bakterieart, men
samtidig infektion med två eller tre bakteriearter förekommer.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
5
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Faktaruta 2. Biverkningar av trimetoprim-sulfonamid.
De biverkningar som kan uppkomma vid behandling med trimetoprim-sulfonamid orsakas framför allt av sulfakomponenten. Tidigare
fanns en tablettberedning godkänd för användning till hund innehållande trimetoprim och sulfadiazin. För närvarande är användning
av läkemedel godkänt för människa aktuellt (trimetoprim och sulfametoxazol). Enligt klinisk erfarenhet och information i referenslitteratur är biverkningsmönstret hos hund jämförbart för sulfadiazin och sulfametoxazol, men jämförande studier saknas. Många av de biverkningar som ses relaterar till en överkänslighetsreaktion som vanligen uppkommer efter några dagars behandling.
Följande biverkningar har noterats: keratoconjunctivitis sicca, förändringar i blodbilden (trombocytopeni, leukopeni), feber, urtikaria, njurskador, hepatit, immunmedierade polyartriter, polymyosit och hudreaktioner.
Dobermann pinscher ska inte behandlas med trimetoprim-sulfa då risken för biverkningar är speciellt hög för denna ras, inte heller
hundar med tecken på svår lever- eller njurskada. Collie och Shetland sheepdog är predisponerade för sulfonamidorsakad keratoconjunctivitis sicca och ska inte heller behandlas med sulfa. Speciell försiktighet ska iakttas vid längre tids behandling samt behandling av nyfödda djur och djur med nedsatt lever- och njurfunktion på grund av risk för ackumulering av substansen. Dosjustering kan vara aktuell vid behandling av djur med nedsatt njurfunktion. Patienten ska vara väl hydrerad under behandlingen.
Val av antibiotika och dosering
I väntan på odlingssvar och resistensbestämning är amoxicillin ett lämpligt förstahandsval. Rekommenderad dosering är
10 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen, i enlighet med produktresumén (www.lv.se/lmf) för de tablettberedningar och
den suspension som för närvarande finns godkända för hund.
Amoxicillin utsöndras aktivt via njurarna vilket leder till
mycket högre koncentrationer i urinen än i plasma och behandling med ovanstående doser är därmed verksam även
vid cystit orsakad av E. coli. Substansen har en god säkerhetsprofil, även hos unga djur.
När bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning
talar för att amoxicillin inte är ett lämpligt val rekommenderas
behandling med trimetoprim-sulfa i dosen 15 mg/kg
kroppsvikt 2 gånger dagligen. För närvarande finns inte
någon beredning av trimetoprim-sulfa godkänd för användning till hund och beredningsformerna som är godkända för
andra djurslag passar inte för hund. Därför är användning av
läkemedel godkänt för människa innehållande en kombination av trimetoprim och sulfametoxazol i tablettform aktuellt.
Den rekommenderade dosen har omfattande stöd i litteraturen och i klinisk erfarenhet. Tidigare fanns en tablettberedning av trimetoprim och sulfadiazin godkänd i Sverige för
användning till hund i den nu rekommenderade dosen.
Det finns läkemedel godkända för behandling av urinvägsinfektion hos människa som innehåller endast trimetoprim. Det saknas dock evidens för behandling av cystit hos
hund med enbart trimetoprim.
Nitrofurantoin kan också vara ett lämpligt behandlingsalternativ för infektioner som inte är känsliga för amoxicillin.
Substansen har ett brett spektrum och resistensläget är gott.
Generellt verkar risken liten för selektion av resistens mot
nitrofurantoin vilket är fördelaktigt.
Substansen koncentreras snabbt i urin och är därmed
lämplig för behandling av cystit. God aktivitet kan förväntas
mot E. coli, stafylokocker och enterokocker utan förvärvad
resistens. Rekommenderad dos som har stöd i litteratur och
i klinisk erfarenhet, är 4–5 mg/kg kroppsvikt 3 gånger
dagligen. Det finns för närvarande inget läkemedel med nitrofurantoin godkänt för djur varför användning av läkemedel godkänt för människa är aktuellt.
6
Substansens toxiska egenskaper och det faktum att den
snabbt elimineras från cirkulationen gör att den inte är
lämplig för behandling av andra infektioner än cystit. Biverkningar som rapporterats inkluderar bland annat gastrointestinala störningar, leverskador och blödningar. Kunskapen om toxicitet vid nedsatt njurfunktion hos hund är
bristfällig och substansen ska därför inte användas vid
misstanke om nedsatt njurfunktion.
Behandlingstidens längd
Generellt rekommenderas att behandlingen vid okomplicerad urinvägsinfektion fortgår till två dagar efter det att
sjukdomstecknen försvunnit. Alternativt kan en femdagars
behandling ordineras. Klinisk erfarenhet talar för att en kort
behandlingstid är tillräcklig, och att en okomplicerad cystit
normalt bör ha svarat inom tre dagar. Om patienten inte svarar på behandling inom några dagar bör diagnos och behandling utvärderas på nytt av veterinär. För människa (icke gravid
kvinna) rekommenderar Läkemedelsverket en behandlingstid
om 3–5 dagar, men det saknas för närvarande studier till stöd
för en motsvarande generell rekommendation för hund.
Bakteriell cystit – återkommande
Återkommande cystit kräver en utvidgad utredning. Det är
av värde att tidigt försöka nå klarhet i om det rör sig om
återfall eller reinfektion eftersom detta kan påverka både vidare utredning av möjliga bakomliggande orsaker och valet
av behandlingstid. Ny odling görs vid varje enskild misstanke om urinvägsinfektion och behandling baseras på resultat
av såväl bakteriell diagnostik som resistensbestämning.
Val av antibiotika och dosering
Val av antibiotika och dosering är samma som vid okomplicerad cystit. I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från år 2001 anges att såväl trimetoprim-sulfa som nitrofurantoin kan användas för längre tids behandling i de
doser som anges ovan. Risken för biverkningar ska dock
uppmärksammas (se tidigare avsnitt och Faktaruta 2).
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Behandlingstidens längd
Lämplig behandlingstid kan variera från några dagar upp till
4–6 veckor. Vid reinfektion räcker det ofta med en kortare
behandlingstid. Vid längre behandlingstid monitoreras patienten regelbundet. I normalfallet sker en första uppföljning
avseende kliniskt och bakteriologiskt svar inom en vecka till
tio dagar. För spontankastat urinprov är i princip endast en
negativ odling eller negativt urinsediment möjliga att tolka
och värdet av ett sådant prov är därmed mer begränsat. Vid
cystocentes är däremot även ett positivt utfall av en undersökning inkluderande bakterieodling och utstryk tillförlitligt. Se bakgrundsdokumentet Cystit och pyelonefrit för mer
detaljerad information om utredning och uppföljning.
Risken för biverkningar ska särskilt beaktas vid längre
behandlingstider och tecken på bristande tolerans ska övervakas noggrant.
Pyelonefrit
Det är viktigt att så långt som möjligt säkerställa att diagnosen pyelonefrit är korrekt (se bakgrundsdokumentet Cystit
och pyelonefrit).
Foto: Läkemedelsverket
Val av antibiotika och dosering
Val av behandling baseras på bakterieodling med resistensbestämning.
Analys av den begränsade mängd kinetisk information
som finns tillgänglig för trimetoprim-sulfa samt känslighet
hos målbakterien E. coli (utan förvärvad resistens) talar för
att en dosering om 30 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen
behövs för att uppnå tillräckliga koncentrationer i njuren
och därmed tillfredsställande behandlingsresultat. Denna
dos rekommenderas i viss referenslitteratur. Tidigare fanns
trimetoprim-sulfadiazin i tablettberedning godkänt för
hund i Sverige med en lägre rekommenderad dos (15 mg/kg
kroppsvikt 2 gånger dagligen). I avsaknad av godkänt alternativ för oral administrering till djur är för närvarande behandling med trimetoprim-sulfametoxazol godkänt för
människa aktuellt. Det saknas tillräcklig information för att
bedöma riskerna vid längre tids användning av denna substanskombination till hund i en högre dos (30 mg/kg
kroppsvikt 2 gånger dagligen). På grund av detta kan inte
trimetoprim-sulfa rekommenderas för annat än inledande
oral behandling i väntan på svar från resistensbestämning,
samt för inledande intravenös behandling vid livshotande
tillstånd (se nedan). I de fall längre tids behandling övervägs
ska förekomst av biverkningar utvärderas regelbundet genom
lämpliga undersökningar (se Faktaruta 2).
Cefalexin, som är en första generationens cefalosporin, är
godkänd för behandling av nefrit. Den i produktresumén
rekommenderade dosen är 15 eller 30 mg/kg kroppsvikt
2 gånger dagligen (den högre dosen rekommenderas i produktresumén vid allvarliga och akuta tillstånd). Enligt resultaten från en populationskinetisk studie med cefalexin ger
doseringen 25 mg/kg kroppsvikt 3 gånger dagligen en plasmakoncentration över målkoncentrationen 8 mg/l (E. coli)
under 50 % av doseringsintervallet, vilket innebär att denna
doseringsregim är mer fördelaktig. Doseringen har stöd i veterinärmedicinsk referenslitteratur. Expertgruppen saknar
dock erfarenhet av att behandla pyelonefrit med cefalexin.
I de fall resistensundersökning visar att andra substanser
inte kan förväntas vara verksamma alternativ är oral behandling med fluorokinolon försvarbar. Lämplig dos är den som
anges i produktresumén för godkänt läkemedel (5 mg/kg
kroppsvikt en gång dagligen).
Doxycyklin nämns i viss litteratur som behandlingsalternativ vid pyelonefrit. För att nå tillräckliga koncentrationer
för effektiv behandling av E. coli (MIC för isolat utan förvärvad resistens 0,5–4 mg/l) krävs dock betydligt högre doser
än de som för närvarande är godkända och det saknas information för att bedöma säkerheten vid ökad dos. Substansen
kan möjligen vara ett behandlingsalternativ i den dos som
anges i godkänd produktresumé (10 mg/kg kroppsvikt en
gång dagligen) vid konstaterad förekomst av mycket känsliga
bakteriearter (MIC ≤ 0,125 mg/l).
Till patienter med livshotande tillstånd (till exempel vid
svår sepsis/septisk chock) rekommenderas inledande intravenös behandling med fluorokinolon eller trimetoprim-sulfa
i väntan på förbättrat allmäntillstånd och svar från bakteriologisk odling med resistensbestämning. När allmäntillståndet tillåter byts antibiotika till lämpligt alternativ i enlighet
med svar från resistensbestämningen. Fluorokinoloner (enrofloxacin) doseras enligt den rekommendation som anges i
produktresumén för det injektionsläkemedel som finns
godkänt för hund (5 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen).
Vid behov av intravenös administrering, se råd om spädning i
Tabell I (sepsis). Justering av dosering vid nedsatt njurfunktion kan vara aktuell (se bakgrundsdokumentet Cystit och
pyelonefrit). Intravenös behandling med trimetoprim-sulfa
sker i dosen 30 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen.
Amoxicillin peroralt i godkänd dosering kan inte förväntas vara effektivt för behandling av infektion med E. coli,
med undantag för cystit då höga koncentrationer uppnås i
urinen. Vid pyelonefrit kan varken amoxicillin, ampicillin
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
7
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
eller amoxicillin-klavulansyra anses vara förstahandsval för
behandling peroralt eftersom tillräckliga vävnadskoncentrationer sannolikt inte uppnås.
Behandlingstidens längd
Rekommenderad behandlingstid enligt nyligen publicerat
konsensusuttalande är 3–6 veckor. Betydligt kortare behandlingstid rekommenderas vid behandling av akut pyelonefrit hos människa (vuxna icke gravida kvinnor). Diagnostik
och möjligheten till utvärdering av behandlingssvar skiljer
sig dock mellan människa och hund vilket kan förklara att
kortare behandling är möjlig för människa i vissa fall. Det
saknas evidens för att rekommendera motsvarande korta
behandlingstid för hund. Det är lämpligt att utvärdera behandlingsresultatet i samband med att behandlingen avslutas och en tid därefter.
”Vid antibiotikabehandling
av prostatit ska hänsyn alltid
tas till blod-prostatabarriären”
sultat vid infektion med E. coli (enrofloxacin 5 mg/kg dagligen, marbofloxacin 2 mg/kg dagligen och pradofloxacin
3 mg/kg dagligen). PK/PD-data anger att pradofloxacin är
ett lämpligt val vid infektion med stafylokocker.
Vid akuta livshotande tillstånd (till exempel vid svår sepsis
eller septisk chock) rekommenderas inledande intravenös
behandling med fluorokinolon (enrofloxacin) eller trimetoprim-sulfa i väntan på förbättrat allmäntillstånd och svar från
bakteriologisk odling och resistensbestämning. Dosering
sker enligt vad som anges under avsnittet om pyelonefrit. När
allmäntillståndet så tillåter byts antibiotika till lämpligt alternativ i enlighet med svaret från resistensbestämningen.
Doxycyklin nämns i viss litteratur som behandlingsalternativ vid akut prostatit. För att nå tillräckliga koncentrationer
för effektiv behandling av E. coli (MIC för isolat utan förvärvad resistens 0,5–4 mg/l) krävs dock betydligt högre doser
än de som för närvarande är godkända och det saknas information för att bedöma säkerheten vid ökad dos.
Behandlingstidens längd
En behandlingstid om 3–4 veckor rekommenderas i referenslitteraturen. Det är möjligt att kortare behandling
ibland kan vara tillräcklig, men detta har inte utvärderats
systematiskt.
Bakteriell prostatit
Akut bakteriell prostatit
Antibiotikabehandlingen ska så långt som möjligt grundas
på verifierad diagnos (se bakgrundsdokumentet Prostatit).
Vid antibiotikabehandling av prostatit ska hänsyn alltid tas
till blod-prostatabarriären. Både Grampositiva och Gramnegativa bakterier kan orsaka prostatit. I det mycket begränsade
material som publicerats har till exempel E. coli och streptokocker påvisats vid odling. Samtidig antiandrogen behandling
är aktuell i de fall benign prostatahyperplasi verifieras i samband
med en akut bakteriell prostatit.
Val av antibiotika och dosering
För effektiv behandling med trimetoprim-sulfa krävs, liksom vid pyelonefrit, en dosering om 30 mg/kg kroppsvikt
2 gånger dagligen. I avsaknad av tillräcklig information om
säkerheten vid längre tids behandling med denna dos kan
trimetoprim-sulfa bara rekommenderas för kortare tids oral
behandling i väntan på svar från resistensbestämning samt
inledande intravenös behandling vid akuta livshotande tillstånd (se nedan). I de fall längre tids behandling övervägs ska
förekomst av biverkningar utvärderas regelbundet genom
lämpliga undersökningar (se Faktaruta 2).
Fluorokinolon alternativt klindamycin är tänkbara behandlingsalternativ vid akut prostatit. Behandling med
klindamycin är dock endast aktuell vid påvisande av Grampositiva kocker men ska då väljas i första hand. Rekommenderad dos enligt produktresumén är 5,5 mg/kg kroppsvikt
2 gånger dagligen. Vid beaktande av tillgängliga kinetikdata
och lämpligt PK/PD-index för fluorokinoloner bedöms
samtliga idag godkända fluorokinoloner för oralt bruk
(givna i rekommenderad dos) kunna ge gott behandlingsre-
8
Kronisk bakteriell prostatit
Kronisk bakteriell prostatit är ett svårdiagnosticerat tillstånd. Biopsering är den metod som är förknippad med
minst risk för såväl falskt negativt som falskt positivt resultat
och anges därmed som gold standard i litteraturen. Biopsering är dock ett relativt invasivt ingrepp. Då det föreligger
varierande grad av risk för falskt positiva svar vid bakteriologisk odling beroende på provtagningsteknik, måste alltid
betydelsen av en positiv odling av urin eller prostatavätska
relateras till kliniska fynd.
Antibiotikabehandling bör som regel kompletteras med
kirurgisk kastration eller medicinsk antiandrogen behandling. Behandling med antibiotika ska endast övervägas då
bakteriell infektion fastställts genom lämplig diagnostik och
med stöd av bakteriologisk odling och resistensundersökning (se bakgrundsdokumentet Prostatit).
Val av antibiotika och dosering
Se avsnittet om akut bakteriell prostatit. Inledande empirisk
behandling är sällan nödvändig. Det är därmed möjligt att
avvakta svar från odling och resistensbestämning och grunda valet av substans på dessa resultat.
Behandlingstidens längd
Traditionellt har en behandlingstid om 4–6 veckor rekommenderats. Möjligheten att uppnå tillfredsställande effekt
vid kortare behandlingstid har inte utvärderats systematiskt.
Expertgruppens erfarenhet av medicinsk behandling av
kronisk bakteriell prostatit är begränsad.
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Infektioner i livmodern hos tik
Pyometra
Kirurgisk behandling
Pyometra behandlas normalt med ovariehysterektomi.
Antibiotikabehandling i samband med eller efter operation
rekommenderas inte om allmäntillståndet endast är lindrigt
till måttligt påverkat. Vid kraftigt påverkat allmäntillstånd
kan perioperativ behandling övervägas och ampicillin är då
ett lämpligt val med hänsyn till aktuell bakterieflora och
behovet av att administrera läkemedlet intravenöst. För
närvarande finns inte någon beredning av ampicillin godkänd för användning till djur varför användning av läkemedel godkänt för människa är aktuell. För att uppnå tillräckliga plasmakoncentrationer för effekt mot E. coli (MIC
4 mg/l) anger PK/PD-simulering att en dos om 40 mg/kg
kroppsvikt är nödvändig (se bakgrundsdokumentet Infektioner i livmodern hos tik). Eftersom det infekterade organet
avlägsnas kirurgiskt är dock, enligt referenslitteratur och
klinisk erfarenhet, en dos om 20 mg/kg kroppsvikt som vid
behov kan upprepas efter 4–6 timmar, tillräcklig vid perioperativ terapi. Normalt behövs ingen ytterligare behandling postoperativt.
Vid akuta kritiska tillstånd/svår sepsis, se separat avsnitt.
Medicinsk behandling
Behandling med målsättning att avläka en pyometra är endast i undantagsfall aktuell, och då bara för patienter med
gott allmäntillstånd. Medicinsk terapi grundar sig i huvudsak på hormonell behandling. Den medicinska behandlingen är förknippad med risker och det föreligger risk för recidiv.
Patienter som genomgår medicinsk behandling måste därför
stå under noggrann kontroll och uppföljning.
Det saknas evidens för att behandling med antibiotika i
tillägg till hormonbehandling har någon positiv effekt, och
därmed ges inte några rekommendationer avseende substansval, dosering och behandlingstid. Behandling med
amoxicillin med eller utan klavulansyra rekommenderas ofta
i litteraturen. De doseringar som då rekommenderas ger
sannolikt otillräckliga koncentrationer på infektionsplatsen
och på teoretisk grund kan därför nyttan med denna behandling ifrågasättas.
Subklinisk endometrit
Subklinisk endometrit är svårdiagnosticerad och antibiotikabehandling ska bara övervägas då bakteriell infektion verifierats genom lämplig diagnostik. Observera att vaginalt
taget bakterieprov inte är diagnostiskt. Specialist bör kontaktas för utredning och bedömning av behandlingsbehov.
För ytterligare information, se bakgrundsdokumentet Infektioner i livmodern hos tik.
Puerperal endometrit (akut metrit)
Det föreligger mycket begränsad information avseende
sjukdomsframkallande bakterier och lämplig behandling
vid puerperal endometrit (akut metrit).
Vid valet av antibiotika behöver risken för biverkningar
hos de diande valparna beaktas. Inledningsvis är dock till-
ståndet för tiken ibland kritiskt, vilket innebär att valet av
antibiotika då primärt behöver utgå ifrån vad som kan förväntas ge snabbast och bäst behandlingssvar. För tikar i kritiskt tillstånd behöver dessutom valparna ofta stödmatas,
vilket minskar risken för negativ påverkan genom exponering via mjölken. Då ett kritiskt tillstånd hävts kan valet av
behandling behöva omprövas mot bakgrund av risken för de
diande valparna.
I tillägg till antibiotika bör alltid behovet av kastration
övervägas vid behandling av akut metrit.
Val av antibiotika och dosering
Med hänsyn till aktuell bakterieflora och behovet av att inledningsvis kunna administrera antibiotika intravenöst rekommenderas i första hand ampicillin. Ampicillin är dessutom att föredra om valparna diar då substansen generellt
tolereras mycket väl av såväl valpar som vuxna. För närvarande finns ingen beredning av ampicillin godkänd för användning till djur varför användning av läkemedel godkänt
för människa är aktuellt. Lämplig intravenös dosering utifrån PK/PD-simulering är 20–40 mg/kg kroppsvikt var
6:e timme. Vid en dosering om 40 mg/kg kroppsvikt kommer målkoncentrationen 4 mg/l för E. coli överstigas under
tre timmar hos de flesta hundar. Den rekommenderade doseringen överensstämmer med vad som anges i referenslitteratur.
Vid behov av uppföljande oral behandling baseras valet av
substans på odlingssvar och resistensbestämning. Lämpliga
alternativ kan vara amoxicillin eller fenoximetylpenicillin.
Vid akut livshotande tillstånd kan behandling med fluorokinoloner vara aktuellt (se Tabell I, organfokus livmoder).
”Vid valet av antibiotika
behöver risken för
biverkningar hos diande
valpar beaktas”
Behandlingstidens längd
En behandlingstid om 5–7 dagar är i de flesta fall tillräckligt.
Om tiken inte snabbt svarar tillfredsställande på antibiotikabehandlingen bör kastration övervägas när allmäntillståndet
så medger.
Nedre luftvägsinfektion hos hund
Inledning
I detta avsnitt ges rekommendationer avseende antibiotikabehandling vid bakteriellt orsakad infektion i de nedre luftvägarna (pneumoni). Inflammation i de övre luftvägarna
som näshåla, farynx, larynx och trakea, är sällan bakteriellt
orsakad och antibiotikabehandling är därmed i de allra
flesta fall inte aktuell. Även kronisk bronkit är sällan bakteriellt orsakad och det är ovanligt att tonsillit är primärt orsakad av bakterier. Patienter med tecken på kronisk rinit bör
utredas med exempelvis bilddiagnostik och vävnadsprover
för att fastställa grundorsak.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
9
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
vid pneumoni. Antibiotikabehandling kompletteras vid
behov med understödjande behandling som exempelvis intravenös vätsketerapi och syrgas.
Foto: Sara Käll, Stockholm
Infektioner i de nedre luftvägarna initieras vanligen genom
spridning av virusinfektioner från de övre luftvägarna. Canine infectious respiratory disease (CIRD) som tidigare benämndes kennelhosta är ett samlingsnamn för olika virusoch bakterieorsakade luftvägsinfektioner hos hund. I äldre
studier har framför allt förekomst av parainfluensavirus och
adenovirus rapporterats i samband med CIRD, medan nya
studier även anger förekomst av herpesvirus, coronavirus,
influensavirus och pneumovirus. Bordetella bronchiseptica
anses vara en primär patogen för respirationsorganen. En
bakteriell pneumoni orsakas oftast av opportunistiska bakterier sekundärt till virusinfektioner, i samspel med ett antal
predisponerande tillstånd som kan vara medfödda eller förvärvade. Sekundära bakteriella infektioner utgörs vanligen av
Escherichia coli, Pasteurella, Staphylococcus, Klebsiella, betahemolyserande streptokocker och eventuellt Mycoplasma
cynos (det är ifrågasatt om M. cynos har förmåga att orsaka
luftvägssjukdom hos hund).
Val av antibiotika och dosering
Antibiotikabehandling av bakteriell pneumoni hos hund
syftar till att eliminera sjukdomsframkallande agens från de
nedre luftvägarna. Val av antibiotikabehandling sker som
regel på empirisk grund. Därför är det viktigt att behandlingseffekten följs noggrant så att omprövning kan ske
snabbt vid otillfredsställande svar eller terapisvikt. Beroende
på sjukdomens allvarlighetsgrad kan antibiotika administreras intravenöst eller peroralt.
I mindre allvarliga sjukdomsfall då oral behandling är
möjlig redan initialt är amoxicillin i dosen 20 mg/kg
kroppsvikt 3–4 gånger per dygn ett alternativ. Orala beredningar av amoxicillin finns idag godkända för hund med en
rekommenderad dos om 10 mg/kg kroppsvikt 2 gånger
dagligen, vilket är otillräckligt med undantag för om pneumonin är orsakad av streptokocker. För att nå tillräcklig
vävnadskoncentration för effektiv behandling även av infektion orsakad av bakterier som Pasteurella och anaerober
(andra än Bacteroides fragilis-gruppen), anger en av expertgruppen genomförd PK/PD-simulering att ovan nämnda
högre dosering och tätare doseringsintervall är nödvändig.
Denna dos överensstämmer med uppgifter i referenslitteratur. Ett från resistenssynpunkt bättre alternativ är fenoximetylpenicillin, som liksom amoxicillin har aktivitet mot
streptokocker, Pasteurella och anaerober (andra än Bacteroides fragilis-gruppen), förutsatt att förvärvad resistens inte
föreligger. Lämplig dos är 30 mg/kg kroppsvikt 3 gånger
dagligen. Substansen fanns tidigare godkänd för hund i
motsvarande dos. För närvarande är användning av fenoximetylpenicillin godkänt för människa aktuellt. Ett alternativ
med bredare spektrum än amoxicillin och penicillin är
doxycyklin. Denna substans har god aktivitet, förutom mot
ovan nämnda bakterier, även mot Bordetella, penicillinasbildande stafylokocker och Bacteroides fragilis-gruppen,
förutsatt att förvärvad resistens inte föreligger.
”Beslut om behandlingstidens
längd bör inte enbart baseras
på röntgenundersökning”
Vanliga kliniska tecken vid pneumoni är hosta, exspiratorisk
dyspné, förstärkta eller förändrade lungljud samt i vissa fall
feber. Diagnostik av bakteriellt orsakade nedre luftvägssjukdomar inkluderar thoraxröntgen, datortomografi, ultraljud,
endoskopi samt bronkialsköljning med cytologi och bakteriologisk odling. Vanligen ses ett inflammatoriskt leukogram
och en förhöjd serumkoncentration av C-reaktivt protein
10
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
Faktaruta 3. Metronidazol.
Metronidazol är godkänt i tablettberedningar om 250 mg
och 500 mg för behandling av mag-tarminfektion hos hund
orsakad av Giardia spp., Clostridium perfringens och C. difficile. Det godkända läkemedlet marknadsförs dock inte för
närvarande i Sverige (september 2016). Den i produktresumén rekommenderade dosen är 50 mg/kg kroppsvikt per
dag i 5–7 dagar. I detta dokument rekommenderas dock en
lägre dos (se avsnitten om tarminfektion och sepsis). Biverkningar som kan noteras hos hund är kräkningar, levertoxicitet, neutropeni och neurologiska sjukdomstecken.
Risken för neurologiska biverkningar ökar vid ökande dos
och längre behandlingstid. Metronidazol har genotoxiska
och mutagena egenskaper och ogenomträngliga handskar
ska därför användas vid hantering av metronidazol. På
grund av dessa egenskaper och eventuell teratogen/embryotoxisk effekt rekommenderas i produktresumén att
dräktiga och lakterande djur inte ska behandlas.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Den dos som anges i produktresumén för godkänt läkemedel (10 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen) är tillräcklig för framgångsrik behandling av de agens som
nämns i inledningsavsnittet. Doxycyklin är förstahandsval
om Bordetella misstänks.
Om inledande intravenös behandling är nödvändig trots
att de kliniska tecknen endast är lindriga till måttliga är ampicillin ett alternativ. Lämplig dos är 20 mg/kg kroppsvikt intravenöst 3 eller eventuellt 4 gånger per dygn. Ett från resistenssynpunkt bättre alternativ är bensylpenicillin i doseringen
12 mg/kg kroppsvikt 4 gånger per dygn. Expertgruppen har
dock begränsad erfarenhet av det senare alternativet. Dessa
substanser finns inte godkända till hund för intravenös administrering varför användning av humanläkemedel är aktuellt.
När allmäntillståndet tillåter övergår behandlingen till oral
beredning med någon av substanserna ovan.
Vid måttliga till grava sjukdomstecken eller terapisvikt (då
infektion med E. coli, Bordetella, penicillinasbildande stafylokocker eller B. fragilis-gruppen kan misstänkas) är följande
substanser lämpliga för inledande intravenös administrering:
trimetoprim-sulfa i dosen 30 mg/kg kroppsvikt 2 gånger
dagligen, alternativt enrofloxacin 5 mg/kg kroppsvikt en
gång dagligen. För att hämma även anaeroba bakterier kombineras lämpligen enrofloxacin eller trimetoprim-sulfa med
metronidazol eller bensylpenicillin i de doser som anges i
Tabell I (sepsis). Metronidazol är den enda av ovan nämnda
substanser som har aktivitet mot B. fragilis-gruppen. Se
även avsnittet om sepsis. Vid övergång från intravenös till
peroral administrering bör inte dosintervallet för den intravenösa behandlingen överskridas vid första givan. På grund
av risken för biverkningar bör trimetoprim-sulfa väljas för
uppföljande behandling endast då kortare behandlingstid är
tillräcklig (se Faktaruta 2). Metronidazol finns inte godkänt
för intravenös behandling av djur och den för hund godkända tablettberedningen marknadsförs för närvarande inte
(september 2016) (se Faktaruta 3 avseende metronidazol).
Det finns inte längre någon tablettberedning av fenoximetylpenicillin godkänd för djur varför användning av läkemedel godkänt för människa är aktuellt.
Vid recidiverande infektioner bör en utförlig utredning
utföras för att påvisa primär orsak.
Behandlingstidens längd
Hur länge behandlingen behöver fortgå avgörs av den initiala
sjukdomsbilden och effekten av insatt behandling. Kontrollerade studier till stöd för specifika rekommendationer saknas.
En i litteraturen vanligt förekommande rekommendation är
att medicineringen bör fortgå till cirka en vecka efter kliniskt
tillfrisknande. Röntgenologiska förändringar kvarstår ofta i
lungan en tid efter det att bakteriologisk avläkning skett.
Beslut om behandlingstidens längd bör därför inte enbart
baseras på röntgenundersökning.
Faktaruta 4. Antibiotikabehandling
vid tarminfektion.
Antibiotikabehandling är inte indicerad vid:
• Akut icke-hemorragisk gastroenterit utan tecken på
sepsis
• Hemorragisk enterit utan tecken på sepsis
• Salmonellos utan tecken på sepsis
• Fynd av Campylobacter jejuni utan feber och endast
lindrigt påverkat allmäntillstånd
• Fynd av Clostridium difficile (om antibiotikabehandling pågår ska den avbrytas)
• Fynd av Clostridium perfringens utan tecken på sepsis
• Akut hemorragisk gastroenterit/akut hemorragiskt
diarrésyndrom (AHDS) utan tecken på sepsis
• Giardia-infektion ska i första hand behandlas med
fenbendazol
Antibiotikabehandling är indicerad vid:
• Akut hemorragisk gastroenterit/akut hemorragiskt
diarrésyndrom (AHDS) med tecken på sepsis
• Granulomatös/histiocytär kolit
• Fynd av Campylobacter jejuni med feber och måttligt
till kraftigt påverkat allmäntillstånd
• Fynd av enterotoxinogen Clostridium perfringens
med hemorragisk enterit och om ingen förbättring
noterats efter fem dagars understödjande behandling
• Parvovirusinfektion
Tarminfektion
Inledning
Sjukdomar i mag-tarmkanalen är en av de vanligaste orsakerna till att söka veterinärvård. I de flesta fall av enterit hos
hund är inte antibiotikabehandling indicerat (se Faktaruta 4) och generellt överbehandlas både akuta och kroniska
enteriter med antibiotika. I den här rekommendationen ges
råd om behandling av infektiösa enteriter.
De bakterier som tidigare ofta förknippats med akuta enteriter (Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Clostridium perfringens, Clostridium difficile och Escherichia coli av enteropatogen/enteroinvasiv art) är opportunistiska patogener som kan
påvisas i avföringen hos såväl friska hundar som hos hundar
med diarré. Aktuell forskning visar att den största skillnaden i
avföringen mellan friska hundar och hundar med akut enterit
är att bakterier som har en gynnsam effekt på miljön i tarmen
(”goda bakterier”) minskar signifikant i antal. Infektioner med
salmonella och C. difficile ska inte antibiotikabehandlas (med
undantag för misstanke om sepsis vid salmonellos), se bakgrundsdokumentet Infektioner i mag-tarmkanalen.
Campylobacter spp.
Det är endast C. jejuni som potentiellt kan orsaka sjukdom.
Förekomst av C. jejuni i avföringen ger dock oftast inte upphov till kliniska sjukdomstecken. Hos hundar under ett år kan
övergående sjukdomstecken ses, varierande från lös avföring
till vattnig, hemorragisk eller slemmig diarré. Riklig förekomst av ”måsvingeformade” små stavar vid cytologisk undersökning av prov från rektalslemhinnan kan ge motiv för
vidare provtagning avseende förekomst av C. jejuni. Definitiv
diagnos ställs genom odling efter specifik frågeställning till
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
11
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
laboratoriet eller genom PCR. Vid odling ska artbestämning
begäras eftersom andra Campylobacter-arter hos hund inte
är patogena. Eftersom enterit orsakad av C. jejuni ofta är
själveliminerande hos hundar är det sällan motiverat att genomföra de specifika diagnostiska undersökningar som
krävs för identifiering.
”Rekommenderad diagnostik
är påvisande av C. perfringens
enterotoxin i avföringen”
Val av antibiotika och dosering
Campylobacterios är oftast självläkande med understödjande behandling och kräver därmed sällan behandling med
antibiotika. Vid verifierad förekomst av C. jejuni hos en patient med feber och måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd där understödjande behandling (se bakgrundsdokumentet Infektioner i mag-tarmkanalen) inte förbättrar
tillståndet, är antibiotikabehandling motiverad. Förstahandsval är en makrolid.
Det saknas tablettberedning av makrolid som är godkänd
för djur och därmed är användning av läkemedel godkänt
för människa aktuellt. Lämplig makrolid är erytromycin.
Enligt veterinär referenslitteratur rekommenderas en dosering om 20 mg/kg kroppsvikt peroralt 2 gånger dagligen,
alternativt 10–15 mg/kg kroppsvikt 3 gånger dagligen.
Kliniska studier avseende lämplig behandlingstid saknas
men expertgruppens bedömning är att 5–10 dagars behandling är tillräcklig vid akut infektion. Erfarenheten av behandling av campylobacterios är begränsad i expertgruppen.
Biverkningar såsom inappetens, kräkningar och diarré
kan förekomma.
Clostridium perfringens
Clostridium perfringens är en opportunistisk patogen som
påvisas i mikrobiotan lika ofta hos friska hundar som hos
hundar med diarré (> 80 %), men mängden bakterier ökar
vid akut diarré och akut hemorragisk diarré. Likaså påvisas
C. perfringens enterotoxin (CPE) oftare hos hundar med
diarré än hos friska hundar. Starkast association mellan CPE
och diarré ses vid akut hemorragisk enterit. Vid CPE-orsakad diarré kan tecken på både tunntarms- och grovtarmspåverkan förekomma. Allt från mild övergående diarré till
akut, kraftig hemorragisk diarré med dödlig utgång finns
beskrivet.
Rekommenderad diagnostik är påvisande av CPE i avföringen med hjälp av ELISA kombinerat med PCR för att
detektera genen för enterotoxin typ A.
Val av antibiotika och dosering
I första hand ska understödjande behandling ges, se bakgrundsdokumentet Infektioner i mag-tarmkanalen. Antibiotikabehandling kan övervägas vid verifierad hemorragisk
C. perfringens-diarré utan tecken på sepsis, som inte förbättrats efter fem dagars understödjande behandling.
12
Förstahandsval enligt referenslitteratur är amoxicillin som vid
dosering enligt produktresumén för godkända läkemedel till
hund (10 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen) bör ge tillräckliga koncentrationer för effekt mot C. perfringens utan
förvärvad resistens (MIC 0,03–0,25 mg/l), alternativt
metronidazol som vid en dosering om 10–15 mg/kg kroppsvikt 2 gånger dagligen ger tillräckliga koncentrationer (MIC
för C. perfringens utan förvärvad resistens är 0,25–2 mg/l).
Lämplig behandlingstid oavsett val av substans är 5–7 dagar.
C. perfringens är också mycket känslig för penicillin (MIC
0,015–0,12 mg/l för isolat utan förvärvad resistens) men
klinisk erfarenhet när det gäller behandling av hund saknas.
Penicillinresistens har inte rapporterats för C. perfringens.
För närvarande finns metronidazol i tablettberedning
godkänd för hund i Sverige men den marknadsförs inte (september 2016). Användning av läkemedel godkänt för människa är därför aktuellt. Den rekommenderade dosen enligt
produktresumén för det läkemedel som är godkänt för hund
är högre än ovan angivna dos, men det kan förklaras av att
godkännandet även gäller behandling av Giardia som kräver
högre dosering (se även Faktaruta 3 om metronidazol).
”AHDS är en potentiellt
dödlig sjukdom – patienten
måste övervakas noga”
Akut hemorragisk gastroenterit/akut hemorragiskt
diarrésyndrom (AHDS)
Akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS) är ett specifikt
sjukdomssyndrom med nekrotiserande enterit och mycket
kraftigt blodtillblandad avföring. De flesta hundar med akut
gastroenterit och inslag av blod i avföringen lider dock inte
av AHDS. Vid AHDS, tidigare kallat akut hemorragisk
gastroenterit (HGE), finns ett starkt samband med C. perfringens men bakterien har dock inte kunnat isoleras hos alla
patienter med typiska sjukdomstecken. Den kliniska bilden
karaktäriseras av akut insättande kräkningar som övergår i
blodiga kräkningar följt av kraftig, illaluktande hemorragisk
diarré, anorexi och nedsatt allmäntillstånd. Snabbt insättande kraftig uttorkning ses ofta. AHDS är en potentiellt dödlig
sjukdom, varför patienten måste övervakas noga.
Avseende provtagning för påvisande av enterotoxinogen
C. perfringens, se tidigare avsnitt. I praktiken hinner patienten ofta tillfriskna genom adekvat behandling innan provsvar erhålls, varför värdet av analysen är begränsat.
Val av antibiotika och dosering
Understödjande behandling med adekvat vätsketerapi (med
beaktande av att vätskeförlusten ofta är mycket stor) är av
yttersta vikt. En markant förbättring ses då vanligen inom
48 timmar. Behandling med antibiotika förbättrar varken
överlevnad eller förkortar sjukhusvistelsen hos hundar med
AHDS utan sepsis (se bakgrundsdokumentet Infektioner i
mag-tarmkanalen). Behandling med antibiotika är endast
aktuellt vid misstänkt sepsis. Intravenös administrering
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
rekommenderas då. Det finns inga uppgifter om vilka bakterier som förekommer vid sepsis i samband med AHDS. För
val av lämplig behandlingsstrategi, se avsnitt om behandling
av sepsis med organfokus tarm.
Granulomatös/histiocytär kolit
Escherichia coli är en del av den normala mikrobiotan. Enterit kan uppstå vid ökad virulens hos denna bakterie eller vid
nedsatt lokalt eller systemiskt immunförsvar. Ett klart samband mellan förekomst av potentiellt patogen E. coli och
diarré har noterats hos unga boxrar och franska bulldoggar
med granulomatös/histiocytär kolit och adherent/invasiv
E. coli. Sjukdomen, som är mycket ovanlig i Sverige, tros
uppstå hos individer med en genetisk defekt i det lokala immunförsvaret som möjliggör djupgående invasion av E. coli i
tarmslemhinnan. Den kliniska bilden domineras av tecken på
allvarlig kolit med trängningar, ökad avföringsfrekvens, slemmig och ofta mycket blodig avföring och ibland avmagring.
Definitiv diagnos kan endast ställas med kolonbiopsier
som undersöks histopatologiskt med PAS-färgning. Vid
klinisk misstanke om granulomatös kolit ska kolonbiopsier
även skickas för odling och resistensbestämning avseende
E. coli. Att endast påvisa växt av E. coli i biopsimaterial är inte
diagnostiskt.
”Infektion med hundens
parvovirus ses sällan hos
hundar födda i Sverige”
Val av antibiotika och dosering
För närvarande är det enda dokumenterat effektiva behandlingsalternativet, som också är godkänt för behandling av
hundar i Sverige, fluorokinoloner. Enrofloxacin ges i den i
produktresumén godkända dosen 5 mg/kg kroppsvikt
peroralt en gång dagligen i 6–8 veckor. Vetenskapliga studier stödjer både val av substans och behandlingstidens
längd. Behandling med enrofloxacin ska aldrig inledas innan
diagnosen har verifierats genom korrekt utförd diagnostik.
Om resistens mot fluorokinoloner påvisas är behandling
troligen utsiktslös. I rapporterade fall där fluorokinolonresistens påvisats, har bakterierna även varit resistenta mot
flera andra substanser.
Parvovirus
Infektion med hundens parvovirus ses sällan hos hundar
födda i Sverige eftersom de flesta vaccineras. Sjukdomen ger
hög feber, kräkningar och diarré. Hos sjuka hundar förekommer ofta grav panleukopeni, vilket medför risk för sepsis
på grund av bakteriell translokation från tarmen.
Diagnosen ställs genom påvisande av virus i avföring med
hjälp av ELISA eller PCR.
Foto: Jonas Gramsby, Helsingborg
Val av antibiotika och dosering
Understödjande behandling med adekvat vätsketerapi (med
beaktande av att vätskeförlusten ofta är mycket stor) och tidigt insättande av enteral nutrition är av yttersta vikt. Antibiotikabehandling är motiverad vid verifierad infektion med
parvovirus eftersom risken för sepsis är mycket stor. Klinisk
erfarenhet visar att behandling med ampicillin kan vara
tillräckligt för patienter med mild leukopeni utan övriga
tecken på sepsis, vilket också nyligen publicerad veterinärmedicinsk litteratur föreslår. Veterinärmedicinsk referenslitteratur anger en dos om 20 mg/kg kroppsvikt intravenöst
3–4 gånger dagligen i 3–5 dagar, och klinisk erfarenhet
tyder på att denna dosering är tillräcklig. En PK/PD-simulering som utförts av expertgruppen anger att en högre dos
i vissa fall kan behövas. Ampicillin för intravenöst bruk finns
inte godkänt för behandling av djur varför behandling med
läkemedel godkänt för människa är aktuellt.
Biverkningar är ovanliga vid behandling med aminopenicilliner och de är ofta milda, men allvarliga, icke dosberoende överkänslighetsreaktioner kan förekomma.
Hundar med måttlig till kraftig leukopeni och/eller
tecken på sepsis behandlas enligt avsnittet om sepsis med
tarmfokus i Tabell I.
Akuta och potentiellt livshotande
infektioner – sepsis
Inledning
För akuta kliniska tillstånd som är kritiska och ibland livshotande och som orsakas av en infektion, används begreppet
sepsis. Sepsis är inte en enskild sjukdom utan ett systemiskt
inflammationssvar på en infektion. Sepsis definieras som en
infektion som gett upphov till SIRS (systemic inflammatory
response syndrome). SIRS kännetecknas av att minst två av
följande kriterier föreligger: feber eller hypotermi, takypné,
takykardi, leukogram med leukocytos, leukopeni och/eller
ökat antal stavkärniga neutrofiler. Notera att flera kriterier
på SIRS uppfylls även vid många andra tillstånd vilket kan
innebära en risk för överdiagnosticering av sepsis. För att
undvika att antibiotikabehandling sker på felaktig grund
behöver därför möjliga andra orsaker till de kliniska tecken
som noteras prövas noga.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 13
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Observera att infektion utan SIRS eller SIRS utan infektion
inte är sepsis.
Sepsis kan utvecklas vidare till svår sepsis och septisk
chock. Svår sepsis är sepsis med tecken på hypoperfusion,
hypotension och/eller organsvikt. Septisk chock är sepsis
med hypotension trots adekvat vätskebehandling.
Det pågår för närvarande en översikt av definitionen av
sepsistillstånd hos människa och det är möjligt att detta
kommer att påverka de definitioner som idag tillämpas på
djur enligt beskrivningen ovan.
Om bakteriell sepsis konstaterats eller stark klinisk misstanke
föreligger och djuret uppvisar måttligt till kraftigt påverkat
allmäntillstånd, rekommenderas snabbt insatt intravenös
antibiotikabehandling och understödjande behandling. Svår
sepsis och septisk chock kräver intensivvård. Mortaliteten vid
dessa tillstånd är hög trots adekvat behandling och därför
behöver djurägaren involveras i beslutet huruvida behandling
ska inledas eller inte. Avlivning är ett alternativ som bör
övervägas om prognosen för grundlidandet är dåligt.
Val av antibiotika och dosering
Rekommenderad behandling är anpassad efter infektionens
primära lokalisation då denna kan ge vägledning avseende
sannolika infektionsagens och därmed lämpliga behandlingsval.
Rekommendationer avseende val av antibiotika och behandlingsregim vid sepsis med olika bakgrund framgår av
Tabell I.
Observera att dosrekommendationer i Tabell I kan behöva justeras vid njur- eller leversvikt. Dosrekommendationerna utgår från tillgänglig veterinär referenslitteratur. De angivna dosrekommendationerna och valet av substanser är
enligt expertgruppen lämpliga med hänsyn till känd information om bakteriernas resistensmönster under svenska
förhållanden.
Behandling med enrofloxacin rekommenderas vid svår
sepsis och septisk chock för att erhålla god täckning avseende
Gramnegativa bakterier. Enligt Jordbruksverkets föreskrift
om läkemedelsbehandling (SJVFS 2013:42, D9) är det
under vissa omständigheter acceptabelt att inleda kinolonbehandling utan stöd av odling och resistensbestämning.
Dock ska enligt D9 sådan undersökning alltid genomföras,
i detta fall genom provtagning i första hand från infektionsplatsen, alternativt från blodet. Eftersom svår sepsis och
septisk chock är livshotande tillstånd är det försvarbart att
behandla även en växande individ med fluorokinoloner trots
de biverkningar som finns beskrivna.
Rekommendationen om kort doseringsintervall för ampicillin och bensylpenicillin motiveras av att substanserna är
tidsberoende. Ett kort doseringsintervall syftar till att erhålla tillräcklig tid över MIC över dygnet för att ha effekt mot
Gramnegativa bakterier i blodet.
”Sepsis i sig motiverar inte
en långvarig antibiotikabehandling”
Behandlingstidens längd
Patienten behöver monitoreras noggrant och behandlingen
anpassas efter den kliniska utvecklingen. Utvärdering av insatt antibiotikabehandling ska ske dagligen. När patientens
tillstånd är stabilt anpassas behandlingen efter konstaterat
grundlidande och eventuellt odlingssvar med resistensbestämning. Om behandlingen inletts med flera antibiotika
avslutas så snart som möjligt administreringen av de antibiotika
som inte bedöms vara nödvändiga för fortsatt infektionsbehandling. Det är inte acceptabelt med längre tids kombinationsbehandling och sepsis i sig motiverar inte en långvarig
antibiotikabehandling.
Om resistensmönstret är känt ska alltid det antibiotikum
som är mest smalspektrigt användas om inte speciella omständigheter motiverar avsteg från denna princip.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
14
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Exempel på troliga agens
Sepsis
Svår sepsis, septisk chock
Klinisk erfarenhet visar att de flesta hundar med pyometra och sepsis inte behöver antibiotikabehandlas förutsatt att kirurgi sker utan
dröjsmål när tikens tillstånd stabiliserats genom lämplig stödjande
behandling.
Kommentarer
Tabell I. Rekommendationer avseende val av antibiotika och behandlingsregim vid sepsis med olika bakgrund.
Organfokus
E. coli (pyometra)
Streptokocker
Bensylpenicillin 12 mg/kg × 4 i.v.
och
enrofloxacina 5 mg/kg × 1 i.v.
Om behandling med ampicillin inletts på en patient med sepsis kan
man, om tillståndet övergår i svår sepsis eller septisk chock, överväga att enbart komplettera med enrofloxacin och inte byta ampicillin
mot bensylpenicillin. Motivet för att komplettera enrofloxacin med
bensylpenicillin vid svår sepsis/septisk chock är att säkerställa effekt mot flertalet anaeroba bakterier och streptokocker.
Vid svår sepsis eller septisk chock rekommenderas kompletterande
behandling med metronidazol för att säkerställa effekt mot multiresistenta anaerober.
Enrofloxacina 5 mg/kg × 1 i.v.
och
bensylpenicillin 12 mg/kg × 4 i.v.
och
metronidazol 10–15 mg/kg × 2 i.v.
Om behandling med ampicillin inletts på en patient med sepsis kan
man, om tillståndet övergår till svår sepsis eller septisk chock, överväga att enbart komplettera med enrofloxacin och metronidazol och
inte byta ampicillin mot bensylpenicillin.
Enrofloxacina 5 mg/kg × 1 i.v.
och
cefalotinb 20–30 mg/kg × 3 i.v.
och
metronidazol 10–15 mg/kg × 2 i.v.
Ampicillin 22 mg/kg × 4 i.v.
Se kommentarer
Cefalotin rekommenderas för att uppnå effekt mot eventuell stafylokockinfektion. Eventuell tidigare insatt behandling med ampicillin
avslutas. Om cefalotin inte finns att tillgå kan en andra generationens cefalosporinc användas, men cefalotin är att föredra eftersom
det har bättre effekt på stafylokocker.
Se kommentarer
Ampicillin 22 mg/kg × 3
(eventuellt × 4) i.v.
eller
trimetoprim-sulfa 30 mg/kg × 2
i.v.
Livmoder
Enterobacteriaceae
Streptokocker
Anaeroba bakterier
Enterobacteriaceae
Streptokocker
Stafylokocker
Pasteurella
Eventuellt anaeroba bakterier
Om behov:
Ampicillin 22 mg/kg × 3
(eventuellt × 4) i.v.
Brösthåla
Tarm
Övriga organ
För behandling av organfokus njurar och prostata, se respektive avsnitt i detta dokument. Sepsis bör behandlas baserat på misstanke
om agens, vilket varierar med organfokus. Vid svår sepsis eller septisk chock där fokusområdet är okänt rekommenderas intravenös
behandling med enrofloxacin och cefalotin enligt den dosering som
anges för brösthåla. Då anaerober misstänks kompletteras behandlingen med metronidazol tills diagnos kan ställas. Antibiotikabehandlingen vid svår sepsis eller septisk chock ska alltid vara intravenös.
a
Späds
med fysiologisk koksaltlösning och ges långsamt.
Cefalotin som är en första generationens cefalosporin är inte godkänt i Sverige varför ansökan om licens är aktuellt.
Andra generationens cefalosporiner är inte godkända för djur varför användning av läkemedel godkänt för människa är aktuellt.
b
c
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 15
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).
Professor, Dipl. ECAR Eva Axnér
SLU
Box 7054
750 07 Uppsala
Leg. vet, VMD Helena Back
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar, specialist
dermatologi hund och katt Kerstin Bergvall
SLU
Box 7054
750 07 Uppsala
och
DjurAkuten
Kungstensgatan 58
113 29 Stockholm
Leg. vet, VMD, specialist i hundens och kattens sjukdomar
Alke Enderle
Evidensia specialistdjursjukhuset Strömsholm
Djursjukhusvägen 11
734 94 Strömsholm
Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar
Jonas Eriksson
Aleveterinären
Ledetvägen 3
449 51 Alafors
Leg. vet, VMD, laborator Christina Greko
SVA
751 89 Uppsala
Leg. vet, VMD, specialist i hundens och kattens sjukdomar
Lotta Gunnarsson
SVA
751 89 Uppsala
Leg. vet, VMD, Dipl. ECUIM-CA, (internal medicine),
specialist internmedicin, specialist hundens och kattens
sjukdomar Jeanette Hanson
SLU
Box 7054
750 07 Uppsala
Leg. vet, docent, Dipl. ECAR Fredrik Hultén
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
16
Leg. vet, docent, Dipl. ECVPT, universitetslektor
Carina Ingvast Larsson
SLU
Box 7028
750 07 Uppsala
Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar
Maria Karlsson
Djursjukhuset Sundsvall
Södra Allén 5
852 39 Sundsvall
Assistent Helén Liljeqvist
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Leg. vet, klinikveterinär Linda Lindqvist
AniCura Läckeby Djursjukhus
Örntorp 201
395 98 Läckeby
Leg. vet, klinikveterinär Ditte Ljungquist
Evidensia djursjukhuset Helsingborg
Bergavägen 3
254 66 Helsingborg
Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar,
överveterinär smådjur Anna Norlin
Distriktsveterinärerna Mora
Gruvvägen 6
792 33 Mora
Forskare, docent i veterinärmedicinsk farmakologi,
leg. djursjukskötare Lena Olsén
SLU
Box 7028
750 07 Uppsala
Leg. vet, adjunkt, Dipl. ECUIM (internal medicine) steg 2,
specialist i hund och katt (internmedicin) Lena Pelander
SLU
Box 7028
750 07 Uppsala
Leg. apotekare Sophia Persson Käll
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Leg. vet, docent, laboratorieveterinär Märit Pringle
SVA
751 89 Uppsala
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar
Nathalie Sjögren
AniCura Regiondjursjukhuset Bagarmossen
Ljusnevägen 17
128 48 Bagarmossen
Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar
Alexandra Vilén
Evidensia specialistdjursjukhuset Helsingborg
Bergavägen 3
254 66 Helsingborg
Leg. vet, VMD, docent, specialist steg I & II, Dipl. ECUIM
Anna Tidholm
AniCura Djursjukhuset Albano
Rinkebyvägen 21A
182 36 Danderyd
Leg. vet, VMD, bitr. statsveterinär, specialistkompetens i
hundens och kattens sjukdomar Ulrika Windahl
SVA
751 89 Uppsala
Leg. vet, specialist steg I & II (internmedicin)
Linda Toresson
Evidensia djursjukhuset Helsingborg
Bergavägen 3
254 66 Helsingborg
Leg. vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar, steg I
Björn Åblad
Blå Stjärnans Djursjukhus AB
Gjutjärnsgatan 4
417 07 Göteborg
Leg vet, specialist i hundens och kattens sjukdomar
Margareta Wellander
Anicura Djursjukhuset Albano
Rinkebyvägen 21A
182 36 Danderyd
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 • 17
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Dosering av antibiotika till hund
– bakgrundsdokumentation
Texter publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens/författarnas enskilda. Budskapet i dessa delas därför
inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Strategier vid dosering av antibiotika
Carina Ingvast Larsson, Lena Olsén
Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund
Märit Pringle, Christina Greko
Cystit och pyelonefrit
Lena Pelander
Prostatit
Eva Axnér
Infektioner i livmodern hos tik
Eva Axnér
Luftvägsinfektioner med fokus på pneumoni
Anna Tidholm
Infektioner i mag-tarmkanalen
Linda Toresson
Sepsis
Jonas Eriksson
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2016 finns på www.lakemedelsverket.se
18
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
KGRRUUNNDDSSDDOOKKUUMMEENNTAT
TATI O
I ONN
BBAAKG
Strategier vid dosering av antibiotika
Carina Ingvast Larsson, Lena Olsén
Tids- eller koncentrationsberoende antibiotika
Sammanfattning
De olika antibiotikagrupperna kan delas in i tids- eller koncentrationsberoende relaterat till deras effekt på bakterierna.
När aktiviteten mot bakterien är korrelerad till den tid koncentrationen av läkemedlet är över MIC klassificeras antibiotikagrupperna som tidsberoende. Ytterligare ökning av
koncentrationen ökar inte den avdödande effekten. När den
antimikrobiella aktiviteten ökar med ökande koncentrationer
av den antimikrobiella substansen klassificeras substanserna
som koncentrationsberoende (5).
Integrering av substansers farmakokinetik och farmakodynamik (PK/PD-index) ger ett rationellt underlag
för optimal terapi och i och med det motverkas resistensutveckling vid antibiotikabehandling. Vilken typ
av PK/PD-index som är lämpligast varierar mellan
olika antibiotikaklasser, medan val av antimikrobiell
substans är beroende av bakteriens känslighet. Vilken
koncentration av antibiotikan som uppnås vid infektionsplatsen och hur länge effektiva koncentrationer kvarstår
är direkt beroende av doseringsstrategin. Genom att
simulera tidsförloppet av den antimikrobiella koncentrationen i blodet kan man studera och analysera sannolika utfall med hänsyn till den biologiska variationen.
Det ger en uppfattning om hur mycket av läkemedlet
samt hur ofta och hur länge det bör administreras för en
optimal doseringsstrategi. I detta dokument ges exempel på simuleringar för några utvalda antibiotika som
vanligen används till hund.
Farmakokinetik
Effekten av behandlingen beror även på den exponering
(koncentration av den antimikrobiella substansen över tid)
som bakterierna utsätts för vid infektionsplatsen. För att
beskriva tidsförloppet av läkemedelskoncentrationen i blodet och vävnaderna används farmakokinetiska parametrar
(PK, pharmacokinetics). Figur 1 illustrerar de mest betydelsefulla PK-parametrarna, vilka är arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC), högsta plasmakoncentrationen
(Cmax) som erhålls och tiden (T) då plasmakoncentrationen
överskrider MIC (1,2,4,6).
Bakgrund
Farmakodynamik och fri koncentration
Bakteriens känslighet för olika antibakteriella substanser
anges med MIC-värden och är ofta uttryckta i μg/ml eller
mg/l. MIC står för den lägsta koncentration in vitro som
hämmar tillväxten av bakterien. Effekten av den antimikrobiella substansen på bakterien benämns farmakodynamik
(PD, pharmacodynamics) och den mest använda PD-variabeln
är MIC (1,2). Vid bakteriell provtagning i samband med
infektionssjukdom ger bakteriens MIC-värden för olika
antibiotika klinikern en god vägledning för val av antibiotikum. Det är viktigt att notera att MIC är den fria koncentrationen av antibiotika och ska inte jämföras med koncentrationen i homogeniserade vävnadsprov (3). För effekt in vivo
krävs ofta högre totala koncentrationer än MIC eftersom de
antimikrobiella substanserna i varierande grad är bundna till
olika vävnadskomponenter, till exempel plasmaproteiner.
Den fria koncentrationen av läkemedel i plasma är ett användbart surrogat för den fria koncentrationen i vävnaderna (4).
Figur 1. Tidsförloppet för den fria koncentrationen av
antibiotika i serum.
Cmax
Fri koncentration i serum/plasma
Dosering av antibiotika för att få en optimal terapi är förenat
med frågorna gällande hur mycket och hur ofta, men även hur
länge läkemedlet ska ges. Dessa frågor är av betydelse både för
läkemedlets effekt och för att motverka resistensutveckling,
vilket är angeläget då resistensproblematiken ökar, samtidigt
som det råder brist på nya antimikrobiella medel. Effektiv terapi av en bakteriell infektion är beroende av flera faktorer,
såsom bakteriens känslighet för substansen som används, vilken koncentration av substansen som uppnås vid infektionsplatsen och hur länge effektiva koncentrationer kvarstår. De
senare faktorerna är direkt beroende av doseringsstrategin.
AUC
MIC
Tid
T
AUC – arean under kurvan
MIC – minsta hämmande koncentrationen
Cmax – högsta plasmakoncentrationen
T – den tid serumkoncentrationen överskrider MIC
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
19
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Kombination av farmakokinetik och
farmakodynamik
Genom att kombinera de antimikrobiella substansernas farmakokinetik och farmakodynamik erhålls så kallade PK/PDindex. De vanligaste är:
• T > MIC (den tid antibiotikakoncentrationen ligger
över MIC, gäller för tidsberoende antibiotika).
• Cmax/MIC (den högsta koncentrationen, Cmax, som
uppnås i förhållande till MIC, gäller för koncentrationsberoende antibiotika).
• AUC24h/MIC (arean under koncentrationskurvan
under 24 timmar i förhållande till MIC, gäller för
koncentrationsberoende men i viss mån också tidsberoende antibiotika).
PK/PD-index beskriver vilka samband mellan PK och
PD för olika antibiotikagrupper som är mest avgörande för
effekten. I den kliniska situationen erbjuder PK/PD-index en
rationell grund för anpassning av doseringen, både till variation i exponeringen av den antimikrobiella substansen (PK)
och till variation i bakteriernas känslighet (PD). Det finns
övertygande evidens från in vitro-modeller, djurmodeller
och även kliniska data (mestadels humanmedicinska data) för
att effekten av många kliniskt viktiga antibiotikagrupper
korrelerar med olika PK/PD-index (1,2,4,7–9). Det är även
viktigt att notera att olika PK/PD-index beräknas baserat på
den fria koncentrationen (f ) av de flesta antimikrobiella
substanserna (3,4). För att betona detta brukar ett f stå före
PK/PD-index, exempelvis fAUC24h/MIC.
Olika antibiotikagrupper
Aminoglykosider
Aminoglykosider, såsom gentamicin, är koncentrationsberoende. PK/PD-index för aminoglykosider är väl beskrivna och
den antibakteriella effekten och därmed kliniska responsen är
oftast bäst korrelerad till fCmax/MIC, men korrelerar även med
fAUC24h/MIC (8,10,11). Det vanligaste målvärdet för aminoglykosider är fCmax/MIC > 10. Genom att endast dosera en
gång per dygn med målet fCmax/MIC > 10 erhålls en optimal
behandlingseffekt samtidigt som njurtoxiciteten reduceras (8).
Betalaktamer
Betalaktamer, som penicilliner och cefalosporiner, är
tidsberoende och f T > MIC (den tid i procent av ett dosintervall som den fria koncentrationen i plasma är över MIC)
är det PK/PD-index som bäst korrelerar till aktiviteten mot
bakterierna (5).
För betalaktamer har det fastställts att för optimal effekt
bör T > MIC vara minst 30–50 % av dosintervallet (9,12–16).
Målvärdet för T > MIC är emellertid omdiskuterat och varierar bland annat mellan olika bakterier, värddjur och infektionsplatser och utifrån vad det kliniska målet är (överlevnad, bakteriostatisk eller baktericid effekt, minimerad
resistensutveckling med mera) (15).
Tid över MIC förlängs bäst genom frekventare dosering.
En dubblerad dos ger endast en förlängning av tiden över
MIC med en halveringstid, medan en halvering av dosinter-
20
vallet dubblerar tiden över MIC. En höjning av dosen medför
därför mycket sällan en förbättring i effekt, däremot är frekvent dosering av större betydelse. Dosen kan dock behöva
höjas om aktiviteten mot bakterien endast är intermediär, det
vill säga om MIC är högt i förhållande till den med rekommenderad dos uppnådda plasmakoncentrationen.
Fluorokinoloner
Liksom för aminoglykosider är den antimikrobiella aktiviteten för fluorokinoloner koncentrationsberoende och både
fAUC24h/MIC och fCmax/MIC är korrelerat med hög antimikrobiell aktivitet. Ett flertal humana kliniska studier har
emellertid visat att bästa PK/PD-index troligtvis är
fAUC24h/MIC (5). Målvärdet för bästa antimikrobiella effekt
varierar mellan olika undersökningar, beroende på vilken
bakterie som undersöks och hur studien har utformats. Som
riktvärde kan ett värde på fAUC24h/MIC > 100–125 användas. Grampositiva bakterier har dock ett lägre värde (4,6,7,11).
Makrolider och linkosamider
Äldre makrolider, exempelvis erytromycin, är tidsberoende
och det PK/PD-index som bäst korrelerar med den antimikrobiella effekten anges vara f T > MIC, med målvärdet
ungefär 50 % (7,15,17).
Tetracykliner
Tetracykliner är tidsberoende och har en uttalad post-antibiotisk effekt. Det PK/PD-index som bäst korrelerar till den
antibakteriella effekten är AUC24h/MIC, men även T > MIC
har beskrivits korrelera med aktiviteten (5,7,15). Generellt
gäller att PK/PD-studier inom denna grupp är knapphändiga och målvärden för tetracykliner som har relevans för
veterinärmedicinen finns inte rapporterade i litteraturen.
Trimetoprim och sulfonamider
Både trimetoprim och sulfonamider är tidsberoende och har
en kort post-antibiotisk effekt. Den vetenskapliga dokumentationen är bristfällig gällande PK/PD-studier, men Martinez
och medarbetare anger att f T > MIC bäst korrelerar med
effekten (15).
Simulering av olika antibiotika till hund
Monte Carlo-simulering är en statistisk modell för att bland
annat studera och analysera sannolika utfall av läkemedelsomsättningen, det vill säga simulera tidsförloppet av den
antimikrobiella koncentrationen i blodet/plasman. Simuleringen beskriver populationen med hänsyn till den biologiska
variationen i läkemedelsomsättningen för det aktuella läkemedlet. Resultatet blir ett antal möjliga utfall som lägger
grunden till ett bra beslut för populationen. Däremot innebär
det inte per automatik en optimering för den enskilda individen
då man oftast inte har farmakokinetiska data för varje individ.
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Penicilliner
Penicilliner (fenoxymetylpenicillin, bensylpenicillin), som
tillhör gruppen betalaktamer, har låg toxicitet även vid höga
doser. Penicillinasproducerande stafylokocker är resistenta
och selektion av resistenta stammar kan förekomma. De flesta
bakteriella isolat från hund med streptokocker och Pasteurella
canis har god sensitivitet för penicillin. Följaktligen finns idag
ingen indikation att i dessa fall använda aminopenicilliner eller
andra betalaktamer med breddat antibakteriellt spektrum.
För optimal effekt av betalaktamer bör T > MIC vara minst
30–50 % av dosintervallet, vilket innebär att dosintervallet bör
vara cirka dubbelt så långt som tiden över MIC (9,12–16).
Fenoxymetylpenicillin i doser på 10 mg/kg oralt ger en
maximal serumkoncentration på cirka 4,5 µg/ml efter knappt
en timme. Samtidigt födointag påverkar absorptionen och
ger lägre Cmax, förlängd Tmax och en halveringstid på cirka
30 minuter (18). En serumkoncentration på ≥ 1 µg/ml upprätthålls under cirka 4,5 timme efter en dos på 25 mg/kg
(19). Serumproteinbindningen hos hund är cirka 64 % (20).
Simuleringar för 200 hundar är gjorda utifrån ovanstående
grunddata och med MIC-värden = 0,03 mg/l för streptokocker
och MIC-värden = 0,12 mg/l för Pasteurella canis (Figur 2).
Simuleringen visar att ett kort dosintervall är nödvändigt för
att säkerställa optimal effekt.
Amoxicillin
Amoxicillin är ett aminopenicillin som enligt produktinformationen är syrastabil och absorberas nästan fullständigt
(cirka 90 %) vid oral tillförsel. Samtidigt födointag påverkar
absorptionen i liten grad (18). Normal dosering av amoxicillin
är enligt produktinformationen 10 mg/kg oralt två gånger
dagligen. Cirka 1–2 timmar efter administreringen uppnås en
högsta koncentration på cirka 6–8 μg/ml, vilket innebär en
fri koncentration på cirka 5–7 μg/ml då serumproteinbindningen är cirka 13 %, se Figur 3 (21).
Figur 2. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av fenoxymetylpenicillin i blodet för 200 hundar efter en
oral administrering, 20 mg/kg, visat i lin log-diagram.
Koncentration (μg/ml)
10
1
0,1
0,01
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Tid (timmar)
MIC-värden för streptokocker (0,03 mg/l, svart linje) och Pasteurella canis (0,12 mg/l, blå linje). Simuleringen visar att de flesta hundarna ligger > MIC i 4 timmar
även om variationen är stor.
Koncentration fritt amoxicillin i plasma (mg/l)
Figur 3. Tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet efter en oral administrering av rekommenderad
dos (10 mg/kg) illustrerat för en medelhund beskriven från produktinformationen (LIF, 2016).
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Tid (timmar)
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
21
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
vidd 85–169 minuter) och med en variation för distributionsvolym och clearance på 15 respektive 16 CV% (n = 6) (26).
Simuleringarna visar att för ett MIC-värde på 4 mg/l krävs både
hög dos och kort dosintervall för att säkerställa optimal effekt.
Halveringstiden är cirka en timme men i litteraturen finns
uppgifter som visar stor individuell variation (medelhalveringstid 0,91–1,57 timmar, med allt mellan 7 och 36 i CV, coefficient
of variation, %) (22–24). Stora individuella variationer finns
även visat för distributionsvolym och clearance (32 respektive
33 CV%) (25). Simuleringar för 200 hundar är gjorda utifrån ovanstående grunddata, med variationer och med
MIC-värden = 4 mg/l för E. coli (Figur 4a och 4b).
Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som
gäller för E. coli. Vissa av hundarna når aldrig upp till
MIC-värdet för E. coli.
Intravenös administrering av ampicillin i dosen 40 mg/kg är
simulerat för 200 hundar (Figur 5). För den intravenösa simuleringen användes en halveringstid på cirka 1,5 timme (variations-
Hur kan vi motverka resistensutveckling?
Resistens mot antibiotika hos bakterier som kan orsaka sjukdom är ett av de stora hoten mot framtida folk- och djurhälsa.
Utvecklingen går att motverka genom klok användning av
antibiotika, god hygien och ett aktivt smittskyddsarbete.
Grundläggande är att antibiotika endast ska användas när
det är nödvändigt. Förekomsten av infektioner ska, när så är
möjligt, motverkas genom förebyggande åtgärder.
Figur 4a. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en oral
administrering av rekommenderad dos (10 mg/kg) visat i lin log-diagram.
Koncentration (μg/ml)
100
10
1
0,1
0,01
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Tid (timmar)
Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Vissa av hundarna når aldrig upp till MIC-värdet för E. coli.
Figur 4b. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en oral
administrering av dubbla rekommenderade dosen (20 mg/kg).
Koncentration (μg/ml)
100
10
1
0,1
0,01
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Tid (timmar)
Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. Alla hundar når koncentrationer över MIC och de flesta hundarna ligger > MIC i 3 timmar
även om variationen är stor.
22
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Figur 5. Simulering av tidsförloppet för fri koncentration av amoxicillin i blodet för 200 hundar efter en intravenös
administrering av 40 mg/kg.
Koncentration (μg/ml)
300
30
3
0,3
0,03
0
1
2
3
4
5
6
Tid (timmar)
7
8
9
10
11
12
Den röda linjen representerar MIC-värdet 4 mg/l som gäller för E. coli. De flesta hundarna ligger > MIC i 3 timmar även om variationen är stor.
När antibiotika ändå behövs ska risken för spridning av resistens vägas in i valet av behandling (SJVFS 2015:032). Det
innebär att man bör välja ett antibiotikum som påverkar
djurets normala bakterieflora så lite som möjligt, det vill säga
antibiotika med begränsad aktivitet. Antibiotika som ges till
djur eller människor i situationer där få eller inga andra medel
finns att tillgå, bör användas med återhållsamhet. Jordbruksverket har i föreskriften SJVFS 2015:032 begränsat
veterinärers rätt att ordinera vissa antibiotika som enbart är
godkända för humanmedicinskt bruk (kapitel 2, § 5–6).
Vidare får fluorokinoloner samt tredje och fjärde generationens cefalosporiner endast ordineras när mikrobiologisk
undersökning och resistensbestämning visar att verksamt
alternativ saknas, vid akuta livshotande tillstånd eller då infektionens art är sådan att provtagning inte är möjlig och det
av vetenskap och beprövad erfarenhet är styrkt att behandling
med annat läkemedel är verkningslös (kapitel 2, § 11). Utöver
risk för resistensspridning är det många andra aspekter som
bör vägas in vid val av antibiotika. Som grundprincip bör det
läkemedel väljas som enligt vetenskap och beprövad erfarenhet kan väntas vara mest effektivt, samtidigt som risken för
oönskade sidoeffekter (till vilka risk för spridning av resistens
hör) måste vägas in.
I litteraturen diskuteras om PK/PD-index även kan användas för att prediktera/selektera uppkomst av resistens.
Det finns evidens för att höga värden på PK/PD-index
minskar uppkomsten av resistenta stammar vid in vitroförsök (9,27). Vid behandling av infektioner är det effekten
på normalfloran som är av störst betydelse för selektion och
spridning av antibiotikaresistens, vilket gör det svårt att extrapolera betydelsen av in vitro-försök. En slutsats är dock
att vid optimal behandling av infektioner är risken för recidiv mindre och följaktligen risken för upprepad behandling.
Troligtvis kan även behandlingstiden kortas, vilket därmed
minskar den tid som normalfloran exponeras för antibiotika.
Vid användning av långtidsverkande antibiotika exponeras
normalfloran för låg koncentration antibiotika under lång tid.
Det innebär ofta en onödigt lång exponering för normalfloran. Uppgifter om hur detta påverkar selektion för resistens i
kliniska situationer saknas i litteraturen.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, et al. The importance of pharmacokinetic/pharmacodynamic surrogate markers to outcome, focus
on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet. 1995;28:143–60.
Mouton JW, Ambrose PG, Canton R, et al. Conserving antibiotics for
the future: new ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic
and pharmacodynamic perspective. Drug Resist Updat. 2011;2:107–17.
Mouton JW, Theuretzbacher U, Craig WA, et al. Tissue concentrations: do we ever learn? J Antimicrob Chemother. 2008;61:235–7.
Toutain PL, del Castillo JR, Bousquet-Mélou A. The pharmacokinetic-pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for
antibiotics. Res Vet Sci. 2002;73:105–14.
Barbour A, Scaglioneb F, Derendorfc H. Class-dependent relevance of
tissue distribution in the interpretation of anti-infective pharmacokinetic/pharmacodynamic indices. Int J Antimicrob Agents. 2010;35:431–8.
McKellar QA, Sanchez Bruni SF, Jones DG. Pharmacokinetic/pharmacodynamics relationships of antimicrobial drugs used in veterinary
medicine. J Vet Pharmacol Ther. 2004;27:503–14.
Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis.
1998;26:1–10;quiz 11–2.
Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, et al. Experience with a once
daily aminoglycoside program administered to 2 184 adult patients.
Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–5.
Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, et al. Applying pharmacokinetic/pharmacodynamic principles in critically ill patients: optimizing efficacy and reducing resistance development. Semin Respir Crit
Care Med. 2015;36:136–53.
Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal
inhibitory concentration. J Infect Dis. 1987;155:93–9.
Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis. 2001;33(Suppl. 3):S233–7.
Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: Critical interactions
of ‘bug and drug’. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289–300.
Adembri C, Novelli A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of antimicrobials - potential for providing dosing regimens that are
less vulnerable to resistance. Clin Pharmacokinet. 2009;48:517–28.
MacGowan A. Revisiting Beta-lactams - PK/PD improves dosing of
old antibiotics. Curr Opin Pharmacol. 2011;11:470–6.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E M E N T: 2 016 •
23
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
15. Martinez M, Toutain P-L, Turnridge J. Antimicrobial therapy in veterinary medicine: The pharmacodynamics of antimicrobial agents. Ames,
Iowa; John Wiley & Sons, Inc. 2013;79–103.
16. Muller AE, Punt N, Mouton JW. Optimal exposures of ceftazidime
predict the probability of microbiological and clinical outcome in the
treatment of nosocomial pneumonia. J Antimicrob Chemother.
2013;68:900–6.
17. Craig WA. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Microbiol Infect Dis. 1996;25:213–7.
18. Watson AD, Emslie DR, Martin IC, et al. Effect of ingesta on systemic
availability of penicillins administered orally in dogs. J Vet Pharmacol
Ther. 1986;9:140–9.
19. Agersborg HPK, Batchelor A, Cambridge GW, et al. The pharmacology of penamecillin. Br J Pharmac Chemother. 1966;26:649–55.
20. Acred P, Brown DM, Clark BF, et al. The distribution of antibacterial
agents between plasma and lymph in the dog. Br J Pharmacol.
1970;39:439–46.
21. LIF. FASS.se Djurläkemedel. [20160209] http://www.fass.se/LIF/product?userType=1&nplId=19941125000033.
22. Vree TB, Dammers E, Van Duuren E. Variable absorption of clavulanic acid after an oral dose of 25 mg ⁄ kg of Clavubactin and Synulox in
healthy dogs. J Vet Pharmacol Therap. 2003;26:165–71.
23. Rebuelto M, Monotoya L Prados AP, et al. Lack of interaction of
metoclopramide on oral amoxicillin kinetics in dogs. J Vet Pharmacol
Therap. 2011;34:621–24.
24. Marier JF, Beaudry F, Ducharme MP, et al. A pharmacokinetic study
of amoxycillin in febrile beagle dogs following repeated administrations of endotoxin. J Vet Pharmacol Ther. 2001;24:379–83.
25. Küng K, Wanner M. Bioavailability of different forms of amoxicillin
administered orally to dogs. Vet Rec. 1994;135:552–4.
26. Britzi M, Mazon Y, Lavy E, et al. Intravenous infusion of electrolyte
solution changes pharmacokinetics of drugs: pharmacokinetics of ampicillin. J Vet Pharmacol Ther. 2014;37:445–50.
27. Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in
the prevention of resistance. Chest. 1999;115:19S–23S.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
24
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Antibiotikakänslighet hos bakterier från hund
Märit Pringle, Christina Greko
intermediärt (I) eller resistent (R) vid behandling med ett
visst antibiotikum. En infektion med en bakterie som klassas
som I kan vara behandlingsbar om doseringen ändras eller
om infektionen är lokaliserad till ett organsystem där mycket höga koncentrationer uppnås av aktuellt antibiotikum.
Vissa antibiotika koncentreras i urinen och därför används
ibland särskilda brytpunkter som bara gäller vid urinvägsinfektion. Infektioner med bakterier som klassas som S bör i
princip vara behandlingsbara, men det är viktigt att komma
ihåg att undersökningen är gjord på ett laboratorium under
standardiserade förhållanden. Utfallet av en behandling påverkas av många andra faktorer, till exempel när i infektionsförloppet behandlingen sätts in, var i kroppen infektionen är
lokaliserad och djurets eget försvar.
Sammanfattning
Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god vägledning för val av antibiotika.
Resultat av känslighetsundersökningar där minsta hämmande koncentration, MIC, av olika antibiotika bestäms
kan bland annat jämföras med farmakokinetiska data.
Kännedom om MIC-intervall för isolat utan förvärvad
resistens (även kallade isolat av vildtyp) är vägledande för
val av dosering. I detta bakgrundsdokument redogörs
för antibiotikakänslighetsdata för olika bakteriearter av
relevans för infektioner hos hund. För flertalet arter
baseras uppgifterna på resultat av analyser av diagnostiska prover vid Statens veterinärmedicinska anstalt, SVA.
Inledning
Både val av antibiotikum och dosering har betydelse för att
behandlingen av en bakteriell infektion ska bli effektiv. För
att göra ett klokt val krävs utöver kunskap om läkemedlets
farmakokinetik också kännedom om bakteriers känslighet.
Därför har antibiotikakänslighetsdata sammanställts i det
här bakgrundsdokumentet som ett underlag till rekommendation för dosering av antibiotika till hund.
Resistensbestämning och tolkning av
resultat
Vid Statens veterinärmedicinska anstalt, SVA, används vanligen dilutionsmetoder vid bestämning av en bakteries känslighet för olika antibiotika. En dilutionsmetod innebär att bakterier odlas i tvåstegsspädningar av antibiotika, antingen på
agar eller i buljong. Efter inkubering läses resultatet som den
lägsta koncentrationen av ett antibiotikum som krävs för att
hämma bakterieväxt in vitro, MIC (Minimum Inhibitory
Concentration).
MIC kan sedan användas för jämförelse med farmakokinetiska data. Efter en sammanvägning av en bakteriearts
normala känslighet för ett visst antibiotikum, farmakokinetik och klinisk erfarenhet fastställs kriterier för tolkning för
kliniskt bruk, så kallade kliniska brytpunkter. Med brytpunkterna klassificeras ett bakterieisolat som känsligt (S),
Antibiotikakänslighet hos bakterier från
hund
Stafylokocker
Staphylococcus pseudintermedius som isoleras från hund
bildar ofta penicillinas och är då resistenta mot penicillinaskänsliga penicilliner (Tabell I). Resistens mot första generationens cefalosporiner är däremot ovanlig, men när det förekommer beror det på en förändring av en målstruktur i
cellväggen, så kallad meticillinresistens. Fynd av meticillinresistenta koagulaspositiva stafylokocker hos djur är anmälningspliktigt (SJVFS 2012:24, senast ändrad enligt 2013:23).
Känslighet för fluorokinoloner hos S. pseudintermedius har
inte undersökts under 2015, men 2014 var 7 % av isolaten från
hundhud resistenta (MIC > 0,5 mg/l) (2). Resistens mot
nitrofurantoin är ovanligt (2).
Streptokocker
Betahemolyserande streptokocker (hos hund ofta S. canis) är
alltid känsliga för penicillin. Av 1 059 isolat (Tabell II) hade
99 % MIC av penicillin som var ≤ 0,03 mg/l. Däremot är
känsligheten för aminoglykosider och fluorokinoloner otillräcklig hos streptokocker, varför dessa inte lämpar sig för allmänbehandling och inte heller har inkluderats i Tabell II. För
tetracyklin skär brytpunkten mitt i vildtypspopulationen och
känsligheten kan antas vara begränsad vid normal dosering.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2016 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
25
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Läsanvisning till tabellerna
De känslighetsdata som presenteras i Tabell I–VI är sammanställningar av resultat från analyser av diagnostiska prover undersökta
vid SVA. Alla isolat är från hundar och alla olika provtyper från olika organsystem har inkluderats. Antal isolat och tidsperiod anges
vid respektive tabell.
I tabellerna motsvarar vita rutor det intervall av koncentrationer som testats för varje substans. MIC som är högre än de testade
koncentrationerna är angivna som den första koncentrationen över testintervallet. MIC som är mindre än eller lika med den lägsta
testade koncentrationen är angivna som den lägsta testade koncentrationen. Vertikal blå linje motsvarar den brytpunkt för känslighet som används vid rutindiagnostiken vid SVA.
Uppgifter om vildtypsintervall, det vill säga det MIC-intervall som isolat utan förvärvad resistens förväntas ha, har hämtats från
EUCAST (1) och källor i litteraturen. I vissa fall har uppgifter för en närstående art använts. Om uppgifterna är osäkra har detta
markerats genom att intervallet anges inom parentes.
Tabell I. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Staphylococcus pseudintermedius (n = 2 454) från hund
år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.
Fördelning av MIC i mg/l
(procent av antal undersökta isolat)
Andel känsliga
(%)
Vildtyp intervall
(mg/l)
≤ 0,25
0,5
1
2
4
> 4
Penicillin
24a
0,016–0,12
Cefalotin
98
1
< 1
< 1
99
0,06–1
81
2
1
16
44
42
10
1
< 1
Klindamycin
Trimetoprim-sulfa
b
81
3
86
0,032–0,25
0,032–0,5
c
Avser andel icke penicillinasbildande isolat.
Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol.
c
För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet ≤ 2 mg/l och andelen känsliga 97 %.
a
b
Tabell II. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för betahemolyserande streptokocker (n = 1 059) från hund
år 2015, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.
Fördelning av MIC i mg/l
(procent av antal undersökta isolat)
Penicillin
0,03
0,06
99
1
0,12
0,25
Klindamycin
Tetracyklin
Trimetoprim-sulfa
a
b
a
0,5
1
2
4
92
1
1
7
2
2
2
47
23
97
2
< 1
Andel känsliga
(%)
Vildtyp intervall
(mg/l)
100
0,004–0,06
> 4
92
23
0,03–0,5
53
99
(1–4)
b
Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol.
För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet ≤ 2 mg/l och andelen känsliga 100 %.
26
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
0,03–0,5
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Pasteurella
Den Pasteurella-art som oftast isoleras från hund är Pasteurella canis. Övriga arter har liknande MIC-distribution och
känslighet. I det undersökta materialet var P. canis känslig
för penicillin, tetracyklin och trimetoprim-sulfa (Tabell IV).
Resistens mot penicillin, ampicillin, tetracyklin och fluorokinoloner kan förekomma i andra material men är sällsynt.
Pasteurella spp. har otillräcklig känslighet för aminoglykosider och äldre makrolider.
Enterokocker
Bland enterokocker är känsligheten otillräcklig för de flesta
antibiotika som är godkända för behandling av djur. Men
aminopenicilliner har god effekt mot Enterococcus faecalis
och resistens är sällsynt (Tabell III). E. faecium är oftare
resistent än E. faecalis både på grund av naturlig resistens,
till exempel mot nitrofurantoin (1), men också för att arten
anses mer benägen att förvärva resistensgener.
Tabell III. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Enterococcus faecalis (n = 105) från hund år 2014–15,
andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.
Observera att brytpunkterna för känslighet när det gäller tetracyklin, nitrofurantoin och enrofloxacin endast gäller
vid urinvägsinfektion.
Fördelning av MIC i mg/l
(procent av antal undersökta isolat)
≤ 0,25
0,5
1
2
Ampicillin
96
3
Tetracyklin
58
6
4
8
16
2
Nitrofurantoin
Enrofloxacin
5
21
67
6
32
> 32
Andel
känsliga
(%)
Vildtyp
intervall
(mg/l)
1
99
0,25–4
34
66
0,25–2
100
100
1
99
4–16
(0,25–4)
Tabell IV. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Pasteurella canis (n = 409) från hund år 2014–2015,
andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.
Fördelning av MIC i mg/l
(procent av antal undersökta isolat)
Penicillin
≤ 0,12
0,25
98
2
0,5
Tetracyklin
2
100
Trimetoprim-sulfaa
a
1
99
< 1
4
Andel känsliga
(%)
Vildtyp
intervall (mg/l)
100
(0,03–0,25)
99
(0,12–2)
99
(0,03–0,25)
> 4
< 1
Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
27
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell Va–b. Fördelning av MIC för utvalda antibiotika (mg/l) för Escherichia coli (n = 1 575) från 2015, Klebsiella
pneumoniae (n = 93) från 2014–2015, Proteus mirabilis (n = 193) från 2015 och Enterobacter cloacae (n = 39) från
2014–2015 från hund, andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.
Observera att brytpunkterna för känslighet när det gäller ampicillin, tetracyklin och nitrofurantoin endast gäller vid
urinvägsinfektion.
Tabell Va
Ampicillin
E. coli
Fördelning av MIC i mg/l
(procent av antal undersökta isolat)
4
8
16
> 16
53
30
1
1
15
84
1–8
5
95
ERa
ER
9
91
0,5–4
ER
ER
99
0,12–2
99
0,12–2
1
97
0,06–2
10
87
0,25–2
6
94
0,5–4
3
92
0,5–8
91
E. cloacae
< 1
5
5
21
69
≤ 2
4
8
16
> 16
E. coli
99
< 1
K. pneumoniae
99
P. mirabilis
97
1
E. cloacae
87
3
Tetracyklin
≤ 2
4
E. coli
93
1
K. pneumoniae
83
9
P. mirabilis
2
E. cloacae
61
≤ 0,5
Gentamicin
Trimetoprim-sulfa b
Vildtyp intervall
(mg/l)
≤ 2
K. pneumoniae
P. mirabilis
Andel känsliga (%)
< 1
1
1
8
16
5
> 16
< 1
4
94
ER
16–128
23
5
3
8
84
1–16
1
2
4
> 4
6
94c
0,03–1
2
96c
0,06–1
12
85c
0,06–1
18
82
0,06–1
100
4–64
E. coli
94
K. pneumoniae
96
1
P. mirabilis
85
< 1
E. cloacae
82
1
2
c
≤ 8
16
32
E. coli
70
29
1
K. pneumoniae
3
2
30
51
14
ER
ER
9
80
11
ER
ER
25
38
26
ER
ER
Nitrofurantoin
P. mirabilis
E. cloacae
8
Tabell Vb
3
> 64
Fördelning av MIC i mg/l
(procent av antal undersökta isolat)
≤ 0,12
0,25
0,5
E. coli
94
2
2
K. pneumoniae
83
10
5
P. mirabilis
53
40
2
E. cloacae
74
5
Enrofloxacin
64
1
2
4
Andel
känsliga (%)
Vildtyp intervall
(mg/l)
94
0,03–0,12
83
(0,06–0,25)
4
53
(0,06–0,25)
18
74
(0,06–0,25)
> 4
1
1
1
1
3
ER, ej relevant.
Koncentration av trimetoprim angiven, testas i förhållande 1/20 i en lösning av trimetoprim och sulfametoxazol.
c
För urinvägsinfektion är gränsvärdet för känslighet ≤ 2 mg/l.
a
b
28
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell VI. Fördelning av MIC av utvalda antibiotika (mg/l) för Pseudomonas aeruginosa (n = 515) från hund år 2015,
andel känsliga isolat och intervall för vildtyp.
Fördelning av MIC i mg/l
(procent av antal undersökta isolat)
Enrofloxacin
≤ 0,25
0,5
1
2
4
8
3
16
51
21
4
6
94
4
2
Gentamicin
a
Andel känsliga
(%)
Vildtyp intervall
(mg/l)
18a
(0,25–4)
94
0,25–8
> 16
< 1
72 % var intermediära (MIC 1–2 mg/l).
Bordetella bronchiseptica
Mycket lite finns publicerat när det gäller antibiotikakänslighet hos Bordetella bronchiseptica från hund. Känsligheten
för betalaktamer är otillräcklig och arten kan dessutom producera betalaktamas. Cefalosporin-MIC är höga för B. bronchiseptica, vilket troligen beror på låg membranpermeabilitet
(3). Endast 17 isolat har registrerats i SVA:s databas sedan
2009, vilka alla varit känsliga för tetracykliner, gentamicin,
trimetoprim-sulfa och fluorokinoloner.
Enterobacteriaceae
Bland de arter som valts ut till Tabell Va–b är Escherichia coli
den som oftast är känslig för de antibiotika som är relevanta
vid behandling av hundar. Klebsiella pneumoniae och Enterobacter cloacae är till exempel naturligt resistenta mot
aminopenicilliner. E. cloacae är dessutom resistent mot
amoxicillin-klavulansyra samt 1:a och 2:a generationens
cefalosporiner (4). Överförbar utvidgad betalaktamresistens
(ESBL) förekommer hos Enterobacteriaceae från hund,
vilket innebär resistens mot aminopenicilliner och cefalosporiner upp till 3:e och 4:e generationen. Vid resistens
mot karbapenemer kallas typen för ESBL CARBA. För isolat av
Enterobacteriaceae som producerar ESBL CARBA gäller anmälningsplikt vid fynd hos djur (SJVFS 2012:24, senast
ändrad enligt 2013:23).
Pseudomonas
Pseudomonas aeruginosa har otillräcklig känslighet för
många antibiotika inklusive aminopenicilliner, tetracykliner
och trimetoprim-sulfa. För enrofloxacin skär brytpunkten
mitt i vildtypspopulationen och känsligheten kan antas vara
begränsad vid normal dosering (Tabell VI). Isolat med
MIC > 4 mg/l har sannolikt förvärvat resistens (5).
Anaeroba bakterier
Med största sannolikhet är infektioner med inslag av anaeroba bakterier underdiagnosticerade. Anaerobodling måste
oftast önskas specifikt när provet skickas in och många
mindre laboratorier utför inte anaerobodlingar. Det är
också svårare att lyckas med provtagning och odling. På
grund av svårigheter att få bakterierna att växa bra in vitro är
det inte heller möjligt att göra känslighetsundersökningar
för antibiotika för alla arter. Positivt är dock att det på senare tid har kommit metoder som förbättrar möjligheten till
en pålitlig artidentifiering. Det är också många anaeroba
patogena bakterier som är känsliga för bensylpenicillin, som
till exempel de flesta arter av Fusobacterium, Porphyromonas
och Prevotella. Det viktigaste undantaget är Bacteroides
fragilis-gruppen där de flesta arter producerar betalaktamaser som bryter ned både penicilliner och cefalosporiner (för
en detaljerad översikt om anaeroba bakterier, se referens 6).
Man kan på samma sätt som för stafylokocker påvisa produktion av betalaktamas hos Bacteroides spp. med hjälp av
ett nitrocefintest. Detta är möjligt att göra även på laboratorier som inte resistensbestämmer anaeroba bakterier. Ett
negativt test är inte lika med att bakterien är känslig men ett
positivt test utesluter både penicilliner och cefalosporiner
som behandlingsalternativ. Då det är vanligt med multiresistens hos Bacteroides fragilis-gruppen är, om resistensbestämning inte är möjlig att utföra, metronidazol en substans
som dessa arter med stor säkerhet är känsliga för. De är också
oftast känsliga för klindamycin. Andra substanser som kan
ha effekt men där känsligheten varierar mellan isolat är tetracykliner och pradofloxacin.
Klok antibiotikaanvändning
Bra smittskydd och god hygien är avgörande för att motverka antibiotikaresistens, liksom att antibiotika bara används
när det är nödvändigt. Vid val av antibiotika ska risken för
spridning av resistens vägas in (SJVFS 2013:42, senast ändrad enligt 2015:32), och slutligen ska läkemedlet doseras så
att behandlingen kan ge optimal effekt. Rätt tolkad bakteriologisk diagnostik och resistensbestämning kan ge god
vägledning för valen i det enskilda fallet. Uppföljning av
undersökningsresultat är också viktigt för att eventuell
spridning av resistenta bakterier inom en klinik eller ett
sjukhus ska upptäckas i tid. Vid empiriskt val av antibiotika
är kännedom om olika bakteriearters naturliga känslighet,
liksom om lokalt och nationellt resistensläge, ett bra underlag för beslut.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
EUCAST. MIC distributions and ECOFFs. [2015-12-09]. http://
www.eucast.org/mic_distributions_and_ecoffs/
Swedres-Svarm 2014. Consumption of antibiotics and occurrence of
antibiotic resistance in Sweden. Solna/Uppsala ISSN 1650-6332.
http://www.sva.se/sv/Mer-om-SVA1/Publikationer/Antibiotikaresistens/SVARM-rapporter/
Kadlec K, Wiegand I, Kehrenberg C, et al. Studies on the mechanisms
of β-lactam resistance in Bordetella bronchiseptica. J Antimicrob
Chemother. 2007;59:396–402.
EUCAST. Expert rules and intrinsic resistance. [2016-02-10]. http://
www.eucast.org/expert_rules_and_intrinsic_resistance/
Rubin J, Walker RD, Blickenstaff K, et al. Antimicrobial resistance and
genetic characterization of fluoroquinolone resistance in Pseudomonas
aeruginosa isolated from canine infections. Vet Microbiol. 2008;131:164–72.
Brook I, Wexler HM, Goldstein EJ. Antianaerobic antimicrobials: spectrum and susceptibility testing. Clin Microbiol Rev. 2013;26:526–46.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
• 29
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Cystit och pyelonefrit
Lena Pelander
Sammanfattning
Infektioner i urinvägarna uppstår när bakteriers virulensfaktorer övervinner de skyddsmekanismer som finns
hos individen för att undvika infektion. Urinvägsinfektioner klassificeras som okomplicerade respektive komplicerade samt efter lokalisation. Utredningsgång och
behandling skiljer sig åt för olika typer av urinvägsinfektion. Vetenskapligt baserade behandlingsrekommendationer avseende val av läkemedel samt behandlingstid
saknas i stor utsträckning och antalet randomiserade
kontrollerade behandlingsstudier är mycket få. I detta
bakgrundsdokument sammanfattas tillgänglig evidens
samt internationella och nationella behandlingsrekommendationer avseende antibiotikabehandling av hund
vid cystit och pyelonefrit. Som jämförelse anges också
några behandlingsrekommendationer för cystit och pyelonefrit från humansidan.
Inledning
Urinvägarna utgör ett av de organsystem som oftast drabbas
av infektioner hos hund. Vetenskapligt baserade behandlingsrekommendationer avseende val av läkemedel samt behandlingstid saknas dock i stor utsträckning. En internationell behandlingsrekommendation för urinvägsinfektion
(UVI) hos hund (1) kom 2011 från ISCAID (International
Society for Companion Animal Infectious Diseases). Rekommendationer finns också i diverse medicinska textböcker och
tidskrifter. År 2015 publicerades en systematisk review-artikel som utvärderade tillgänglig vetenskaplig evidens (fram
till den 1 maj 2014) avseende effekten av antibiotikabehandling av urinvägsinfektioner hos hund och katt (2). Tio prospektiva kontrollerade studier kunde hittas för hund, varav
fem var experimentella (utvärderade djur med inducerad
urinvägsinfektion) och fem involverade hundar med spontant uppkommen urinvägsinfektion (3–7). Efter kontroll av
studiedesign och metodologisk kvalitet ansågs endast två av
dessa studier, Westropp et al. (2012) och Clare et al. (2014),
vara av sådan kvalitet att frågeställningen i studien på ett
korrekt sätt kunde utvärderas. Båda dessa studier jämförde
en kort (3 dagar) behandling med en antimikrobiell substans
mot en längre behandling med en annan antimikrobiell
substans till hundar med okomplicerad cystit. Tabell I sammanfattar de fem prospektiva studierna som finns tillgängliga avseende effekt av antibiotikabehandling till hund med
urinvägsinfektion. Vid sökning av tillgänglig evidens i december 2015 framkom inga ytterligare studier som involverade effekt av antibiotikabehandling. Sammantaget existerar
alltså minimalt underlag på evidensnivå 1 avseende behandling av cystit, och inget underlag på evidensnivå 1 avseende
behandling av pyelonefrit. Generellt rekommenderas, både
hos hund och hos människa, en längre behandlingstid med
antibiotika vid pyelonefrit än vid cystit (1,8,9). Rekommen-
30
derade behandlingstider av urinvägsinfektioner hos hund
överskrider dock de rekommenderade behandlingstiderna på
humansidan för motsvarande infektionslokalisation (1,8–10).
Klinisk bild
De klassiska kliniska sjukdomstecknen vid akut cystit hos
hund är urinträngningar (dysuri, pollakiuri) och blod i urinen (hematuri) (11). Vid akut pyelonefrit kan buksmärta,
feber, ökad törst och påverkat allmäntillstånd tillkomma.
I händelse av kroniska infektioner i urinvägarna förekommer
att inga tydliga sjukdomstecken ses hos hunden. Tikar drabbas oftare av urinvägsinfektioner än hanhundar (12,13).
Subklinisk (även benämnd asymtomatisk) bakteriuri föreligger när bakterieväxt ses hos individ som inte visar några
sjukdomstecken. Det är en kontroversiell fråga om denna
typ av bakteriuri ska behandlas eller inte. På humansidan
avråds i många fall från behandling av individer med subklinisk bakteriuri (8,9). Detta förhållningssätt börjar även
anammas inom veterinärmedicinen.
”Bakterier i urinen är inte
synonymt med UVI”
Etiologi
I urinvägarna hos hund finns en normalflora, lokaliserad
framför allt i den distala delen av uretra. Bakterier i urinen
är därför inte synonymt med UVI. Bakterier med speciella
virulensfaktorer som till exempel kan underlätta adherens
till vävnader i urinvägarna kallas uropatogener. Ett exempel
är uropatogena E. coli (UPEC) (14,15).
En UVI utvecklas när virulensfaktorerna hos bakterierna
övervinner de skyddsmekanismer som finns för att skydda
individen från infektion i urinvägarna. Skyddsmekanismerna består, förutom av ett kompetent systemiskt immunförsvar, av en kombination av anatomiska och fysiologiska faktorer (såsom normalt urineringsmönster, normal anatomi,
intakt slemhinna och glykosaminoglykan-lager, lokal antikroppsproduktion, normalflora samt urinets antimikrobiella egenskaper). En antibiotikabehandling kan i bästa fall resultera i att en infektion klaras av under behandlingstiden,
men det är individens egna skyddsmekanismer som måste
förhindra att infektionen återkommer.
Den enskilt vanligast förekommande bakterien i odlingar
från hundar med urinvägsinfektioner är E. coli (13,16–18).
Andra exempel på bakterier hos dessa hundar är Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Proteus spp.,
Klebsiella spp. och Pseudomonas spp. I de flesta fall orsakas
infektionen av en ensam bakterieart men multipla infekterande arter kan också förekomma (13). En studie från 2013 påvisade zoonotisk potential hos UPEC isolerade från hund (19).
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell I. Kontrollerade prospektiva studier avseende antibiotikabehandling av spontant uppkommen urinvägsinfektion hos hund.
Studie
Studiedesign
Studiepopulation
Behandling
Utfall
Clare et al.,
2014 (3)
Blindad
RCT*
Vuxna tikar med okomplicerad
cystit.
Trimetoprim-sulfa (15 mg/kg × 2)
i 3 dagar eller cefalexin
(20 mg/kg × 2) i 7 dagar.
Trimetoprim-sulfa i 3 dagar var
non-inferior, det vill säga gav inte
ett sämre resultat avseende bakteriologisk och klinisk avläkning.
Westropp
et al.,
2012 (4)
Blindad
multicenter
RCT*
Vuxna tikar och hanar med
okomplicerad cystit.
Enrofloxacin (18–20 mg/kg × 1) i
3 dagar eller amoxicillin-klavulansyra (13,75–25 mg/kg × 2) i
14 dagar.
Högdos enrofloxacin i 3 dagar
var non-inferior avseende både
bakteriologisk och klinisk avläkning av infektion.
Passmore
et al.,
2007 (5)
Blindad
multicenter
RCT*
Vuxna tikar och hanar med urinvägsinfektion.
Cefovecin subkutant, engångsdos (8 mg/kg) eller cefalexin
peroralt (15 mg/kg × 2) i 14 dagar.
Cefovecin var non-inferior för
klinisk avläkning, samt gav bättre
resultat än cefalexin avseende
bakteriell avläkning.
Cotard et
al., 1995 (6)
Blindad
multicenter
RCT*
Unga och vuxna tikar och hanar
med urinvägsinfektion.
Marbofloxacin i olika doser och
behandlingslängder beroende på
urinvägsinfektionens lokalisation,
eller amoxicillin-klavulansyra i
olika doser och behandlingslängder beroende på urinvägsinfektionens lokalisation.
Inga rapporterade utfall av
statistiska beräkningar.
Ling et al.,
1977
Studien
varken
blindad
eller randomiserad
Tikar och hanar med urinvägsinfektion.
Penicillin G (110 000–165 000 U/
kg × 3–4) i 10–14 dagar eller ampicillin (77–110 mg/kg x 3–4) i
10–14 dagar.
Ingen skillnad i resultat mellan
grupperna kunde ses.
* RCT= randomiserad kontrollerad studie (randomized controlled trial).
Diagnostik
Odling
Diagnostik av urinvägsinfektion sker med hjälp av odling och
resistensbestämning av ett korrekt taget och hanterat urinprov. Urinprov kan erhållas antingen genom samling av
spontankastad urin, via kateterisering eller via cystocentes
(med hjälp av en nål in genom blåsväggen). I vissa fall kan även
en pyelocentes utföras (aspiration av urin från njurbäckenet).
En eventuell växt av bakterier i urinprovet bedöms mot bakgrund av hur provet är taget, då det vid odling av framför allt
spontankastade prover finns en betydande risk för att urinen
är kontaminerad med bakterier från yttre könsorgan och
hud/päls. Dessutom finns som tidigare nämnts en bakteriell
normalflora i distala uretra vilken kan kontaminera det spontankastade provet. Kvantitativ odling bör alltid utföras, för
att säkrare kunna bedöma ifall bakterieväxten är signifikant
eller inte. Vid odling av spontankastad urin bedöms den
undre gränsen för signifikant växt utgöras av 100 000 colonyforming units (cfu)/ml urin. Icke signifikant växt kan potentiellt utgöras av bakterier från de distala urinvägarna samt
genitalia och hud/päls, och i dessa fall bör man överväga att
göra om odlingen, speciellt om de kliniska sjukdomstecknen
är otydliga eller om inga sådana finns.
Lokalisation
Även den anatomiska lokalisationen av infektionen inom
urinvägarna har betydelse. Nedre urinvägsinfektion avser
infektion i urinblåsa (och/eller prostata, uretra) och övre
urinvägsinfektion avser infektion i njurar/uretärer. Den
vanligaste orsaken till infektion i njurarna är en ascenderande infektion från de nedre urinvägarna, kallad pyelonefrit.
Klassificering
Infektioner i urinvägarna klassificeras som okomplicerade
eller komplicerade (1,11,21). Okomplicerad urinvägsinfektion avser en sporadisk infektion i urinblåsan (cystit) hos en
i övrigt frisk individ med normal anatomi och funktion i
urinvägarna. Om tre eller fler episoder av urinvägsinfektion
inträffar hos en individ under ett år räknas infektionen istället som komplicerad. Till gruppen komplicerade urinvägsinfektioner räknas också alla infektioner som drabbar individer
med någon underliggande defekt i försvaret mot infektion,
inklusive systemsjukdomar. Infektionen räknas även som
komplicerad om den misstänks involvera prostata eller njurvävnad. Vissa författare anser att alla former av infektioner i
urinvägarna hos hanhundar per definition är komplicerade.
Återkommande infektioner kan klassificeras som relaps (infektionen undertrycks men blossar upp igen efter avslutad
behandling, samma bakterieisolat), reinfektion (individen
drabbas av en ny infektion efter lyckad behandling), superinfektion (en ny infektion tillkommer under behandling)
eller persistent infektion (behandlingen har ingen effekt).
Klassificering, lokalisation och eventuella komplicerande
faktorer hos individen påverkar både val av antibiotika och
behandlingens duration (1).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
31
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Behandling
Val av antibiotika
Behandling av urinvägsinfektion baseras lämpligen på resultat av odling och resistensbestämning. Många antibakteriella substanser utsöndras i urinen i aktiv form, vilket resulterar
i en hög urinkoncentration. Medelkoncentrationen i urinen
(MUC) tillsammans med andra relevanta karaktäristika hos
några vanliga antimikrobiella substanser anges i Tabell II.
Den minsta koncentration av den antibakteriella substansen
som hämmar bakterietillväxten för bakterieisolatet i fråga
kallas MIC. Vid bedömning av bakteriens känslighet för en
viss substans kan MIC jämföras med MUC. I de fall MUC
är mer än fyra gånger högre än MIC bör behandling vara
effektiv med den aktuella substansen. Detta gäller för nedre
urinvägsinfektioner. Vid pyelonefrit (där man inte kan dra
nytta av denna ackumulation av antibiotika i urinen) jämförs
istället MIC med plasmakoncentrationen av den antimikrobiella substansen.
Erhållet MIC kan också jämföras med förutbestämda
kliniska brytpunkter för att bedöma om bakterierna är
känsliga för ett visst preparat vid normaldosering. Dessa
brytpunkter fastställs genom att väga samman en bakteriearts normala känslighet för ett visst antibiotikum, farmakokinetik och klinisk erfarenhet. Exakt var brytpunkterna
hamnar påverkas av om man tar hänsyn till det faktum att
vissa antimikrobiella substanser ackumuleras i urinen.
I praktiken får detta betydelsen att olika brytpunkter kan
vara relevanta vid cystit respektive pyelonefrit.
Behandlingstidens längd
Behandlingstidens längd anpassas dels efter infektionens
lokalisation inom urinvägarna (vanligen är behandlingstiden längre om prostata och/eller njurar är involverade i infektionen), dels efter om det finns någon komplicerande faktor
som gör att infektionen förväntas vara svårare att bli av med.
Vid återkommande infektioner kan behandlingstidens längd
skilja sig åt mellan relaps (vilket kan kräva en längre behandlingstid) och reinfektion (då infektionen inte nödvändigtvis
behöver vara svår att bli av med vid varje enskilt infektionstillfälle).
Säkerhet och övrig behandling
Akut pyelonefrit kan vara ett livshotande tillstånd och en del
patienter kräver förutom antibiotikabehandling även vätskebehandling och symtomatisk behandling, såsom antiemetika och nutritionell support.
Vid infektion i övre urinvägarna med samtidig njurfunktionsnedsättning, bör dos eller dosintervall av läkemedel
justeras efter njurfunktion (20). Ett sätt att justera dosen är
att multiplicera den rekommenderade dosen med kvoten
mellan normal kreatininkoncentration och patientens kreatininkoncentration. Ett annat sätt är att förlänga dosintervallet genom att multiplicera dosintervallet (i timmar) med
kvoten mellan patientens kreatininkoncentration och normal kreatininkoncentration (20). Att få tillförlitliga resultat
av dessa beräkningar kan vara svårt med tanke på det breda
generella referensintervallet för kreatinin och det faktum att
man inte alltid känner till patientens kreatininkoncentration
i friskt tillstånd.
Nitrofurantoin rekommenderas inte till djur med nedsatt
njurfunktion. Gentamicin är en nefrotoxisk substans och
antalet givor per dag bör minimeras.
Empirisk behandling
Empirisk behandling av urinvägsinfektioner rekommenderas
enbart för okomplicerad cystit samt när allvarlig infektion
föreligger. I det senare fallet inleds behandling empiriskt i
väntan på resultat från odling/resistensbestämning samt förnyad evaluering av kliniskt behandlingsresultat hos patienten.
Vid empirisk behandling bör hänsyn tas till hur resistensläget
ser ut på lokal nivå avseende förväntad känslighet hos infekterande organismer för olika antibakteriella substanser.
Tabell II. Karaktäristika hos antimikrobiella substanser aktuella för behandling av infektioner i urinvägarna hos
hund. Modifierad från (21).
Substans
Koncentrationseller tidsberoende
(K/T)
Dos*
(mg/kg)
Giva
Dosintervall
(timmar)
Medelkoncentration i urinen
(MUC, mg/l)
Amoxicillin
T
22
Peroralt
8
309
Cefalexin
T
8
Peroralt
8
225
Nitrofurantoin
Okänt
4,4
Peroralt
8
100
Trimetoprim
T
13
Peroralt
12
26
Sulfonamider
T
13
Peroralt
12
79
Tetracyklin
K och T
18
Peroralt
8
138
Enrofloxacin
K
2,5
Peroralt
12
40
Gentamicin
K
2
Subkutant
8
107
* Dosen som anges i tabellen är den som givits vid bestämning av MUC och denna kan avvika från rekommenderad dos vid behandling av urinvägsinfektion.
32
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
I en nyligen publicerad svensk studie konstaterades att känsligheten hos UVI-orsakande bakterier för de testade antimikrobiella substanserna var hög (16). Antalet känsliga isolat
(%) av E. coli, Klebsiella spp. och P. mirabilis för de olika
antimikrobiella substanserna som undersöktes i denna studie redovisas i Tabell III.
Publicerade rekommendationer
Rekommendationer avseende behandling av infektion i
urinvägarna finns att tillgå i olika publikationer. Ovan
nämnda internationella rekommendation från ISCAID
2011 har fått genomslag i flera rekommendationer för hund
och katt som skrivits efter 2011. I Tabell IV kan rekommendationer från Weese och medarbetare från 2011 (1) jämföras
med rekommendationer tagna ifrån Infectious diseases in the
dog and cat från 2012 (21), rekommendationerna i Sveriges
Veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och kattsjukvård från 2009 (22) samt boken Guide to antimicrobial use
in animals från 2008 (20). I Tabell V finns som jämförelse
två svenska och två internationella riktlinjer från humansidan för okomplicerad cystit och för pyelonefrit.
Tabell III. Aktuellt resistensläge i Sverige för E. coli,
Klebsiella spp. och P. mirabilis (16).
Substans
Känslighet (%)
E. coli
Klebsiella spp. P. mirabilis
Ampicillin
87,9
0
90,9
Amoxicillinklavulansyra
87,2
72,7
94,5
Cefotaxim
99,8
100
98,2
Gentamicin
94,9
90,9
83,6
Enrofloxacin
97,9
90,9
83,6
Tetracyklin
92,1
100
5,5
Trimetoprimsulfametoxazol
92,3
90,9
89,1
Nitrofurantoin
98,4
27,3
9,1
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
33
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell IV. Behandlingsrekommendationer avseende cystit och pyelonefrit från veterinärmedicinska källor (1,20–22).
Typ av
infektion
Källa
Okomplicerad
cystit
International society for
companion animal infectious diseases (ISCAID),
Weese et al., 2011 (1)
Infectious diseases of dogs
and cats, Elsevier Saunders,
Barsanti, Greene, 2012 (21)
Sveriges Veterinärförbunds antibiotikapolicy
för hund- och kattvård,
2009 (22)
Guidelines for antimicrobial
use in dogs and cats, Guardabassi et al., 2008 (20)
Amoxicillin (11–15 mg/kg × 3)
eller trimetoprim-sulfa
(15 mg/kg × 2)
Förstahandspreparat vid
empirisk behandling beroende på infekterande organism. Till exempel
E. coli:
Trimetoprim-sulfa, amoxicillin-klavulansyra, fluorokinolon, kloramfenikol.
Amoxicillin, 7 dagar, ev.
kortare (till exempel till
2 dagar efter symtomslut).
E. coli:
Trimetoprim-sulfa (empiriskt
val), i andra hand (efter odling) kloramfenikol.
Behandlingstid: 7 dagar,
ev. kortare.
S. intermedius, enterokocker, streptokocker:
Amoxicillin (empiriskt val), i
andra hand (efter odling)
amoxicillin-klavulansyra
eller cefalosporin.
Behandlingstid:
10 dagar för tikar och
kastrerade hanar.
21 dagar för intakta hanar.
Fluorokinoloner bör ses
som sistahandsval.
Behandlingstid generellt:
2–3 veckor.
Relaps/
persistent
infektion
Reinfektion
Samma substansval som
ovan.
Samma substansval som
ovan.
Samma substansval som
ovan.
Behandlingstid: 4 veckor
Behandlingstid: 6 veckor
Behandlingstid: minst
3 veckor, ev. längre.
Samma substansval som
ovan.
Som för okomplicerad
cystit ovan.
Som för okomplicerad
cystit ovan, om ingen djupare vävnadsinfektion
misstänks.
-
Samma substansval som
ovan.
Substans enligt odling/resistensbestämning.
Behandlingstid:
Vid akut infektion 4 veckor.
Vid kronisk infektion
> 4 veckor.
Behandlingstid:
Vid akut infektion 3 veckor.
Vid kronisk infektion upp
till 6 veckor.
E. coli:
Trimetoprim-sulfa eller
amoxicillin-klavulansyra
(empiriskt) i första hand,
i andra hand (efter odling)
cefalosporin.
Fluorokinoloner anses vara
ett sistahandsval.
Behandlingstid: < 4 veckor
borde i många fall räcka.
Pyelonefrit
Fluorokinolon som utsöndras i urinen är ett lämpligt
val.
I brist på evidens avseende
kortare kurer rekommenderas en behandlingstid på
4–6 veckor.
-
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
34
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell V. Behandlingsrekommendationer från humansidan.
Typ av
infektion
Okomplicerad
cystit
Källa
International clinical
practice guidelines
(IDSA) update,
Gupta et al., 2010 (kvinnor)
European association of
urology (EAU), Grube et
al., 2015
Janusinfo, Stockholms
läns landsting (webbsida
januari 2016)
Läkemedelsboken, Läkemedelsverket (webbsida
januari 2016)
Nitrofurantoin
(100 mg × 2) i 5 dagar
bästa alternativet ur ett
resistensperspektiv.
Fosfomycin som engångsdos eller pivmecillinam
(400 mg × 3) i 3 dygn eller
nitrofurantoin (100 mg × 2)
i 5 dagar.
Pivmecillinam i 3–7 dagar
eller nitrofurantoin
(50 mg × 3) i 5 dagar,
andrahandsval trimetoprim i 3 dagar.
Nitrofurantoin (50 mg × 3)
i 5 dagar, pivmecillinam
(200 mg × 3) i 5 dagar,
trimetoprim (160 mg × 2
eller 300 mg × 1) i
3 dagar.
Ciprofloxacin (500 mg × 2)
i 7 dagar (kvinnor) och
10–14 dagar (män)
eller trimetoprim-sulfa
(160/800 mg × 2) i 10–14
dagar.
För båda gäller att behandlingstidens längd justeras
efter allvarlighetsgrad hos
infektionen.
Ciprofloxacin
(500 mg × 2) i 7 dagar
eller trimetoprim-sulfa
(160/800 mg × 2)
i 10 dagar
eller ceftibuten
(400 mg × 1) i 10 dagar.
Trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg × 2)
i 3 dagar eller trimetoprim
(200 mg) i 5 dagar.
Pyelonefrit
Akut infektion:
Ciprofloxacin
(500 mg × 2) i 7 dagar
eller trimetoprim-sulfa
(160/800 mg × 2) i
14 dagar
eller betalaktam-antibiotika
(anses mindre effektiv),
10–14 dagars behandling
rekommenderas.
Akut infektion:
Fluorokinolon i 7–10
dagar (vid högdos fluorokinolon 5 dagar)
eller amoxicillin-klavulansyra i 10–14 dagar.
Referenser
1.
Weese JS, Blondeau JM, Boothe D, et al. Antimicrobial use guidelines
for treatment of urinary tract disease in dogs and cats: antimicrobial
guidelines working group of the international society for companion
animal infectious diseases. Veterinary medicine international.
2011;2011:263768.
2. Jessen LR, Sorensen TM, Bjornvad CR, et al. Effect of antibiotic treatment in canine and feline urinary tract infections: a systematic review. Veterinary journal (London, England: 1997). 2015;203:270–7.
3. Clare S, Hartmann FA, Jooss M, et al. Short- and long-term cure rates
of short-duration trimethoprim-sulfamethoxazole treatment in female dogs with uncomplicated bacterial cystitis. Journal of veterinary
internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 2014;28:818–26.
4. Westropp JL, Sykes JE, Irom S, et al. Evaluation of the efficacy and
safety of high dose short duration enrofloxacin treatment regimen for
uncomplicated urinary tract infections in dogs. Journal of veterinary
internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 2012;26:506–12.
5. Passmore CA, Sherington J, Stegemann MR. Efficacy and safety of
cefovecin (Convenia) for the treatment of urinary tract infections in
dogs. The Journal of small animal practice. 2007;48:139–44.
6. Cotard JP, Gruet P, Pechereau D, et al. Comparative study of marbofloxacin and amoxicillin-clavulanic acid in the treatment of urinary
tract infections in dogs. The Journal of small animal practice.
1995;36:349–53.
7. Ling GV, Gilmore CJ. Penicillin G or ampicillin for oral treatment of
canine urinary tract infections. Journal of the American Veterinary
Medical Association. 1977;171:358–61.
8. Grabe M, Bjerklun-Johansen T, Botto H, et al. EAU guidelines on
urological infections. In: European Association of Urology annual
congress 2011.
9. Stein R, Dogan HS, Hoebeke P, et al. Urinary tract infections in children: EAU/ESPU guidelines. European urology. 2015;67:546–58.
10. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International Clinical Practice
Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:e103–e120.
11. Smee N, Loyd K, Grauer GF. UTIs in small animal patients: part 2:
diagnosis, treatment, and complications. Journal of the American
Animal Hospital Association. 2013;49:83–94.
12. Smee N, Loyd K, Grauer G. UTIs in small animal patients: part 1:
etiology and pathogenesis. Journal of the American Animal Hospital
Association. 2013;49:1–7.
13. Hall JL, Holmes MA, Baines SJ. Prevalence and antimicrobial resistance of canine urinary tract pathogens. The Veterinary record.
2013;173:549.
14. Thompson MF, Litster AL, Platell JL, et al. Canine bacterial urinary
tract infections: new developments in old pathogens. Veterinary journal (London, England: 1997). 2011;190:22–7.
15. Maluta RP, Stella AE, Riccardi K, et al. Phenotypical characterization
and adhesin identification in Escherichia coli strains isolated from dogs
with urinary tract infections. Brazilian journal of microbiology: [publication of the Brazilian Society for Microbiology]. 2012;43:375–81.
16. Windahl U, Holst BS, Nyman A, et al. Characterisation of bacterial
growth and antimicrobial susceptibility patterns in canine urinary
tract infections. BMC veterinary research. 2014;10:217.
17. Ling GV, Norris CR, Franti CE, et al. Interrelations of organism prevalence, specimen collection method, and host age, sex, and breed
among 8,354 canine urinary tract infections (1969–1995). Journal of
veterinary internal medicine / American College of Veterinary Internal Medicine. 2001;15:341–7.
18. Norris CR, Williams BJ, Ling GV, et al. Recurrent and persistent urinary tract infections in dogs: 383 cases (1969–1995). Journal of the
American Animal Hospital Association. 2000;36:484–92.
19. Nam EH, Ko S, Chae JS, et al. Characterization and zoonotic potential of uropathogenic Escherichia coli isolated from dogs. Journal of
microbiology and biotechnology. 2013;23:422–9.
20. Guardabassi L, Houser GA, Frank LA, Papich MG. Guidelines for
antimicrobial use in dogs and cats. In: Guardabassi L, ed. Antimicrobial use in animals. Oxford: Blackwell Publishing Ltd.; 2008:193–6.
21. Barsanti J. Genitourinary infections. In: Greene R, ed. Infectious diseases of the dog and cat. St Louis, Missouri: Elsevier Saunders;
2012:1013–44.
22. Bergvall K GC, Ingman J, Larsson C, Mannerfeldt T, Odensvik K,
Pelander, L Sjöström L, Ström-Holst B, Weidman A, Wellander, M.
Sveriges veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och kattsjukvård. In: 2009.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
35
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Prostatit
Eva Axnér
Sammanfattning
Prostatit uppstår ofta när bakterier från normalfloran
ascenderar till en prostata som är drabbad av benign
prostatahyperplasi. Ett antal olika bakterier, både
Gramnegativa och Grampositiva, kan orsaka prostatit
men E. coli anses vara vanligast. Diagnostiken kan utgöra en utmaning då inga diagnostiska metoder, med
undantag av biopsi, har både hög sensitivitet och specificitet. Prostatit brukar indelas i kronisk och akut prostatit
men gränsen är flytande och tillstånden kan övergå i varandra. Vid akuta symtom på prostatit kan det vara
nödvändigt att inleda behandlingen innan man har svar
från mikrobiologisk odling och restistensbestämning.
Antibiotikabehandling försvåras av en blod-prostatabarriär samt av att prostatasekretet har ett lägre pH-värde
än serum. Substanser som koncentreras i prostata inkluderar trimetoprim, enrofloxacin och klindamycin.
Doxycyklin i höga koncentrationer kan vid behov vara
ett alternativ.
Klinisk bild
Sjukdomar i prostata är vanligt hos intakta hanhundar och
är troligen dessutom underdiagnosticerat då det även förekommer hos asymtomatiska hanar (1,2). Sjukdomar som
drabbar prostata brukar delas in i benign prostatahyperplasi
(BPH), akut och kronisk prostatit, prostatacystor, prostataabscesser, metaplasi och neoplasier (3). Det är inte ovanligt
med flera sjukdomar i prostata samtidigt. Symtom vid infektion i prostata hos hund inkluderar hematuri, blod som
droppar från penis, blodigt ejakulat (hemospermi), inkontinens, krystningar, dysuri, nedsatt allmäntillstånd, anorexi,
smärta i prostata vid rektalisering, feber, stelbenthet, rörelsestörningar, smärta i kaudala buken, ovilja att para sig och
svårighet att defekera. Om prostatiten är kombinerad med
en benign prostatahyperplasi kan komprimering av tarmen
leda till att avföringen blir plattare och svårigheter att defekera på grund av kompression. Ödem i förhuden har observerats i samband med prostatit (4). Akut prostatit ger mer
uttalade symtom än kronisk och kan leda till peritonit, sepsis
och chock. Vid akut prostatit är det vanligare med smärta i
prostata än vid kronisk prostatit eller benign prostatahyperplasi. Prostataabscesser som spricker kan leda till snabb försämring av allmäntillståndet. Vid akut prostatit kan blodbilden vara förändrad vilket vanligen inte är fallet vid kronisk
prostatit. Kronisk prostatit kan även vara subklinisk. Sjukdomar i prostata är vanligare hos äldre än hos yngre hanhundar och vanligare hos intakta hanar än hos kastrater (1).
I motsats till andra sjukdomar i prostata ökar dock kastration
risken för neoplasi (5).
36
Etiologi
Prostatit är ofta sekundär till andra förändringar i prostata
som gör det lättare för bakterier att få fäste när de naturliga
försvarsmekanismerna är störda (6,7). Infektionen uppstår
som regel genom att bakterier ascenderar från uretra till
prostata. Hematogen spridning eller spridning från infekterade testiklar (orkit) eller en peritonit är också möjligt.
Cystit som leder till en ökning av bakterier i närheten av
prostata kan vara predisponerande (6). Gränsen mellan akut
och kronisk prostatit tycks vara flytande och det ena tillståndet kan övergå i det andra (6).
Prostatit förekommer således ofta tillsammans med benign prostatahyperplasi (BPH). Benign prostatahyperplasi
orsakas av en androgenberoende tillväxt av prostata. När
prostatan växer till kan en mängd små cystor uppkomma i
vävnaden. När dessa cystor är makroskopiskt synliga
benämns de prostatacystor. I en studie med 85 hanar, utan
prostatarelaterade symtom, hade 14 % prostatacystor vid ultraljudsundersökning och i 42 % av dessa fall var cystorna infekterade trots avsaknad av kliniska symtom (2). Prostataabscesser kan utvecklas från infekterade prostatacystor eller
när en infektionshärd i prostataabscess omvandlas (2). Små
kaviteter (< 1 cm) försvinner ofta med antiandrogen behandling medan större kaviteter kan kräva kirurgisk åtgärd om de
orsakar kliniska symtom (8).
”Sjukdomar i prostata
är vanligare hos intakta
hanhundar”
Agens
I cirka 70 % av fallen isoleras en bakterie i renflora och i
övriga fall påträffas mer än ett agens. En mängd olika agens
har isolerats vid prostatit, inklusive E. coli, Staphylococcus
aureus, Staphylococcus intermedius, Enterococcus faecalis,
Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus canis, Streptococcus spp., Acinetobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp.,
Haemophilus spp., Pasteurella multocida, Pasteurella spp.,
Enterobacter spp., Micrococcus spp. och Mycoplasma spp.
Infektion med anaeroba bakterier och med svamp har också
observerats (6,9,10). Brucella canis kan också ge prostatit
men är en anmälningspliktig sjukdom där antibiotikabehandling hittills inte har varit aktuellt i Sverige.
Diagnostik
Diagnostiken kan utgöra en utmaning då det förutom biopsi inte finns några diagnostiska metoder som med både hög
sensitivitet och specificitet ger specifika fynd vid prostatit.
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Förutom en klinisk undersökning som inkluderar rektalisering, bör en hund med misstänkt prostatit helst undersökas
med ultraljud. Rektalisering är som regel lätt att utföra och
kan ge en uppfattning om prostatan är smärtande. Sensitiviteten vid rektalisering är dock mycket låg. Det är som regel
inte heller möjligt att differentiera olika typer av sjukdomar
i prostata med hjälp av enbart rektalisering.
Ultraljud ger information om prostatans storlek och
ekogenicitet, samt om förekomst av mineralisering och
kaviteter. Vid ultraljud kan även tecken på peritonit och regionala lymfknutor utvärderas. Kontrastförstärkt ultraljud
ökar visualiseringen ytterligare och visade i en studie med
ett begränsat antal hundar kvalitativa skillnader mellan BPH
och prostatit. Proceduren kräver dock en erfaren bilddiagnostiker (11). Ultraljud kan också användas för guidad biopsiprovtagning eller aspirat.
Röntgen ger betydligt mindre information än ultraljud
men kan ge en uppfattning om prostatas storlek. Kontraströntgen kan användas för att öka visualiseringen. Enzymet
Canine Prostate Specific Esterase (CPSE) är signifikant högre
i serum hos hundar med BPH än hos hundar med en normal
prostata, men kan inte användas för att skilja mellan prostatit
och BPH (12).
”Prostatit är ofta sekundär
till andra förändringar
i prostata”
För att säkert kunna skilja andra sjukdomar i prostata från
prostatit krävs att bakterier i prostata påvisas och/eller att
inflammatoriska förändringar påvisas histologiskt. Bakterier
odlas enklast från urin (samlat genom cystocentes för att
undvika kontamination från uretra) eller prostatasekret från
ejakulatets tredje fraktion. Cytologi av prostatavätska kan
ge ytterligare ledning då en riklig förekomst av inflammatoriska celler kan ses i samband med prostatit. Sensitiviteten
för cytologisk undersökning är dock låg (46 %) medan
specificiteten är hög (94 %) (13). Sensitiviteten vid odling av
urin är lägre än vid odling av prostatasekret medan specificiteten är högre. En positiv odling från urin kan inte skilja
cystit från prostatit. Det förekommer också att samtidig
cystit och prostatit är orsakade av olika bakterier (14). Ett
ejakulat kan kontamineras av bakterier från floran i uretra,
vilket troligen är orsaken till den låga specificiteten vid
odling av ejakulat. Om det inte är möjligt att samla ett
ejakulat kan prostatasekret samlas genom prostatamassage
under sedering. Odling av prostatasekret samlat genom
prostatamassage hade i en studie hög specificitet (100 %)
men mycket låg sensitivitet (25 %) (13). Provtagningen är
relativt komplicerad varför värdet av prostatamassage som
diagnostisk metod tycks tveksamt (15). En studie med en
metod där parade prover tas från svabb från uretra och
ejakulat har publicerats. Om mängden bakterier som odlades från ejakulat översteg mängden i proverna från uretra
(≥ log10/ml) ansågs växten signifikant (10). Finnålsaspirat
är mindre invasivt än biopsi och har relativt god överensstämmelse med resultaten från biopsier (dock inte 100 %).
Biopsi från prostata anses idag vara den gold standard som
andra metoder jämförs med.
Ingrepp i prostata, inklusive biopsi, rekommenderas dock
inte under en pågående akut prostatit på grund av risk att
sprida infektionen (3).
Behandling
Antibiotikabehandling av prostatit kompliceras av förekomsten av en blod-prostatabarriär. Kapillärbädden i prostata är
inte fenestrerad, vilket innebär att substanser som ska passera mellan blod och prostata måste passera endotelets cellmembran. Därför kommer fettlösliga antibiotika att snabbare
passera blod-prostatabarriären. Prostatasekretet har ett
pH-värde på cirka 6,4, vilket är surare än pH-värdet i plasma.
pH-värdet vid prostatit skiljde sig inte signifikant från det hos
friska hanar i två studier (16,17). Antibiotika bör därför ha ett
basiskt pH-värde (och ett högt pKa) för att ackumuleras i prostata. Dessutom bör preparatet inte binda till serumproteiner (18).
Önskvärda egenskaper hos ett läkemedel som ska ackumuleras i prostata:
• ska ha högt pKa
• ska vara fettlösligt
• ska inte binda till serumproteiner
Åsikterna om huruvida man behöver ta hänsyn till blodprostatabarriären vid en akut prostatit går isär (3,6,19), då
vissa menar att barriären är bruten vid akut prostatit. Det
finns dock ingen tydlig vetenskaplig evidens för att blodprostatabarriären verkligen är bruten vid akut prostatit hos
hund (6,9). I en studie där akut prostatit inducerades experimentellt, sågs höga koncentrationer i prostata endast av substanser som även koncentreras i en frisk prostata (17). Med
tanke på de långa behandlingstiderna som rekommenderas är
det sannolikt att om blod-prostatabarriären över huvud taget
är bruten vid akut prostatit, så återställs den innan bakterierna
i prostata har eliminerats vid antibiotikabehandling (6). Det
är således säkrare att ta hänsyn till blod-prostatabarriären vare
sig infektionen är akut eller kronisk.
Antibiotika som i experimentella studier har visat sig ha
god penetration in i prostata inkluderar makrolider (erytromycin), trimetoprim, enrofloxacin, samt kloramfenikol
och linkosamider (klindamycin) (8,17,20–22). Doxycyklin,
som är mer fettlösligt än tetracyklin, bedömdes kunna vara
effektivt i höga koncentrationer (17). Tetracyklin distribueras
däremot dåligt till prostata. Penetrationen för sulfametoxazol
och ampicillin är också mycket dålig (17,21).
Behandlingstiden är lång, åtminstone 4–6 veckor rekommenderas vid kronisk prostatit. Effekten bör följas upp med
förnyad odling innan behandlingen sätts ut samt 30 dagar
efter avslutad antibiotikabehandling (3).
Eftersom prostatit oftast är associerat med benign prostatahyperplasi och kastration förkortar infektionens duration,
rekommenderas en kombination av antiandrogen behandling och antingen kirurgisk eller medicinsk kastration (23).
Vid akut prostatit kan det vara fördelaktigt att få infektionen
under kontroll innan eventuella kirurgiska åtgärder sätts in.
Akut prostatit med påverkat allmäntillstånd kräver även
understödjande behandling så som vätsketerapi och NSAID (8).
Vid akut prostatit är det oftast nödvändigt att inleda antibiotikabehandling innan man har fått svar från bakterieodling.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
37
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Trimetoprim
Trimetoprim når betydligt högre koncentrationer i prostatasekret än i serum (17,24). Trimetroprim finns endast tillgängligt i kombination med sulfonamider. Sulfametoxazol
koncentreras till skillnad från trimetoprim i betydligt lägre
koncentrationer i prostata än i serum. Inget läkemedel med
trimetoprim är i dagsläget registrerat för användning till
hund. Däremot finns humanläkemedel i olika beredningsformer samt läkemedel registrerade för andra djurslag än
hund. Trimetroprim-sulfa finns också registrerat i andra
länder för användning till hund. Enligt SVARM 2014 förekommer resistens hos E. coli mot trimetoprim-sulfa i ungefär
samma utsträckning som mot enrofloxacin.
De långa behandlingstiderna som krävs vid prostatit kan
vara en nackdel för läkemedel som innehåller sulfa med
tanke på risken för biverkningar, såsom keratokonjunktivitis
sicca, allergiska reaktioner och polyartriter.
Erytromycin
Erytromycin når högre koncentrationer i prostatasekret och
prostatavävnad än i plasma (17). För närvarande finns inga
läkemedel för hund registrerade.
”Antibiotikabehandling av
prostatit kompliceras av
blod-prostatabarriären”
Enrofloxacin
Enligt produktresumé i Fass vet. absorberas enrofloxacin i
regel snabbt efter oral giva och en maximal serumkoncentration om cirka 1,5 μg/ml uppnås i regel inom 2 timmar.
Proteinbindningsgraden i serum är hos hund 14 % och den
biologiska halveringstiden i serum är 3–5 timmar hos hund
vid en dosering på 5 mg/kg peroralt. Enrofloxacin har en
baktericid effekt och ett brett antibakteriellt spektrum.
Gramnegativa aeroba bakterier är ofta höggradigt känsliga.
Mot mycoplasma har enrofloxacin i regel god effekt. Enrofloxacin har bra penetration till prostata (20). I en studie
där 5 mg/kg administrerades var 12:e timme nådde koncentrationerna i prostatavävnad > 0,85 µg/g i minst 6 timmar
hos både friska hundar och hundar med experimentellt inducerad prostatit. Dessa värden bedömdes överstiga MIC
för de patogener som vanligen orsakar prostatit (20). Enligt
SVARM 2014 förekommer resistens hos E. coli mot enrofloxacin i ungefär samma utsträckning som mot trimetoprim-sulfa. Fluorokinoloner ska i normalfallet betraktas
som ett andrahandsval enligt restriktionerna för användning
av kinoloner i SJVFS 2015:32, Saknr D9. Vid kraftigt nedsatt allmäntillstånd vid akut prostatit eller om biverkningar
vid behandling med trimetoprim-sulfa uppstår, saknas dock
bra alternativ.
38
Klindamycin
Enligt produktresumé i Fass vet. absorberas klindamycin
snabbt och nästan fullständigt från mag-tarmkanalen hos
hund, även i samband med födointag. Terapeutisk serumkoncentration erhålls inom 30 minuter efter oral administration, medan maximal serumkoncentration uppnås efter
75 minuter. Halveringstiden i plasma hos hund är cirka
5 timmar (Fass vet. 2015). Klindamycin har god effekt mot
stafylokocker och streptokocker samt anaeroba bakterier,
men dålig aktivitet mot Gramnegativa stavar och enterokocker. Klindamycin är ett alternativ för behandling av prostatit orsakad av organismer som är känsliga för substansen (8,22).
”Akut prostatit med
påverkat allmäntillstånd
kräver även understödjande
behandling”
Doxycyklin
Enligt produktresumén i Fass vet. uppnås maximal plasmakoncentration efter 4 timmar med 4–4,5 µg/ml. Doxycyklin ger terapeutiska koncentrationer som kvarstår under
24 timmar i serum och vävnader. Doxycyklin har hög lipidlöslighet men sekreteras endast i låga koncentrationer i prostata. I en studie var kvoten av koncentrationen i prostatavätska genom koncentrationen i serum 0,16 (17), medan en
annan studie visade högre kvoter på 0,59 i prostatasekret
och 0,67 i prostatavävnad (24). Relativt höga doser kan
därför krävas för effektiv behandling av prostatit (17). Även
om doxycyklin kan vara ett alternativ vid behov tycks det
inte vara ett förstahandsval med tanke på den relativt dåliga
distributionen till prostata. Eventuell effektiv dos vid behandling av prostatit är inte fastställd.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
Polisca A, Troisi A, Fontaine E, et al. A retrospective study of canine
prostatic diseases from 2002 to 2009 at the Alfort Veterinary College
in France. Theriogenology. 2015.
Black GM, Ling GV, Nyland TG, et al. Prevalence of prostatic cysts in
adult, large-breed dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 1998;34:177–80.
Smith J. Canine prostatic disease: a review of anatomy, pathology, diagnosis, and treatment. Theriogenology. 2008;70:375–83.
Duque J, Macias-Garcia B, Tapia PR, et al. Two unusual cases of canine prostatitis: Prostatitis in a castrated dog and preputial oedema in an
intact male. Reprod Dom Anim. 2010;45:E199–E200.
Bryan JN, Keeler MR, Henry CJ, et al. A population study of neutering status as a risk factor for canine prostate cancer. The Prostate.
2007;67:1174–81.
Fontbonne A, Lévy X, Fontaine E, et al. Canine Prostatitis. 5th Annual Symposium of the EVSSAR; Estoril, Portugal 2007. p. 81–2.
Johnston SD, Kamolpatana K, Root-Kustritz MV, et al. Prostatic disorders in the dog. Animal Reproduction Science. 2000;60-61:405–15.
Nizanski W, Levy X, Ochota M, et al. Pharmacological treatment for
common prostatic conditions in dogs - benign prostatic hyperplasia and
prostatitis: an update. Reprod Domest Anim. 2014;49 Suppl 2:8–15.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Johnston SD, Root Kustritz MV, Olson PNS. Canine and Feline Theriogenology. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 2001 March 2 2001. 592 p.
Ling GV, Branam JE, Ruby AL, et al. Canine prostatic fluid: techniques of collection, quantitative bacterial culture, and interpretation of
results. J Am Vet Med Assoc. 1983;183:201–6.
Troisi A, Orlandi R, Bargellini P, et al. Contrast-enhanced ultrasonographic characteristics of the diseased canine prostate gland. Theriogenology. 2015;84:1423–30.
Bell FW, Klausner JS, Hayden DW, et al. Evaluation of serum and seminal plasma markers in the diagnosis of canine prostatic disorders.
J Vet Intern Med. 1995;9:149–53.
Barsanti JA, Shotts EB, Jr., Prasse K, et al. Evaluation of diagnostic
techniques for canine prostatic diseases. J Am Vet Med Assoc.
1980;177:160–3.
Ling GV, Nyland TG, Kennedy PC, et al. Comparison of two sample
collection methods for quantitative bacteriologic culture of canine
prostatic fluid. J Am Vet Med Assoc. 1990;196:1479–82.
Levy X, Nizanski W, von Heimendahl A, et al. Diagnosis of common
prostatic conditions in dogs: an update. Reprod Domest Anim.
2014;49 Suppl 2:50–7.
Branam JE, Keen CL, Ling GV, et al. Selected physical and chemical
characteristics of prostatic fluid collected by ejaculation from healthy
dogs and from dogs with bacterial prostatitis. Am J Vet Res.
1984;45:825–9.
17. Baumueller A, Madsen PO. Secretion of various antimicrobial substances in dogs with experimental bacterial prostatitis. Urological research.
1977;5:215–8.
18. Barza M, Cuchural G. The penetration of antibiotics into the prostate
in chronic bacterial prostatitis. European journal of clinical microbiology. 1984;3:503–5.
19. Barsanti JA, Finco DR. Canine bacterial prostatitis. The Veterinary
clinics of North America Small animal practice. 1980;9:679–700.
20. Dorfman M, Barsanti J, Budsberg SC. Enrofloxacin concentrations in
dogs with normal prostate and dogs with chronic bacterial prostatitis.
Am J Vet Res. 1995;56:386–90.
21. Madsen PO, Kjaer TB, Baumuller A. Prostatic tissue and fluid concentrations of trimethoprim and sulfamethoxazole. Experimental and
clinical studies. Urology. 1976;8:129–32.
22. Panzer JB, Brown Dc, Epstein WL, et al. Clindamycin levels in various
body tissues and fluids. J Clin Pharmacol New Drugs. 1972;12:259–62.
23. Cowan LA, Barsanti JA, Crowell W, et al. Effects of castration on
chronic bacterial prostatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc.
1991;199:346–50.
24. Baumueller A, Madsen PO. Antimicrobial substances in secretion, interstitial fluid, and tissue of normal and infected canine prostate
glands. Urological research. 1982;10:31–5.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2016 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
39
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Infektioner i livmodern hos tik
Eva Axnér
Sammanfattning
Endometrit är inflammatoriska förändringar i livmodern
be­gränsade till endometriet (epitel, submucosa och lamina
propria), medan metrit även inkluderar myometriet.
Pyometra refererar till ett sjukdomstillstånd hos tik med
inflamm­ation och ackumulation av purulent exsudat i liv­modern (1). Definitionerna endometrit, metrit och akut
metrit används ofta för att beskriva kliniska tillstånd
snarare än den histolog­iska utbredningen av inflammationen hos tik. Differentialdiagnoser som kan förväxlas
med infektioner i livmodern inkluderar muco- och hydrometra samt vaginit. Oftast orsakas en infektion i livmodern
av bakterier som ascenderar från den vaginala normalfloran. Högt serumprogesteron ökar risken för att en
infektion ska etableras. Vid pyometra är kirurgisk kastration den behandling som rekommenderas i första hand
och antibiotikabehandling är endast aktuellt vid måttligt till kraftig nedsatt allmäntillstånd, vid peritonit
eller om det finns risk för septikemi. I undantagsfall kan
pyometra behandlas med läkemedel. Vid läkemedels­
behandling är det i första hand viktigt att åstadkomma
en tömning av livmodern samt att motverka effekterna
av högt serumprogesteron. Antibiotika syftar sannolikt
främst till att skydda tiken mot septikemi vid läkemedels­
behandling av pyometra. Infektion med E. coli är vanligast. En mängd andra bakterier kan dock också orsaka
livmoderinflammation, varför bakteriologisk odling och
resistensbestämning är att rekommendera så att terapin
vid behov kan justeras. Vid akut puerperal metrit är det
nödvändigt med snabbt insatt antibiotikabehandling.
Om tiken är lakterande bör man i första hand om möjligt
välja ett antibiotikum som anses säkert att ge vid laktation.
Pyometra
Klinisk bild och epidemiologi
Pyometra är en av de vanligaste sjukdomarna som drabbar
intakta tikar. Upp till 19–24 % av alla tikar får pyometra
innan de blir tio år men det finns stora rasvariationer i risken
att utveckla sjukdomen (2,3). Oftast drabbas medelålders
till äldre tikar men även valpar så unga som fyra månader
kan insjukna (4). Pyometra är en allvarlig, livshotande sjukdom som kräver akut omhändertagande (5). De vanligaste
symtomen är en blodig, slemmig och/eller purulent vaginal
flytning samt aptitlöshet och nedsatt allmäntillstånd. Andra
kliniska tecken som har associerats med pyometra är polydypsi/polyuri, feber, kräkning, diarré, uttorkning, smärta i
buken, bukförstoring, rörelsestörningar och uveit. I allvarliga
fall kan tiken vara hypotermisk (2,4–9). Tikar med stängd
pyometra har ingen vaginal flytning och har ofta allvarligare
symtom (4).
40
Pyometra bör alltid finnas med bland differentialdiagnoserna
hos intakta tikar med nedsatt allmäntillstånd då symtomen kan
vara ospecifika och diffusa. Även kastrerade tikar kan drabbas
om det finns kvar rester av livmodervävnad som utsätts för
hormonpåverkan (10). Pyometra diagnosticeras oftast inom två
månader efter det att tiken har löpt, men symtomen kan uppstå under vilket stadium av löpnings­c ykeln som helst (4,11).
”Pyometra är en av de
vanligaste sjukdomarna
som drabbar intakta tikar”
Etiologi
Pyometra uppstår vanligen genom en interaktion mellan
bakterier i livmodern och höga nivåer av progesteron i
serum. Under löpningen när cervix är öppen kan bakterier
passera in i livmodern från vagina. Dessa bakterier elimin­
eras i de flesta fall av lokala försvarsmekanismer (11). När
serumprogesteron är högt är det lokala immunförsvaret i
livmodern nedsatt (12). Progesteron leder även till en tillväxt och sekretion av körtlarna i livmodern samt att livmodern hamnar i ett vilotillstånd med få sammandragningar,
vilket kan bidra till en predisposition för infektion (11).
Tidigare ansågs det att livmoderinflammation utvecklades
som en följd av cystisk endometriehyperplasi (CEH), men
det kan också vara bakterierna som stimulerar en utveckling
av CEH genom retning av livmoderslemhinnan. Pyometra
och CEH kan utvecklas oberoende av varandra (13).
Agens
Escherichia coli är den vanligaste bakterien som kan isoleras
från livmodern från tikar med livmoderinflammation (14).
Bakteriestammens virulens har betydelse för etablering av
en infektion i livmodern (15,16). Andra bakterier som associeras med pyometra är Streptococcus canis, Proteus spp.,
Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Staphylococcus spp. och
Pseudomonas spp. (14,17). Många av symtomen som associeras med pyometra kan härröras till bakterietoxiner från
E. coli (11).
Diagnos
En ordentlig anamnes samt en noggrann klinisk undersökning kan leda till en stärkt misstanke om pyometra (9).
Röntgen eller ännu hellre ultraljud av livmodern är som
regel nödvändigt för en säker diagnos. Ultraljud gör det
också möjligt att upptäcka andra eventuella förändringar i
livmodern och äggstockarna, vilket kan vara av värde om
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
NSDRSEDKO
O KM
UM
MEEN
NDAT
TAT I O N
B E HBAANKG
D LRI NUG
läkemedelsbehandling övervägs (18). Blodprov för hematologi och utvärdering av specifika inflammationsmarkörer i
serum kan stärka sannolikheten i diagnosen samt kan i viss
mån ge en uppfattning om hur allvarligt påverkad tiken är.
Leukocytos är vanligt, och typiskt är också neutrofili med
en vänsterförskjutning. Vid allvarliga fall kan leukopeni föreligga. Mild till moderat normocytisk, normokrom anemi är
vanligt (4,17,19). Förhöjt alkaliskt fosfatas (ALP) och ASAT
förekommer (9,17). Serum-urea och kreatinin är ibland förhöjt. C-reaktivt protein (CRP) är vanligen förhöjt i serum (20).
Behandling
I första hand bör tikar med konstaterad pyometra behandlas
med ovariehysterektomi. Tikar med allmänpåverkan kan
behöva stabiliseras inför operationen. Mortaliteten vid
kirurgi har rapporterats ligga runt 2–5 % (3,21). Kirurgisk
behandling är dels botande och förebygger till skillnad från
läkemedelsbehandling även återfall.
Läkemedelsbehandling
I undantagsfall kan läkemedelsbehandling övervägas. Läkemedelsbehandling bör i idealfallet reserveras för yngre tikar
(< 5 år) med ett högt avelsvärde, relativt bra allmäntillstånd,
bra hälsa i övrigt, öppen cervix och utan degenerativa förändringar i livmoderns slemhinna eller cystor på äggstockarna. I undantagsfall kan läkemedelsbehandling vara ett alternativ för en patient där kirurgi anses vara för riskabelt.
Riskerna med en kirurgisk behandling måste dock i så fall
vägas mot riskerna med en läkemedelsbehandling. Faktorer
som också bör övervägas innan läkemedelsbehandling sätts
in är att det troligen finns en ärftlig komponent i risken att
utveckla pyometra, samt att återfallsfrekvensen är relativt
hög. Läkemedelsbehandling är kontraindicerad för febriga
eller hypotermiska tikar med misstänkt peritonit (5).
Enbart antibiotika är inte effektivt vid pyometra utan
leder som regel bara till att en effektiv behandling försenas
(9). För ett lyckat behandlingsresultat måste en tömning av
livmodern åstadkommas och effekten av högt serumpro­
gesteron på livmodern motverkas. Det finns inga läkemedel
registrerade med indikationen att behandla pyometra hos tik.
Naturliga och syntetiska prostaglandiner samt aglepriston,
var för sig eller i kombination, och eventuellt i kombination
med kabergolin kan användas (5,9). Ytterligare understödjande terapi sätts in efter behov. Vid läkemedelsbehandling
finns risk för en initial försämring på grund av ökad frisättning av bakterieendotoxiner i blodet eller en utveckling av
peritonit (9). Tiken bör följas upp med klinisk undersökning
och ultraljud för att fortlöpande utvärdera effekten av behandlingen samt innan tiken friskförklaras. Om den förväntade effekten uteblir bör tiken istället behandlas kirurgiskt
utan vidare dröjsmål.
Antibiotika
Evidensen för antibiotikabehandling vid pyometra hos tik får
betraktas som relativt låg. Rekommendationer i litteraturen
tycks bygga på den förväntade känsligheten hos de vanligaste
bakterierna samt empirisk erfarenhet. Eftersom njurfunk-
tionen kan vara negativt påverkad bör valda läkemedel inte
vara nefrotoxiska (5).
Vid kirurgisk behandling har praxis varit att inte sätta in
antibiotikabehandling till tikar med opåverkat eller lindrigt
till måttligt påverkat allmäntillstånd. Vid måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd rekommenderas antibiotika­
behandling perioperativt (22).
Vid hormonell behandling rekommenderas ofta antibiotikabehandling (23). Fieni och medarbetare (5) rekommenderar antibiotikabehandling till tikar med dåligt allmäntillstånd eller till fall som man inte har under tät uppsikt, för att
förhindra septikemi. I de fall bedömningen är att antibiotika
är indicerat hinner man oftast inte invänta svaret på en bak­terieodling innan antibiotikabehandlingen bör påbörjas.
Vid läkemedelsbehandling rekommenderas att man alltid
tar en bakterieodling och vid behov ändrar sin terapi.
Baserat på de vanligaste patogenernas känslighet in vitro och
klinisk erfarenhet brukar förstahandsläkemedel vid pyometra
vara amoxicillin, amoxicillin med klavulansyra, cefalosporiner,
fluorokinoloner eller trimetoprim-sulfa (5,9,24). Rekommenderade behandlingstider varierar i litteraturen mellan totalt
5 dagar (25) och 10–14 dagar efter det att sjukdomen har
läkt ut (9).
”Diagnosen subklinisk
endometrit är mycket
svår att ställa hos tik”
Endometrit hos infertila tikar
Den vetenskapliga dokumentationen om endometrit med
subfertilitet/infertilitet som enda symtom hos tik är begränsad. Bristen på kunskap om endometrit hos tik är troligen relaterad till svårigheter att ta prover från livmodern.
Endometrit hos infertila tikar har definierats som en inflammation av endometriet utan associerade förändringar vid
ultraljudsundersökning (26).
Etiologi
Bakterier som har associerats med endometrit hos infertila
tikar inkluderar Pasteurella multocida, Grupp G-streptokocker, Staphylococcus intermedius, Escherichia coli och
Proteus mirabilis (26).
Diagnostik
Diagnosen subklinisk endometrit är mycket svår att ställa
hos tik. Bakterieodling av svabbprov från vagina är inte diagnostiskt. Icke-kirurgisk provtagning från livmodern hos
tik är svårt. Med hjälp av samma endoskoperingsteknik som
används vid artificiell insemination är det dock möjligt att ta
transcervikala sköljprover från livmodern för bakterieodling
och cytologi (26). Kontaminering från den vaginala normalfloran kan ge falskt positiva resultat (26–28). Endoskopi
möjliggör även visualisering av flytningar och tecken på inflammation i cervix som kan vara associerat med endometrit (26).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
41
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Ett annat sätt att diagnosticera endometrit hos tikar är att ta
biopsier vid laparotomi. Biopsitagning kan resultera i stenos
av livmodern (28,29). Transcervikal biopsitagning har beskrivits, men det är oklart om proceduren kan anses lika
säker som biopsitagning via laparotomi (30,31). Både biopsitagning, kateterisering och sköljning kan leda till cystisk
endometriehyperplasi och/eller utveckling av endometrit
och pyometra (28). Histologisk endometrit är inte alltid
associerad med förekomst av bakterier i livmodern (28).
Behandling
Dokumentationen om behandling av subklinisk endometrit
är knapphändig (26). Eventuell antibiotikabehandling bör
endast ske efter en noggrann utredning. Lämpligt antibio­­tikum väljs efter bakterieodling och resistensbestämning.
Behandlingstid på 15 dagar har tillämpats men det är inte
dokumenterat vilken behandlingstid som är optimal (26).
”Puerperal metrit är
ofta ett mycket akut och
livshotande tillstånd”
Akut metrit (puerperal metrit/
postpartum-metrit)
Klinisk bild
Med akut metrit (puerperal metrit eller postpartum-metrit)
hos tik menas som regel en infektion i livmodern som uppstår post partum. Etiologin skiljer sig således från pyometra
som uppstår under lutealfasen och där högt serumprogester­
on är en viktig del. Puerperal metrit är ofta ett mycket akut
och livshotande tillstånd. Kliniska symtom inkluderar nedsatt allmäntillstånd, feber och missfärgade, illaluktande vaginala flytningar. Det tidigaste symtomet är ofta att tiken inte
sköter om sina valpar ordentligt (32). Dehydrering, septikemi,
endotoxinemi och chock kan uppstå (24,32).
Etiologi
En långdragen förlossning eller assisterad förlossning ökar
risken för att bakterier kommer in i livmodern. Kvarblivna
efterbördar, döda kvarblivna foster samt resorption eller
abort av foster kan också leda till akut metrit (32). Bakterier
ascenderar vanligen från genitaltrakten men hematogen
spridning är också möjligt. E. coli anses vara det vanligaste
agenset (24).
Diagnostik
Diagnosen ställs genom att påvisa typiska symtom. Blodprov
för hematologi, vaginalcytologi och ultraljud kan vara till hjälp.
Bakterieodling för resistensbestämning rekommend­eras.
Behandling
Det är viktigt att snabbt inleda behandling med antibiotika
eftersom tillståndet är livshotande. Om tiken har diande
42
valpar bör läkemedel som anses säkra att ge till lakterande
tikar väljas i första hand. Penicillin, ampicillin, amoxicillin,
amoxicillin med klavulansyra och cefalosporiner brukar
rekommenderas som förstahandsval i litteraturen (24,32,33).
Understödjande behandling i form av vätsketerapi är ofta
indicerat. Det kan även vara indicerat att farmakologiskt
stimulera tömning av livmoderns innehåll med syntetiskt
eller naturligt prostaglandin (24,33). Administrering av
prosta­glandiner är dock förknippat med dosberoende biverkningar och kan vara förenat med en risk för ruptur av en
skör livmoder. Om det inte har gått mer än 48 timmar post
partum kan oxytocin vara effektivt för att kontrahera
livmod­ern och evakuera vätskan (24). Det kan bli nödvänd­igt
att handmata valparna om tiken inte orkar sköta om dem
eller om mikrobiologisk odling och resistensbestämning
visar att tiken måste behandlas med ett antibiotikum som är
kontraindicerat under laktation (32).
Om tikens tillstånd inte snabbt förbättras med läke­
medelsbehandling kan ovariehysterektomi bli nödvändigt.
Olika antibiotika vid infektioner i livmodern
Amoxicillin
I första hand är amoxicillin ett alternativ vid infektion med
Grampositiva bakterier. Vid infektion med Gramnegativa
bakterier kan dosen behöva höjas. Vid akuta tillstånd behöver
behandlingen ges intravenöst inledningsvis. Amoxicillin
anses vara säkert till lakterande tikar (enligt produktresumé
i FASS vet.).
Amoxicillin med klavulansyra
För att minimera resistensutvecklingen bör amoxicillin med
klavulansyra enbart användas då infektion med betalaktamasproducerande bakterier är konstaterad (22). Betalaktamasproducerande stafylokocker hör inte till de vanligaste patogenerna vid pyometra. Amoxicillin med klavulansyra
peroralt har rekommenderats vid läkemedelsbehandling av
pyometra (5,34). Effekten av klavulansyra vid digivning är
osäker (enligt produktresuméer i FASS och FASS vet.), men
läkemedlet rekommenderas ofta som ett alternativ till lakterande tikar och anses säkert för neonatala valpar
(24,32,33,35).
Cefalosporiner
Första och andra generationens cefalosporiner kan vara ett
alternativ vid en infektion i livmodern orsakad av bakterier
som är känsliga för cefalosporiner. Vid pyometra är tredje
och fjärde generationens cefalosporiner bara aktuella att
använda om mikrobiologisk undersökning och resistens­
bestämning visar att verksamt alternativ saknas i enlighet
med SJVFS 2015:32, Saknr D9. Cefalosporiner kan användas
under amning hos människa, men hör till de läkemedel som
kan passera över i mjölk i sådana mängder att det finns risk
för påverkan på barnet (grupp III, FASS). Veterinärläkemedlets säkerhet under laktation har inte fastställts (enligt
produktresumé i FASS vet.), men cefalosporiner rekommend­eras som säkra alternativ till lakterande tikar och neonatala
valpar i litteraturen (35,36).
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B E HBAANKG
D LRI N
SR
E KO
DATIIO
ON
N
UG
ND
SD
O KM
U M E N TAT
Trimetoprim-sulfa
Inget läkemedel är i dagsläget godkänt för användning till
hund. Däremot finns humanläkemedel samt läkemedel godkända för andra djurslag än hund.
Trimetoprim-sulfa har god effekt mot E. coli. Enligt
SVARM-rapporten 2014 har resistensen mot trimetoprimsulfa hos E. coli odlat från urinvägarna minskat sedan 2005
och ligger på ungefär samma nivå som resistensen mot enrofloxacin. Trimetoprim-sulfa anses relativt säkert att ge till
lakterande tikar, men bör användas med viss försiktighet då
det kan finnas risk för kristalluri, keratokonjunktivit, hypotrombinemi, trombocytopeni och anemi (35,36).
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Fluorokinoloner
Enrofloxacin har baktericid effekt och ett brett antibakt­
eriellt spektrum. Gramnegativa aeroba bakterier är ofta
höggradigt känsliga (37). Enligt SVARM-rapporten 2014
förekommer resistens hos E. coli mot enrofloxacin i ungefär
samma utsträckning som mot trimetoprim-sulfa.
Enrofloxacin kan förväntas ha god effekt vid infektioner
orsakade av E. coli, men fluorokinoloner ska i normalfallet
betraktas som ett andrahandsval enligt restriktionerna för
användning av fluorokinoloner i SJVFS 2015:32, Saknr D9.
Fluorokinoloner bör undvikas till lakterande tikar eftersom
det finns risk för broskskador hos växande individer (35).
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Referenser
1.
22.
McEntee K. Chapter 10 - The Uterus: Degenerative and Inflammatory Lesions. In: McEntee K, editor. Reproductive Pathology of
Domestic Mammals. San Diego: Academic Press; 1990. p. 142–66.
Jitpean S, Hagman R, Strom Holst B, et al. Breed variations in the
incidence of pyometra and mammary tumours in Swedish dogs.
Reprod Domest Anim. 2012;47 Suppl 6:347–50.
Egenvall A, Hagman R, Bonnett BN, et al. Breed risk of pyometra in
insured dogs in Sweden. J Vet Intern Med. 2001;15:530–8.
Pretzer SD. Clinical presentation of canine pyometra and mucometra:
a review. Theriogenology. 2008;70:359–63.
Fieni F, Topie E, Gogny A. Medical treatment for pyometra in dogs.
Reprod Domest Anim. 2014;49 Suppl 2:28–32.
Klainbart S, Ranen E, Glikman G, et al. Hindlimb lameness and gait
abnormalities in bitches with pyometra. Vet Rec. 2014;175:46.
Fransson BA, Karlstam E, Bergstrom A, et al. C-reactive protein in
the differentiation of pyometra from cystic endometrial hyperplasia/
muco­metra in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2004;40:391–9.
Schwink K, Barstad R.Uveitis as the presenting clinical sign in a bitch
with pyometra. Compend Contin Educ Pract Vet. 1986;8:9–10,12.
Verstegen J, Dhahwal G, Verstegen-Onclin K. Mucometra, cystic
endometrial hyperplasia, and pyometra in the bitch: Advances in
treatment and assessment of future reproductive success. Theriogenology. 2008;70:364–74.
Schotanus BA, de Gier J, van der Lugt JJ, et al. Estriolum treatment
in the bitch: a risk for uterine infection? Reprod Domest Anim.
2008;43:176–80.
Noakes DE, Dhaliwal GK, England GC. Cystic endometrial hyperplasia/pyometra in dogs: a review of the causes and pathogenesis.
Journal of reproduction and fertility Supplement. 2001;57:395–406.
Sugiura K, Nishikawa M, Ishiguro K, et al. Effect of ovarian hormones on periodical changes in immune resistance associated with
estrous cycle in the beagle bitch. Immunobiology. 2004;209:619–27.
De Bosschere H, Ducatelle R, Vermeirsch H, et al. Cystic endometrial
hyperplasia-pyometra complex in the bitch: should the two entities be
disconnected? Theriogenology. 2001;55:1509–19.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
Schlafer D. Pathophysiology of pyometra in the bitch. EVSSAR
Annual symposium; 22 September 1999; Lyon1999. p. 57–61.
Sandholm M, Vasenius H, Kivisto AK. Pathogenesis of canine pyometra. J Am Vet Med Assoc. 1975;167:1006–10.
Chen YM, Wright PJ, Lee CS, et al. Uropathogenic virulence factors
in isolates of Escherichia coli from clinical cases of canine pyometra
and feces of healthy bitches. Veterinary microbiology. 2003;94:57–69.
Bigliardi E, Parmigiani E, Cavirani S, et al. Ultrasonography and
cystic hyperplasia-pyometra complex in the bitch. Reprod Domest
Anim. 2004;39:136–40.
Davidson AP, Baker TW. Reproductive ultrasound of the bitch and
queen. Top Companion Anim Med. 2009;24:55–63.
Jitpean S, Strom-Holst B, Emanuelson U, et al. Outcome of pyometra
in female dogs and predictors of peritonitis and prolonged postoperative hospitalization in surgically treated cases. BMC Vet Res. 2014;10:6.
Nakamura M, Takahashi M, Ohno K, et al. C-reactive protein concentration in dogs with various diseases. J Vet Med Sci. 2008;70:127–31.
Gibson A, Dean R, Yates D, et al. A retrospective study of pyometra at
five RSPCA hospitals in the UK: 1 728 cases from 2006 to 2011. Vet
Rec. 2013;173:396.
Sveriges Veterinärförbunds antibiotikapolicy för hund- och katt­
sjukvård. 2009.
Fontbonne A. Clinical approach to conditions of the non-pregnant and
neutered bitch. In: England G, von Heimendahl A, editors. BSAVA
Manual of canine and feline reproduction and neonatology. 2nd ed.
India: Brittish Small Animal Veterinary Association; 2010. p. 166–84.
Davidson AP. The practice of theriogenology. In: Nelson RW, Couto
CG, editors. Small Animal Internal Medicine,. 5th ed. St Louis,
United States Elsevier - Health Sciences Division 2014. p. 897–965.
Fieni F. Clinical evaluation of the use of aglepristone, with or without
cloprostenol, to treat cystic endometrial hyperplasia-pyometra complex in bitches. Theriogenology. 2006;66:1550–6.
Fontaine E, Levy X, Grellet A, et al. Diagnosis of endometritis in the
bitch: a new approach. Reprod Domest Anim. 2009;44 Suppl 2:196–9.
Watts JR, Wright PJ, Lee CS, et al. New techniques using transcervical uterine cannulation for the diagnosis of uterine disorders in
bitches. J Reprod Fertil. 1997;51:283–93.
Mir F, Fontaine E, Albaric O, et al. Findings in uterine biopsies
obtained by laparotomy from bitches with unexplained infertility or pregnancy loss: An observational study. Theriogenology. 2013;79:312–22.
Gifford AT, Scarlett JM, Schlafer DH. Histopathologic findings in
uterine biopsy samples from subfertile bitches: 399 cases (19902005). JAVMA-J Am Vet Med Assoc. 2014;244:180–6.
Christensen BW, Schlafer DH, Agnew DW, et al. Diagnostic value of
transcervical endometrial biopsies in domestic dogs compared with
full-thickness uterine sections. Reprod Domest Anim. 2012;47 Suppl
6:342–6.
Gunzel-Apel AR, Wilke M, Aupperle H, et al. Development of a
technique for transcervical collection of uterine tissue in bitches. In:
Concannon PW, England GCW, Farstad W, LindeForsberg C,
Verstegen JP, Doberska C, editors. Advances in Reproduction in
Dogs, Cats and Exotic Carnivores. Journal of Reproduction and
Fertility, Supplements. Cambridge: Journals Reproduction & Fertility
Ltd; 2001. p. 61–5.
Lopate C. False pregnancy, disorders of pregnancy, parturition and
the postpartum period. In: Nelson RW, Cuoto CG, editors. Small
animal internal medicin. 3rd ed: Mosby; 2003. p. 886–904.
Root Kustritz MV. Clinical canine and feline reproduction. Evidencebased answers. Singapore: Wiley-Blackwell; 2010.
Gobello C, Castex G, Klima L, et al. A study of two protocols combining aglepristone and cloprostenol to treat open cervix pyometra in
the bitch. Theriogenology. 2003;60:901–8.
Mata J, Papich MG. Pharmacologic considerations in the young
patient. In: Peterson ME, Kutzler MA, editors. Small animal pediatrics:
The first 12 months of life. China: Elsevier Saunders; 2011. p. 233–43.
Casal ML. Clinical approach to neonatal conditions. In: England G,
von Heimendahl A, editors. BSAVA Manual of Canine and feline reproduction and neonatology. 2nd ed. India: Brittish Small Animal
Association; 2010. p. 147–54.
Dorfman M, Barsanti J, Budsberg SC. Enrofloxacin concentrations in
dogs with normal prostate and dogs with chronic bacterial prostatitis.
Am J Vet Res. 1995;56:386–90.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
43
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Luftvägsinfektioner med fokus på pneumoni
Anna Tidholm
Sammanfattning
Infektiös pneumoni hos hund initieras ofta av virusinfektioner i de övre luftvägarna. Sekundär bakteriell pneumoni
orsakas vanligen av Escherichia coli, Pasteurella spp.,
Staphylococcus spp., Klebsiella spp., Streptococcus canis
och zooepidemicus. Bordetella bronchiseptica anses vara
en primär luftvägspatogen, medan Mycoplasma cynos roll
vid nedre luftvägsinfektioner är oklar hos hund. Vanliga
symtom är hosta, exspiratorisk dyspné och takypné. Konventionell thoraxröntgen är den vanligaste metoden för
att diagnosticera pneumoni. Den huvudsakliga behandlingen vid konstaterad eller misstänkt bakteriell pneumoni
utgörs av antibiotika. Beroende på graden av sjukdom
används vanligen ampicillin/amoxicillin, doxycyklin,
trimetoprim-sulfa och enrofloxacin i fallande ordning
allt eftersom svårighetsgraden av sjukdom ökar.
Inledning
Nedre luftvägsinfektioner anses vara vanligare hos hund än
hos katt. Aktuell forskning har visat att det föreligger ett
komplext förhållande mellan virusbetingade nedre luftvägsinfektioner och utveckling av sekundär bakteriell pneumoni,
där de flesta bakteriella agens anses vara så kallade opportunister (1). Medfödda anomalier (till exempel primär ciliär
dyskinesi, IgA-brist och leukocytadhesionsdefekt [LAD]),
brakycefal-syndromet, virusinfektioner (till exempel valpsjuka, infektiös hepatit [hepatitis contagiosa canis, HCC],
herpes, influensa, parainfluensa och corona) och aspiration
av främmande material (exempelvis vid megaesofagus eller
efter korrigerande operation av larynx vid pares) anses predisponera för utvecklingen av bakteriell pneumoni. Det
anses även bronkiektasi, systemisk immunsuppression, ickeambulatoriskt tillstånd och luftvägsobstruktion göra. Inflammationer i de övre luftvägarna, såsom näshåla, farynx, larynx
och trakea, är sällan bakteriellt orsakade. Delade meningar
råder om tonsilliter i detta avseende. I den mån övre luftvägsinfektioner är bakteriella är de vanligen själv­begränsande och
kräver sällan antibiotikabehandling. Bronkit anses sällan vara
bakteriellt orsakad hos hund.
Klinisk bild
Hosta utlöses reflexmässigt (eller som en medveten handling) vid mekanisk eller kemisk irritation av farynx, larynx,
trakea, bronker och bronkioli. Antalet hostreceptorer minskar
perifert i andningsorganen. Mer sällan kan hosta utlösas
från mediastinum, pleura, perikard, diafragma och näshåla.
Hosta kan ibland av djurägaren misstolkas som kräkning,
framför allt i slutet av hostanfallet. Det är vanligt att hunden
sväljer ner sputum i samband med hostanfallet (2).
Exspiratorisk dyspné och takypné ses vanligen vid nedre
luftvägsinfektioner, men är ett vanligt kliniskt symtom
44
också vid andra sjukdomar i nedre luftvägarna, som lung­
ödem, lungblödningar, inflammatoriska, neoplastiska och
emboliska sjukdomar. Vid försvårad andning är det viktigt
att skilja mellan inspiratorisk och exspiratorisk dyspné, då
den förra lokaliserar orsaken till de övre luftvägarna. Vid
vissa typer av interstitiella lungsjukdomar kan ett blandat
inspiratoriskt och exspiratoriskt dyspnémönster ses, där det
inspiratoriska mönstret orsakas av nedsatt eftergivlighet hos
lungorna (3). Det är också viktigt att vara uppmärksam på
andningsmönstret vad gäller rörelsen hos bröstkorg och
bukvägg under andningscykeln, vilken vanligen är synkron
vid parenkymatös sjukdom, men asynkron vid sjukdom i
pleurahålan (4). Ökad andningsfrekvens, så kallad ”hässjning”, ses vid oro, smärta och förhöjd kroppstemperatur och
är vanligen ett normalt termoreglerande andningsmönster
hos hund (5). Vid förändrad syra-basbalans, framför allt vid
metabolisk acidos, ses ibland ett påverkat andningsmönster
med frekvent djupandning, vilket syftar till att vädra ut vätejoner i form av vatten tillsammans med koldioxiden (4).
Nedsatt allmäntillstånd och aptit ses i varierande grad vid
pneumoni.
Feber förekommer hos 16–50 % av hundar med pneu­
moni och kan således inte anses vara en tillförlitlig sjukdomsindikator (6).
Förstärkta och förändrade lungljud är vanliga auskultationsfynd vid nedre luftvägsinfektioner. Försvagade andningsljud kan ibland höras ventralt på bröstkorgen vid förekomst av fri vätska, och dorsalt vid förekomst av fri luft, i
thorax (7). Pneumoni med spridning till viscerala och parietala pleura, så kallad pleuropneumoni, ses främst hos unga
hundar och orsakas bland annat av penetrerande främmande
kroppar eller inhalation av växtdelar under aktivitet och verifieras med thoraxröntgen eller datortomografi (8).
”Det är också viktigt att
vara uppmärksam på
andningsmönstret”
Etiologi
Infektiös pneumoni hos hund initieras vanligen av en virusinfektion i de övre luftvägarna. Canine infectious respiratory
disease (CIRD) benämndes tidigare ”kennelhosta” och är
samlingsnamnet för ett flertal virala och bakteriella infektioner hos hund. Tidigare studier har framför allt rapporterat förekomst av parainfluensavirus och adenovirus (9),
medan senare studier beskriver förekomst av herpesvirus
(10), coronavirus (11), influensavirus (12) och pneumovirus
(13) vid CIRD. Bordetella bronchiseptica anses vara en primär patogen för respirationsorganen. Sekundära bakteriella
infektioner utgörs vanligen av Escherichia coli, Pasteurella
spp., Staphylococcus spp., Klebsiella spp., Streptococcus canis,
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
NSDRSEDKO
O KM
UM
MEEN
NDAT
TAT I O N
B E HBAANKG
D LRI NUG
Mycoplasma cynos och Streptococcus equi subsp. zooepidemicus
(6,14,15). Den senare bakterien associeras med en snabbt
progredierande, hemorragisk pneumoni, ofta med dödlig utgång (1). Mycoplasmaorganismernas förekomst och roll vid
CIRD har länge diskuterats. Mycoplasma har påvisats både
som isolat och i kombination med andra bakterier från bronkialsköljningsvätska hos både unga och vuxna hundar (14).
De har dock visats vara överrepresenterade i bronkialsköljningsvätska från hundar, där de utgör en del av mun­hålans
normalflora och betraktas därmed som en konta­minering (16).
Diagnostik
Bilddiagnostiska metoder
Bilddiagnostiska metoder, som konventionell thoraxröntgen,
datortomografi och ultraljud, används för att diagnosticera
nedre luftvägssjukdomar.
Thoraxröntgen anses vara gold standard vid utredning av
andningsrelaterade sjukdomar, och då framför allt i de nedre
luftvägarna. Minst två ortogonala projektioner av bröst­
hålan, det vill säga vänster och/eller höger lateralprojektion
och ventrodorsal eller dorsoventral projektion, är nödvändiga
för korrekt bedömning av lokalisation, utbredning och eventuellt positionsrelaterade förändringar i trakea och bronker,
lungparenkym och pleurahålan. Pneumoniorsakade förtätningar är vanligen lokaliserade till de ventrala delarna av
höger kraniallob, höger intermediärlob och vänster kraniallobs båda delar. Förändringarna kan i tidigt skede vara interstitiella för att därefter utvecklas till alveolära förtätningar.
Hematogen spridning av infektionen anses kunna orsaka en
perifer lokalisation främst i de caudodorsala del­
a rna av
lungorna. Höger intermediärlob utgör ett predilektionsställe
för aspirationspneumoni. Det är viktigt att vara medveten
om att radiologiska förändringar kan ha en viss eftersläpning
jämfört med debuten av de kliniska symtomen.
Datortomografi (DT) ger en detaljerad bild av alla strukturer i thorax och en förbättrad spatial information vad gäller
grad och utbredning av eventuella förändringar. Vanligen
krävs dock generell narkos vid utförandet av DT-undersökningen (17), vilket kan vara en nackdel för patienten.
Ultraljud kan användas främst för att påvisa konsoliderade
delar av lungloberna och möjliggör därmed finnålsaspirat av
dessa områden (1,3,18).
Biokemiska och hematologiska analyser
Biokemiska och hematologiska analyser används ofta i dia­
gnostiken av nedre luftvägsinfektioner hos hund. Ett inflammatoriskt leukogram, det vill säga neutrofili med vänster­
förskjutning, och en förhöjd serumkoncentration av C-reaktivt
protein är förenligt med, men dess frånvaro motsätter inte,
pneumoni (3). Natriuretiska peptider, främst koncentrationen
av N-terminala pro-BNP, har visats kunna diskriminera
mellan kardiogent orsakad och primärt respiratoriskt orsakad exspiratorisk dyspné hos hund (17,19). Parasitära orsaker till nedre luftvägsinflammationer utreds med hjälp av
avföringsprover inklusive Baermans sedimenteringstest (3).
För att bedöma syresättningen vid nedre luftvägsinfektioner
kan pulsoximetri och arteriell blodgasanalys utföras. Pulsoxi­-
meter används non-invasivt för att mäta den perifera syresättningen genom att mäta hemoglobinets syremättnad
(20). Arteriell blodgasanalys används för att bedöma lungornas syresättningskapacitet (21). Genom att uppskatta skillnaden mellan syrets partialtryck i alveolen (A) och partialtrycket i arteriellt blod (a), den så kallade A-a-gradienten,
kan slutsatser dras om möjliga orsaker till en försämrad
ventilation (7).
Bronkoskopi och bronkialsköljning är en viktig del av dia­
gno-stiken av sjukdomar i nedre luftvägarna som möjliggör
cytologisk och bakteriologisk diagnostik samt svampodling.
Vid bakteriell pneumoni är antalet celler i den aspirerade
bronkialsköljningsvätskan markant högre än vid kronisk
bronkit och andra respiratoriska sjukdomar. Förekomst av
intracellulära bakterier indikerar luftvägssepsis. Trakealsköljning ger mer svårtolkade provsvar då trakea och dess bifurkation normalt inte är sterila och rekommenderas inte längre.
Mikrobiologisk undersökning av bronkialsköljningsvätskan
krävs för att definitivt diagnosticera bakteriell pneumoni.
Det är viktigt att kontaminering från munhåla och övre
luftvägar undviks i möjligaste mån vid provtagningen och
att provet förvaras kylt tills odling kan ske. Även om det är
önskvärt att utföra mikrobiologisk diagnostik på alla patienter
med misstänkt bakteriell pneumoni, bedöms generell narkos
vara riskfylld för många patienter, varför val av behandling
ofta baseras på klinisk erfarenhet snarare än odlingsresultat
(1). Anaerober kan vara svåra att odla då anaerob transport till
specialmedium krävs och överväxt av aerober är vanligt (14).
”Antibiotikabehandling
är alltid indicerad vid
konstaterad bakteriell
pneumoni”
Behandling
Behandling av bakteriell pneumoni hos hund syftar till att
eliminera sjukdomsframkallande agens från de nedre luftvägarna. För att uppnå detta krävs förutom antibakteriell
terapi även understödjande behandling i form av intravenös
vätsketillförsel, för att genom att hydrera luftvägarna väl,
främja patientens egna försvarsmekanismer mot infektioner.
Syrgastillförsel via nosgrimma, nossond eller syrgasbur är
indicerad då syresättningen är nedsatt. Bruket av så kallad
coupage, när man klappar på bröstkorgsväggen i syfte att öka
transporten av slem och annat material från perifera delar av
andningsorgan till centrala bronker, för att slemmet därefter
ska hostas upp, är omdiskuterat. Slemlösande läkemedel som
exempelvis acetylcystein kan vara indicerat då man bedömer
att slemmets seghet förhindrar dess eliminering. Nebulisering av luftvägarna med steril koksaltlösning används ibland
för att ytterligare underlätta eliminering av slem och infek­
tiösa agens. Antitussiva läkemedel anses generellt vara kontraindicerade vid bakteriell pneumoni då de försvårar eliminer­
ing av patogena ämnen (3).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
45
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Antibiotikabehandling är alltid indicerad vid konstaterad
bakteriell pneumoni. Vid så kallad kemisk pneumoni orsakad
av inhalation av irriterande ämnen, som exempelvis maginnehåll vid aspiration, är antibiotika inte alltid indicerat.
Behandlingsrekommendationer vid konstaterad eller misstänkt pneumoni baseras dock sällan på vetenskapliga studier.
Val av läkemedel och behandlingens duration varierar mellan
olika länder. Behandlingen rekommenderas vanligen att
fortgå i cirka en vecka efter att kliniska symtom har upphört.
I Tabell I redovisas rekommenderade antibiotika vid miss-
tänkt eller verifierad pneumoni. För att förhindra växt av
anaeroba bakterier kombineras lämpligen enrofloxacin eller
trimetoprim-sulfa med bensylpenicillin eller metronidazol.
Vid livshotande tillstånd hänvisas till avsnittet om sepsis i
behandlingsrekommendationen Dosering av antibiotika till
hund samt till bakgrundsdokumentet om sepsis.
I Tabell II redovisas förväntade MIC-värden för aktuella
bakteriearter och antibiotika. För Bordetella bronchiseptica
saknas tillförlitliga uppgifter vad gäller MIC-värden.
Tabell I. Rekommenderade antibiotika och dosering vid misstänkt bakteriell pneumoni.
Grad av sjukdom
Läkemedelssubstans
Dosering
Lindriga symtom
Amoxicillin
Doxycyklin
20 mg/kg × 3–4 p.o.
10 mg/kg × 1 p.o.
Måttliga symtom
Ampicillin
20 mg/kg × 3–4 i.v.
Måttliga till grava symtom och vid terapisvikt
Trimetoprim-sulfa
Enrofloxacin
30 mg/kg × 2 i.v./p.o.
5 mg/kg × 1 i.v./p.o.
Tabell II. MIC-värden för utvalda bakteriearter och antibiotika vid pneumoni.
Bakterieart
Läkemedelssubstans
MIC-värde (mg/l)
Escherichia coli
Ampicillin
Doxycyklin
Trimetoprim-sulfa
Nitrofurantoin
Enrofloxacin
1–8
0,5–4
0,03–1
4–64
0,03–0,12
Pasteurella spp.
Penicillin
Doxycyklin
Trimetoprim-sulfa
0,03–0,25
0,12–2
0,03–0,25
Staphylococcus spp.
Penicillin
Cefalotin
Trimetoprim-sulfa
0,016–0,12
0,06–1
0,032–0,5
Klebsiella spp.
Ampicillin
Doxycyklin
Trimetoprim-sulfa
Nitrofurantoin
Enrofloxacin
Naturlig resistens
0,5–8
0,06–1
Naturlig resistens
0,06–0,25
Streptococcus canis/zooepidemicus
Penicillin
Doxycyklin
Trimetoprim-sulfa
0,004–0,06
1–4
0,03–0,5
46
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
UG
NSDRSEDKO
O KM
UM
MEEN
NDAT
TAT I O N
B E HBAANKG
D LRI N
Referenser
13.
2.
14.
1.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Dear JD. Bacterial pneumonia in dogs and cats. Vet Clin North Am:
Sm Anim Pract. 2014;44:143–59.
Anderson-Wessberg K. Coughing. In: Ettinger SJ, Feldman EC,
editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. 7th ed. St.
Louis: Saunders; 2010. p. 250–3.
Cohn LA. Pulmonary parenchymal disease. In: Ettinger SJ, Feldman
EC, editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 2. 7th ed. St.
Louis: Saunders; 2010. p. 1096–119.
Nelson L. Pleural effusion. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors.
Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. St. Louis: Saunders;
2010. p. 266–9.
Forney S. Dyspnea and tachypnea. In: Ettinger SJ, Feldman EC,
editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 1. 7th ed. St.
Loius: Saunders; 2010. p. 253–5.
Radhakrishnan A, Drobatz KJ, Culp WT, et al. Community-aquired
infectious pneumonia in puppies: 65 cases (1993–2002). J Am Vet
Med Assoc. 2007;230(10):1493–7.
Silverstein DC, Drobatz KJ. Clinical evalutation of the respiratory
tract. In: Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary
Internal Medicine. 2. 7th ed. St. Louis: Saunders; 2010. p. 1055–66.
Lee-Fowler T, Rienero C. Bacterial respiratory infections. In: Greene
CE, editor. Infectious diseases of the dog and cat. 1. St. Louis,
Missouri: Elsevier; 2012. p. 936–50.
Chalker VJ, Brooks HW, Brownlie J. The association of Strepococcus
equi subsp zooepidemicus with canine infectious respiratory disease.
Vet Microbiol. 2003;95:149–56.
Kawakami K, Ogawa H, Maeda K, et al. Nosocomial outbreak of
serious infectious tracheobronchitis (kennel cough) caused by canine
herpes virus. J Clin Microbiol. 2010;48(4):1176–81.
Mitchell JA, Brooks HW, Szladovits B, et al. Tropism and patholog­
ical findings associated with canine respiratory coronavirus (CRCoV).
Vet Microbiol. 2013;162:582–94.
Priestnall SL, Mitchell JA, Walker CA, et al. New and emerging
pathogens in canine respiratory disease. Vet Pathol. 2014;51(2):492–504.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Mitchell JA, Cardwell JM, Renshaw RW, et al. Detection of canine
pneumovirus in dogs with canine respiratory disease. J Clin Microbiol. 2013;51(12):4112–9.
Johnson LR, Queen EV, Vernau W, et al. Microbiologic and cytologic
assessment of broncholaveolar lavage fluid form dogs with lower
respiratory tract infection: 105 cases (2001 2011). J Vet Int Med.
2013;27(2):259–67.
Jameson PH, King LA, Lappin MR, et al. Comparison of clinical
signs, diagnostic findings, organisms isolated, and clinical outcome in
dogs with bacterial pneumonia: 93 cases (1986 1991). J Am Vet Med
Assoc. 1995;206(2):206–9.
Chan CM, Rigdway MD, Mitchell MA, et al. Association between
Mycoplasma-specific polymeras chain reaction assay results and oral
bacterial contamination of bronchoalveolar lavage fluid samples from
dogs with respiratory tract disease: 121 cases (2005 2012). J Am Vet
Med Assoc. 2013;243(11):1573–9.
Oyama MA, Rush JE, Rozanski EA, et al. Assessment of serum
N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentration for differentiation of congestive heart failure from primary respiratory tract
disease as the cause of respirtory signs in dogs. J Am Vet Med Assoc.
2009;235(11):1319–25.
Thrall DE. The canine and feline lung. In: Thrall DE, editor. Textbook of veterinary diagnostic radiology. 1. 6th ed. St. Louis: Saunders;
2013. p. 608–31.
Boswood A, Dukes-McEwan J, Loureiro J, et al. The diagnostic
accuracy of different natriuretic peptides in the investigation of canine
cardiac disease. J Small Anim Pract. 2008;49(1):26–32.
Kerl ME. Acid-base, oximetry, and blood gas emergencies. In:
Ettinger SJ, Feldman EC, editors. Textbook of Veterinary Internal
Medicine. 1. 7th ed. St. Louis: Saunders; 2010.
Sing V, Khatana s, Gupta P. Blood gas analysis for bedside diagnosis.
Natl J of Maxillofac Surg. 2013;4(2):136–41.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
47
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Infektioner i mag-tarmkanalen
Linda Toresson
Sammanfattning
Mikrobiotan (samlingsnamn för de bakterier, virus,
svampar och protozoer som lever i mag-tarmkanalen hos
hund) är ett mycket komplext ekosystem. Moderna DNAtekniker har identifierat åtminstone flera hundra olika
bakteriephyla i hundens mikrobiota (1). Med konventionell bakterieodling kan mindre än 5 % av dessa phyla
påvisas. Vid akuta gastroenteriter sker stora förändringar
av mikrobiotan. Nya rön visar att den största skillnaden
i avföringen mellan friska hundar och hundar med akut
gastroenterit är att bakterie­a rter och/eller phylum som
är viktiga producenter av kortkedjiga fettsyror minskar
signifikant i antal (3). De bakterier som tidigare ofta
förknippats med akuta gastroenteriter (Salmonella spp.,
Campylobacter jejuni, Clostridium perfringens, Clostrid­
ium difficile och Escherichia coli av enteropatogen/enteroinvasiv art) är opportunistiska patogener som kan påvisas
i avföringen såväl hos friska hundar som hos hundar med
diarré (4). I en stor undersökning av hundar med akut
diarré kunde de ovan nämnda opportunistiska patogen­
erna endast påvisas hos 10 % av hundarna (5).
En studie från 2011 visade att det inte var någon
skillnad avseende överlevnad eller sjukhusvistelsens längd
hos hundar med akut hemorragisk diarré utan tecken på
sepsis om antibiotika gavs eller inte (25). Generella riktlinjer för när antibiotika ska användas är vid konstaterad
parvovirusinfektion, akut hemorragisk gastroenterit med
tecken på sepsis samt diagnosticerad granulomatös/
histiocytär kolit med enteroadherent/invasiv E. coli. Vid
övriga gastroenteriter ska antibiotika generellt sett inte
ges. Enstaka undantag där antibiotika kan övervägas
finns, se följande text.
Akut icke-hemorragisk gastroenterit
hos hund
Prevalens
Akut gastroenterit är mycket vanligt. Försäkringsdata från
Agria visar att sjukdomar i mag-tarmkanalen är den näst
vanligaste orsaken att söka veterinärvård (2).
Klinisk bild
Akut diarré med eller utan kräkningar, ofta kombinerat med
trötthet och nedsatt aptit.
Etiologi
Vid akuta icke-hemorragiska gastroenteriter sker stora förändringar av mikrobiotan. Nya rön visar att den största
skillnaden i avföringen mellan friska hundar och hundar
med akut gastroenterit är att bakteriearter och/eller phylum
som är viktiga producenter av kortkedjiga fettsyror minskar
signifikant i antal (Blautia spp., Faecalibacterium spp. och
48
Turicibacter spp.) (3). Dessa skillnader i mikrobiotan sågs
oavsett om parasiter kunde påvisas eller inte.
De bakterier som tidigare ofta förknippats med akuta
gastroenteriter (Salmonella spp., Campylobacter jejuni,
Clostridium perfringens, Clostridium difficile och E. coli av
enteropatogen/enteroinvasiv art) är opportunistiska patogener som kan påvisas i avföringen hos friska hundar såväl
som hos hundar med diarré (4). I en stor amerikansk studie
från 2002 kunde potentiellt enteropatogena bakterier endast
påvisas i avföringen hos 10 % av 260 hundar med akut diarré
(5). För mer information om dessa opportunistiska pato­
gener, se senare avsnitt.
”Vid akuta icke-hemorragiska
gastroenteriter sker stora
förändringar av mikrobiotan”
Diagnostik
Hos hundar med enterit under ett års ålder bör parasitprov
tas för vanlig flotation samt analys av Giardia intestinalis.
För äldre djur krävs normalt sett inte diagnostik vid akut
gastroenterit, eftersom sjukdomen oftast är själveliminerande
med understödjande behandling, oavsett om potentiella
enteropatogena bakterier påvisas. Att analysera avföringen
med konventionell bakterieodling är meningslöst, eftersom
det ger en ytterst begränsad bild av de förändringar som
finns i mikrobiotan.
Behandling
Understödjande behandling
• Vid dehydrering och påverkat allmäntillstånd ska alltid
intravenöst dropp ges.
• Lättsmält diet ska ges, svält ska undvikas. Ökat intag av
lösliga fibrer (till exempel psyllium) rekommenderas vid
clostridieorsakad diarré (4).
• Vid påvisad parasitförekomst ska patienten behandlas med
lämpligt anthelmintikum (se www.lakemedelsverket.se
samt www.sva.se).
• Antiemetikum kan användas vid behov (vid misstanke om
främmande kropp ska detta uteslutas först).
• Två typer av probiotika har gett förkortad tid fram till
normal avföring jämfört med placebo vid akut gastro­
enterit (6,7). Innehållet skiljer sig markant mellan olika
probiotika, varför en generell rekommendation om probiotika inte kan ges.
• Kosttillskott innehållande lerarter (kaolin eller montmorillonit) kan användas. Evidensbaserade undersökningar saknas, men preparaten är säkra att använda och
upplevs värdefulla vid kortvarig behandling av diarré av
många kliniker.
• Antibiotika ska inte användas.
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
NSDRSEDKO
O KM
UM
MEEN
NDAT
TAT I O N
B E HBAANKG
D LRI NUG
Potentiellt enteropatogena bakterier vid
akut gastroenterit
Salmonella spp.
Prevalens
Salmonella spp. påvisas sällan hos hundar med diarré. Prevalensen är likartad hos symtomfria hundar (0–3,6 %) och hos
hundar med diarré (0–8,6 %) (4). Förekomsten av salmonella
i avföringen är markant högre hos hundar som utfodras med
rått foder (8,9).
Klinisk bild
Oftast asymtomatiskt. Om symtom uppstår sker detta oftast
inom 3–5 dygn, men det kan ske redan efter 12 timmar.
Salmonellainfektion kan ge feber, illamående och nedsatt
allmäntillstånd följt av kräkningar och diarré (4).
Etiologi
Salmonella anses vara en patogen hos hund, men alla stammar
är inte sjukdomsframkallande. Multipla faktorer hos värd
och organism liksom infektionsdos tros påverka virulensen.
Diagnostik
Odling från avföring eller PCR. Specialmedium behövs
(MacConkey-agar eller dylikt) för att salmonella ska växa,
varför specifik frågeställning krävs. PCR är mer sensitivt,
men metoden måste vara validerad av laboratoriet (4).
”Salmonella spp. påvisas
sällan hos hundar
med diarré”
Behandling
Understödjande behandling enligt tidigare avsnitt om akut
icke-hemorragisk gastroenterit hos hund ska ges. Salmonellainfektion ska inte behandlas med antibiotika. Utsöndringstiden av salmonella anses inte minska med antibiotika och
resistensutveckling sker lätt.
Zoonos
Salmonella är en anmälningspliktig zoonos. Djurägaren
måste informeras om vikten av handhygien. Se information
på SVA:s webbplats, www.sva.se/hund.
Campylobacter spp.
Prevalens
Campylobacter spp. påvisas ofta i avföringen i samma fre­kvens hos sjuka och friska hundar (4). I en studie hade dock
hundar < 12 månader med diarré dubbelt så hög förekomst
av C. jejuni och C. upsaliensis i avföringen som friska hundar;
detta samband sågs däremot inte hos äldre hundar (10).
C. jejuni och C. upsaliensis i avföringen är mycket vanligt
hos friska hundar i Sverige, framför allt hos hundar yngre än
ett år (prevalens 37–76 %) (11–12).
Klinisk bild
Förekomst av C. jejuni i avföringen ger oftast inte kliniska
symtom. Experimentell infektion av valpar med C. jejuni framkallade mild övergående diarré hos hälften av valparna (13).
Hos hundar under ett år kan övergående symtom som lös
avföring till vattnig, hemorragisk eller slemmig diarré ses (4).
Etiologi
Det finns 37 olika species och subspecies av Campylobacter spp. Endast C. jejuni anses vara potentiellt patogen hos
hund, medan patogeniciteten är mindre klarlagd hos
C. upsaliensis, C. helveticus och resterande species och subspecies.
Diagnostik
Påvisande av ”måsvingeformade” eller smala spiralformade
stavar vid cytologi från rektalslemhinnan kan vara indikation för vidare provtagning för Campylobacter spp. (14).
Diagnos ställs med odling efter specifik frågeställning eller
med PCR. Vid odling ska typning begäras, eftersom de
flesta campylobacterarter hos hund inte är patogena.
Behandling
Campylobacterios är oftast självläkande med understödjande
behandling enligt avsnitt ovan om akut icke-hemorragisk
gastroenterit hos hund. Antibiotika ska generellt inte ges.
Vid påvisad förekomst av C. jejuni, feber och måttligt till
kraftigt påverkat allmäntillstånd som inte förbättras med
understödjande behandling är makrolidantibiotika förstahandsval, erytromycin 20 mg/kg 2 gånger dagligen i 5–10 dagar. Resistensläget för campylobacter hos djur i Sverige
bedöms gynnsamt avseende erytromycin (SVARM 2014).
Kliniska studier om lämplig behandlingstid och mer ingående
farmakokinetiska data saknas.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
49
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Zoonos
Campylobacter jejuni är en zoonos men den är inte anmälningspliktig hos hund.
Escherichia coli
Bakgrund
E. coli är en del av den normala mikrobiotan. Gastroenterit
kan uppstå vid ökad virulens hos bakterien eller vid nedsatt
lokalt eller systemiskt immunförsvar. Sju patogena subtyper
har identifierats (4). Dessa subtyper av E. coli har påvisats
både hos friska hundar och hos hundar med diarré. Ett klart
samband mellan påvisad potentiellt patogen E. coli och
diarré finns inte, förutom vid granulomatös/histiocytär
kolit med enteroadherent/invasiv E. coli (AIEC) som
beskrivs nedan.
Prevalens
Granulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/
invasiv E. coli är internationellt sett ovanlig; i Sverige till och
med mycket ovanlig (professor Ronny Lindberg, SLU). Den
förekommer framför allt hos boxer och fransk bulldogg,
men andra raser finns beskrivna. Inflammatory Bowel Disease
(IBD) är vanligt förekommande hos boxer och fransk bulldogg och kan ge liknande symtom (15).
Klinisk bild
Granulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/invasiv E. coli ses oftast hos unga boxrar eller franska bulldoggar
upp till fyra års ålder (16,17). Typiskt är kolitsymtom med
trängningar, ökad avföringsfrekvens, slemmig och ofta
mycket blodig avföring. Avmagring förekommer.
Etiologi
Granulomatös/histiocytär kolit med enteroadherent/invasiv E. coli tros uppstå hos individer med en genetisk defekt av
det lokala immunförsvaret som möjliggör djupgående invasion av E. coli (16).
Diagnostik
Drabbade hundar kan ha lindrig hypoalbuminemi eller hypo­globulinemi, till skillnad från annan form av kronisk kolit.
Vid ultraljudsundersökning kan förstorade mesenteriella lymfknutor, oregelbundet förtjockad kolonvägg eller multipla
hyperekoiska foci av kolons submukosa ses (17).
Koloskopi och histopatologi
Definitiv diagnos ställs med PAS-färgning av kolonbiopsier.
Vid koloskopi ses en hyperemisk, oregelbundet förtjockad
kolon- och rektumslemhinna med multipla erosioner och
ulcerationer. Histopatologiskt ses en typisk bild med
PAS-positiva makrofager i mukosa/submukosa och lymfknutor, multipla erosioner och ulcerationer, kraftig mukosainfiltration med makrofager, lymfocyter och neutrofiler
samt minskning av antalet bägarceller (16).
50
FISH-analys
E. coli som invaderat kolonmukosan påvisas bäst med
Fluorescerande In Situ Hybridisering (FISH), se information på Cornell University College of Veterinary Medicines
webbplats, www.vet.cornell.edu/labs/simpson.
Odling
Vid klinisk misstanke om granulomatös kolit ska kolon­
biopsier skickas för odling och resistensbestämning avseende E. coli. Förekomst av E. coli i biopsier är absolut inte dia­
gnostiskt för sjukdomen; diagnosen ska ställas med
histo­patologi, eventuellt i kombination med FISH-analys.
Odling utförs endast för resistensbestämning. Om resistens
mot fluorokinoloner påvisas är behandling med de antibiotika som är godkända för förskrivning till hund i Sverige
sannolikt utsiktslös.
Behandling
Enrofloxacin 5 mg/kg i 6–10 veckor leder till klinisk förbättring inom 14 dagar och histologisk förbättring inom två
månader (16).
Terapisvikt har setts hos resistenta individer. Ett flertal
andra antibiotika hade provats hos dessa individer (inklusive
trimetoprim-sulfonamid), liksom kortare enrofloxacinkurer, utan klinisk förbättring. Enrofloxacin ska absolut
inte sättas in före diagnos – tidigare kortvariga enrofloxacin
kurer före diagnos ledde till sämre terapisvar och resistensutveckling (18).
”C. difficiles roll som
sjukdomsalstrare hos
hund är inte klarlagd”
Clostridium difficile
Prevalens
Clostridium difficile kan hittas i avföringen hos 0–58 % av
friska hundar, speciellt yngre djur (4).
Klinisk bild
Vanligen föreligger asymtomatiskt bärarskap, men diarré av
olika svårighetsgrad inklusive hemorragisk gastroenterit har
beskrivits.
Etiologi
C. difficile är en allvarlig enteropatogen hos framför allt
människa. Dess roll som sjukdomsalstrare hos hund är inte
klarlagd. Försök att framkalla C. difficile-diarré genom att
infektera friska hundar, med eller utan samtidig antibiotikabehandling, lyckades inte (4).
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
NSDRSEDKO
O KM
UM
MEEN
NDAT
TAT I O N
B E HBAANKG
D LRI NUG
Diagnostik
Två tester bör kombineras, dels påvisande av organismen (med
ELISA, PCR eller odling), dels påvisande av toxin (med ELISA).
Behandling
Understödjande behandling, se tidigare avsnitt om akut
icke-hemorragisk gastroenterit hos hund. Om patienten behandlas med antibiotika när diarrén uppstår ska antibiotikabehandlingen avbrytas.
Clostridium perfringens
Prevalens
C. perfringens är en opportunistisk patogen som påvisas i
mikrobiotan lika ofta hos friska hundar som hos hundar
med diarré (> 80 %) (4). Mängden C. perfringens ökar där­
emot vid akut diarré och akut hemorragisk diarré (3,19).
Likaså påvisas C. perfringens enterotoxin (CPE) oftare hos
hundar med diarré (upp till 34 %) än hos friska hundar
(0–14 %) (4). Starkast samband för CPE verkar finnas vid
akut hemorragisk gastroenterit, där CPE kunde påvisas i
avföringen hos 67 % av de drabbade hundarna (5).
Klinisk bild
Vid CPE-orsakad diarré kan både tunntarms- och grovtarmssymtom förekomma. Allt från mild, övergående diarré
till kraftig, akut fatal hemorragisk diarré finns beskrivet (4).
Etiologi
C. perfringens är en mycket vanlig bakterie i hundens mikrobiota, som tros kunna proliferera och bilda sporer och toxiner
om förhållandena i tarmen ändras. Organismen delas in i fem
biotyper (A–E), av vilka biotyp A är vanligast. Alla typer
uttrycker 1–4 så kallade major toxin genes – alfa, beta, iota
och epsilon. Hur dessa toxingener uttrycks avgör vilken
biotyp organismen tillhör. Utöver de toxiner som uttrycks
via dessa toxingener kan ytterligare 12 andra toxiner bildas.
Ett nyupptäckt toxin (netF), uttryckt av C. perfringens
typ A, har visat ett starkt samband med fatal hemorragisk
gastroenterit och akut hemorragisk gastro­enterit (20).
Diagnostik
Det saknas en gold standard. Rekommenderad diagnostik är
att påvisa CPE med ELISA i kombination med PCR för att
detektera enterotoxinogen stam (21). NetF kan inte påvisas
kommersiellt än.
Behandling
Understödjande behandling, se tidigare avsnitt om akut
icke-hemorragisk gastroenterit hos hund. För behandling av
akut hemorragisk gastroenterit, se nästa avsnitt. Vid påvisad
hemorragisk C. perfringens-diarré utan tecken på sepsis,
som inte förbättras med understödjande behandling på
5 dagar, kan amoxicillin 10 mg/kg 2 gånger dagligen i
5–7 dagar eller metronidazol 10–15 mg/kg 2 gånger dag­
ligen i 5–7 dagar övervägas. Svenska MIC-värden liksom
farmakokinetiska data saknas, men resistensläget i USA är
gynnsamt för C. perfringens och sannolikt ännu bättre i
Sverige (22).
”AHDS är en potentiellt
fatal sjukdom, varför
patienten måste
monitoreras noga”
Akut hemorragisk gastroenterit/akut
hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS)
Akut hemorragiskt diarrésyndrom (AHDS) är ett specifikt
sjukdomssyndrom med nekrotiserande enterit och mycket
kraftigt blodtillblandad avföring. De flesta hundar med
akut gastroenterit och inslag av blod i avföringen lider dock
inte av AHDS. Riktlinjerna för antibiotikaanvändning vid
AHDS gäller även vid akut gastroenterit med inslag av blod
av annan genes.
Prevalens
Prevalensen är okänd.
Klinisk bild
Akut insättande kräkningar som övergår i blodiga kräkningar
följt av kraftig, illaluktande och hemorragisk diarré, anorexi
och nedsatt allmäntillstånd (23). Snabbt insättande kraftig
uttorkning ses ofta. Sjukdomen är vanligare hos små hundar
(under 10 kg) samt vintertid. Med aggressiv vätsketerapi ses
vanligen markant klinisk förbättring inom 48 timmar.
Etiologi
Det finns ett samband mellan akut hemorragisk diarré och
Clostridium perfringens (se tidigare avsnitt). I en ny studie
kunde C. perfringens påvisas i duodenumbiopsier med hjälp
av immunohistokemi eller odling i 10 av 10 fall, i jämförelse
med endast 1 av 10 fall i kontrollgruppen bestående av hundar
med andra gastrointestinala sjukdomar (24). C. perfringens
har dock inte kunnat kopplas till alla fall av AHDS i andra
studier. Vid mikrobiotaanalys av hela genomet i avföringen
hos hundar med AHDS sågs, förutom ökad förekomst av
C. perfringens, ökad förekomst av genus Sutterella spp.
(klass b-proteobakterier) samt signifikant minskad förekomst av Actinobacteria (Coriobacteriaceae) och flera bakteriestammar tillhörande Firmicuter, framför allt Ruminococcus,
Blautia spp. (Lachnospiraceae) och Turicibacter spp. (Erysipelotrichaceae) (3).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
51
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Diagnostik
AHDS är en potentiellt fatal sjukdom, varför patienten
måste monitoreras noga. Följande parametrar ska mätas som
minimum: hemogram, CRP, kroppstemperatur, blodtrycksfrekvens, frekvens av gastrointestinala symtom och smärtsymtom. Därutöver bör lever- och njurvärden, albumin, totalprotein, glukos samt elektrolyter analyseras.
Avseende provtagning för påvisande av C. perfringens, se
tidigare avsnitt. I praktiken hinner dessa provsvar sällan fås
innan patienten har tillfrisknat, varför värdet av den analysen
är begränsat.
Behandling
• Understödjande behandling med kontinuerlig utvärdering av dehydreringsgrad och allmäntillstånd. Vätskebehandlingen ska styras av vätskebehov beräknat på
dehydreringsgrad och pågående förluster samt blodtryck.
• Antiemetika ska ges.
• Syrahämmande behandling med protonpumpshämmare eller H2-blockare kan ges vid pågående blodiga
kräkningar.
• Smärtlindring med buprenorfin eller metadon
behöver ofta ges.
Antibiotikabehandling?
• Antibiotika förbättrade varken överlevnad eller förkortade
sjukhusvistelsen hos hundar med AHDS utan sepsis jämfört med placebo (25).
• Bakteriemi sågs i samma utsträckning hos friska hundar
som hos hundar med AHDS utan sepsis (26).
• Endast en liten andel av patienter med AHDS utvecklar sepsis. Om patienten inte bedöms ha misstänkt sepsis (se nedan) ska antibiotika inte ges.
Sepsis?
Antibiotikabehandling vid AHDS rekommenderas om en
eller flera av följande parametrar uppmäts som tecken på
sepsis (Unterer et al; delvis modifierat) (25):
• Feber eller hypotermi.
• Kvarstående takykardi efter rehydrering och smärtlindring.
• Totalantal leukocyter < 4 × 109/l eller > 25 × 109/l eller
stavkärniga leukocyter > 1,5 × 109/l.
• Hypoglykemi.
• Upprepat kraftigt förhöjt CRP som stiger eller är oförändrat efter aggressiv vätsketerapi kombinerat med måttligt till kraftigt påverkat allmäntillstånd.
För antibiotikaval, se avsnitt om sepsis med tarmfokus i behandlingsrekommendationen Dosering av antibiotika till hund.
52
Parvovirusinfektion
Prevalens
Parvovirusinfektion är ovanligt hos svenskfödda hundar på
grund av hög vaccinationsgrad. Hos insmugglade ovacciner­
ade hundar är risken för klinisk parvovirusinfektion mycket
större.
”Tidig enteral nutrition
är av största vikt för
överlevnaden”
Klinisk bild
Hög feber, kräkningar och diarré som ofta är blodblandad,
samt nedsatt allmäntillstånd. Ofta ses kraftig uttorkning.
Leukopeni är vanligt förekommande och associerat med
prognos. Kraftig leukopeni (< 1,4 × 109/l) medför ökar
mortalitet (27).
Etiologi
Infektionen orsakas av hundens parvovirus typ 2a eller 2b
(CPV-2a och CPV-2b). En ny antigenvariant, CPV-2c, påvisades i Italien år 2000. Denna variant har sedan spridit sig
över Europa och det första svenska fallet rapporterades 2013
(28). CPV-2c beskrivs kunna ge allvarlig sjukdom hos vuxna
hundar inklusive hundar som är fullgott vaccinerade (29).
Ett flertal artiklar finns publicerade om att de vaccin som
finns nu även ger skydd mot CPV-2c, men en systematisk
genomgång av dessa artiklar visade på så stora brister i hur
studierna var upplagda att ingen slutsats kunde dras om
vaccinerna är effektiva eller inte (30).
Diagnostik
Diagnos ställs genom påvisande av antigen i avföringen med
ELISA eller PCR. Avseende CPV-2 beskrivs nedsatt sensitiv­i­
tet för påvisande av virus med traditionell diagnostik, framför allt i sent stadium av sjukdomen (29). Att det överhuvudtaget kan vara svårare att ställa diagnos vid provtagning sent
i sjukdomsförloppet är också personlig erfarenhet från ett stort
parvovirusutbrott i nordvästra Skåne i slutet av 1990-talet.
Behandling
• Understödjande behandling i form av intensiv intravenös
vätsketerapi med kontinuerlig utvärdering av dehydreringsgrad och allmäntillstånd. Vätskebehandlingen ska
styras av vätskebehov beräknat på de­hydreringsgrad och
pågående förluster samt blodtryck.
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
B E HBAANKG
D LR
I NUGNSDRSEDKO
O KMUM
MEENNDAT
TATIIO
ON
N
•
•
•
I nuläget rekommenderas antibiotikabehandling vid konstaterad parvovirusinfektion, eftersom risken för sepsis är
mycket stor. Klinisk erfarenhet visar att det kan vara tillräckligt att behandla hundar med mild leukopeni utan
övriga tecken på sepsis med ampicillin, vilket också ny
veterinärmedicinsk littera­tur föreslår (31). Veterinärmedicinska handböcker anger en dos på 20 mg/kg ampicillin
intravenöst 3–4 gånger per dag i 3–5 dagar. Hundar med
måttlig till kraftig leukopeni och/eller tecken på sepsis
behandlas enligt avsnitt om sepsis med tarmfokus i behandlingsrekommendationen Dosering av antibiotika till
hund.
Tidig enteral nutrition är av största vikt för överlevnaden (32). Enteral nutrition förkortar även sjukdomstiden samt minskar viktförlusten. För hundar som
mår mycket illa kan mikroenteral näring vara det som är
lättast att tolerera initialt.
Ett antiemetikum som till exempel maropitant kan behöva ges för att patienten ska tolerera mikroenteral
lösning eller mat.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Honneffer JB, Minamoto Y, Suchodolski JS. Microbiota alterations in
acute and chronic gastrointestinal inflammation of cats and dogs.
World journal of gastroenterology. 2014;20(44):16489–97.
Egenvall A, Hedhammar A, Bonnett BN, et al. Gender, age, breed
and distribution of morbidity and mortality in insured dogs in
Sweden during 1995 and 1996. Vet Rec. 2000;146(18):519–25.
Suchodolski JS, Markel ME, Garcia-Mazcorro JF, et al. The fecal
microbiome in dogs with acute diarrhea and idiopathic inflammatory
bowel disease. PLoS ONE. 2012;7(12):1–13.
Marks SL, Rankin SC, Byrne BA, et al. Enteropathogenic bacteria in
dogs and cats: diagnosis, epidemiology, treatment, and control.
Journal of Veterinary Internal Medicine. 2011;25(6):1195–208.
Cave NJ, Marks SL, Kass PH, et al. Evaluation of a routine diagnostic
fecal panel for dogs with diarrhea. J Am Vet Med Assoc.
2002;221(1):52–9.
Herstad HK, Nesheim BB, L’Abée-Lund T, et al. Effects of a probiotic intervention in acute canine gastroenteritis - a controlled clinical
trial. Journal of small animal practice. 2010;51(1):34–8.
Kelley RL, Minikhiem D, Kiely B, et al. Clinical benefits of probiotic
canine-derived Bifidobacterium animalis strain AHC7 in dogs with
acute idiopathic diarrhea. Vet Ther. 2009;10(3):121–30.
Joffe DJ, Schlesinger DP. Preliminary assessment of the risk of Salmonella infection in dogs fed raw chicken diets. Can Vet J.
2002;43(6):441–2.
Lefebvre SL, Reid-Smith R, Boerlin P, et al. Evaluation of the risks of
shedding Salmonellae and other potential pathogens by therapy dogs
fed raw diets in Ontario and Alberta. Zoonoses Public Health.
2008;55(8–10):470–80.
Burnens AP, Angéloz-Wick B, Nicolet J. Comparison of Campylobacter carriage rates in diarrheic and healthy pet animals. Zentralblatt
für Veterinärmedizin Reihe B, Journal of veterinary medicine Series
B. 1992;39(3):175–80.
Engvall EO, Brändstrom B, Andersson L, et al. Isolation and identification of thermophilic Campylobacter species in faecal samples from
Swedish dogs. Scand J Infect Dis. 2003;35(10):713–8.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Holmberg M, Rosendal T, Engvall EO, et al. Prevalence of thermo­
philic Campylobacter species in Swedish dogs and characterization of
C. jejuni isolates. Acta Vet Scand. 2015;57(1):1–8.
Macartney L, Al-Mashat RR, Taylor DJ, et al. Experimental infection
of dogs with Campylobacter jejuni. Vet Rec. 1988;122(11):245–9.
Allenspach K, Gaschen F. Small Intestinal Disease. In: Steiner JM,
editor. Small animal gastroenterology. 1st ed.: Schlutersche; 2008,
sidan 190.
Kathrani A, Werling D, Allenspach K. Canine breeds at high risk of
developing inflammatory bowel disease in the south-eastern UK. Vet
Rec. 2011;169(24):635. doi: 10.1136/vr.d5380.
Craven M, Mansfield CS, Simpson KW. Granulomatous colitis of boxer
dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2011;41(2):433–45.
Manchester AC, Hill S, Sabatino B, et al. Association between granulomatous colitis in French bulldogs and invasive Escherichia coli and
response to fluoroquinolone antimicrobials. Journal of Veterinary
Internal Medicine. 2013;27(1):56–61.
Simpson KW, Dogan B, Rishniw M, et al. Adherent and invasive
Escherichia coli is associated with granulomatous colitis in boxer
dogs. Infection and immunity. 2006;74(8):4778–92.
Minamoto Y, Dhanani N, Markel ME, et al. Prevalence of Clostri­d ium
perfringens, Clostridium perfringens enterotoxin and dysbiosis in fecal
samples of dogs with diarrhea. Vet Microbiol. 2014;174(3–4):463–73.
Mehdizadeh GI, Parreira VR, Nowell VJ, et al. A novel pore-forming
toxin in type A Clostridium perfringens is associated with both fatal
canine hemorrhagic gastroenteritis and fatal foal necrotizing enterocolitis. PLoS One. 2015;10(4):e0122684. doi: 10.1371/journal.
pone.0122684.
Marks SL, Melli A, Kass PH, et al. Evaluation of methods to diagnose
Clostridium perfringens-associated diarrhea in dogs. J Am Vet Med
Assoc. 1999;214(3):357–60.
Lawhon SD, Taylor A, Fajt VR. Frequency of resistance in obligate
anaerobic bacteria isolated from dogs, cats, and horses to antimicro­
bial agents. J Clin Microbiol. 2013;51(11):3804–10.
Mortier F, Strohmeyer K, Hartmann K, et al. Acute haemorrhagic
diarrhoea syndrome in dogs: 108 cases. Vet Rec. 2015;176(24):627.
doi: 10.1136/vr.103090.
Unterer S, Busch K, Leipig M, et al. Endoscopically visualized lesions,
histologic findings, and bacterial invasion in the gastrointestinal
mucosa of dogs with acute hemorrhagic diarrhea syndrome. J Vet
Intern Med. 2014;28(1):52–8.
Unterer S, Strohmeyer K, Kruse BD, et al. Treatment of aseptic dogs
with hemorrhagic gastroenteritis with amoxicillin/clavulanic acid: a
prospective blinded study. J Vet Intern Med. 2011;25(5):973–9.
Unterer S, Lechner E, Mueller RS. Prospective study of bacteraemia
in acute haemorrhagic diarrhoea syndrome in dogs. Vet Rec.
2015;176(12):309. doi: 10.1136/vr.102521.
Dossin O, Rupassara SI, Weng HY, et al. Effect of parvoviral enteritis
on plasma citrulline concentration in dogs. J Vet Intern Med.
2011;25:215–21.
Sutton D, Vinberg C, Gustafsson A, et al. Canine parvovirus type 2c
identified from an outbreak of severe gastroenteritis in a litter in
Sweden. Acta Vet Scand. 2013;55:64.
Decaro N, Buonavoglia C. Canine parvovirus - a review of epidemiological and diagnostic aspects, with emphasis on type 2c. Vet Microbiol. 2012;155(1):1–12.
Hernández-Blanco B, Catala-López F. Are licensed canine parvovirus
(CPV2 and CPV2b) vaccines able to elicit protection against CPV2c
subtype in puppies? A systematic review of controlled clinical trials.
Vet Microbiol. 2015;180(1–2):1–9.
Wiebe VJ. Parvovirus infection. In: Wiebe VJ. Drug therapy for infectious diseases of the dog and cat. 1st ed.: Wiley-Blackwell; 2015, sidan 98.
Mohr AJ, Leisewitz AL, Jacobson LS, et al. Effect of early enteral
nutrition on intestinal permeability, intestinal protein loss, and outcome in dogs with severe parvoviral enteritis. J Vet Intern Med.
2003;17(6):791–8.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
53
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Sepsis
Jonas Eriksson
Sammanfattning
Sepsis är inte en sjukdom utan kroppens svar på inflammation. Definitionen för sepsis är infektion som leder
till SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome).
Orsaken till sepsis är nästan alltid bakteriell. Beroende
på svårighetsgraden av sepsis kan tillstånden även beskrivas som svår sepsis och septisk chock. Överlevnaden
vid svår sepsis och septisk chock är låg. Det är av stor
vikt att rätt behandling sätts in i tid vid sepsis och att
man behandlar både grundorsaken och komplikationerna så fort och aggressivt som möjligt. Vid behandling av sepsis rekommenderas intravenös giva av anti­
biotika. Vid svår sepsis och septisk chock rekommenderas antibiotikakombinationer med mycket brett spektrum, som kan skilja sig något åt beroende på grund­
orsaken till sepsisen.
Klinisk bild
Sepsis är inte en enskild sjukdom utan ett systemiskt inflamm­ationssvar på infektion (1). Oftast definieras sepsis som en
infektion som leder till SIRS (Systemic Inflammatory Response
Syndrome). SIRS hos hund kännetecknas av att man upp­
fyller två eller fler av följande kriterier (1,2):
1. Feber eller hypotermi (> 39,2°C eller < 38,1°C).
2. Takypné (> 20 andetag/minut).
3. Takykardi (> 120 slag/minut).
4. Leukocytos (vita blodkroppar > 16 × 103/μl), leuko­peni (vita blodkroppar < 6 × 103/μl) eller ökat antal
stavkärniga neutrofiler (> 3 %).
Hundar med sepsis har många gånger även andra hematologiska och biokemiska förändringar, såsom trombocytopeni, hypoalbuminemi, hypoglykemi, ökat C-reaktivt pro­t­ein etc. Bakteriemi är den vanligaste orsaken till sepsis, även
om det kan orsakas av virus, parasiter, protozoer eller svamp.
Sepsis associeras med hög dödlighet, varför tidig diagnostik
och korrekt behandling är viktigt (1,3). Sepsis kan vidare
beskrivas i termer som svår sepsis (sepsis med tecken på
organsvikt, hypoperfusion eller hypotension) och septisk
chock (sepsis med hypotension trots adekvat vätskebehandling) (3,4). Rekommendationer från humanvården innebär
att målet är att sätta in rätt antibiotika inom en timme från
det att patienten utvecklar svår sepsis eller septisk chock.
Antibiotikan ska ges intravenöst. Samma rekommenda­
tioner gäller för hund med sepsis (4).
För närvarande pågår ett arbete inom humanmedicin
avseende nya definitioner av sepsis och dess följder. Detta
kommer eventuellt att förändra de veterinärmedicinska definitionerna också.
54
Etiologi
De vanligaste infektiösa agens vid sepsis hos hund är den
egna mikrobiotan i gastrointestinalkanalen (6). Septisk peritonit är en vanlig orsak till sepsis hos hund. Källor till septisk
peritonit hos hund är bland annat bakterier från gastrointest­
inalkanalen, urogenitalia, intraabdominella abcesser och
hepatobiliära systemet (4).
I andra länder är parvovirusinfektion en starkt bidragande
orsak till sepsis. Det är i dessa fall inte viruset som ger sepsissymtom, utan en sekundär bakteriell translokation av
Escherichia coli från gastrointestinalkanalen som leder till
sepsis (7–10). Just bakterien E. coli är generellt den vanligaste
orsaken till sepsis hos hund. Andra vanliga bakterier vid
sepsis är stafylokocker och streptokocker (1).
”Det bästa sättet att ställa
diagnos är provtagning
från själva infektionsstället”
Diagnostik
Det bästa sättet att ställa diagnos är provtagning från själva
infektionsstället, det vill säga från abdominell vätska vid en
septisk peritonit, från livmodern vid en pyometra etc. När
detta inte är möjligt är blododling det bästa sättet. Minst
5 ml, men helst 10 ml, helblod aspireras sterilt och överförs
sedan till blododlingsflaskor. Helst ska två prover med en
timmes mellanrum tas. Optimalt är att vänta med antibiotika­
behandling till efter provtagning (1,11).
Behandling
Behandlingen vid sepsis är, förutom antibiotika och att behandla grundorsaken, även att upprätthålla och säkerställa
cirkulation, perfusion, syreupptag och syreleverans till vävnaden. Vätsketerapi med kristalloider och eventuellt kollo­ider, syrgasbehandling (inklusive mekanisk ventilering när
det är indicerat) och vasopressorer sätts in efter behov. Även
annan understödjande behandling, såsom analgesi och nutrition, är mycket viktig (11,12).
Det är av stor vikt att sätta in antibiotikabehandling
snabbt vid sepsis. Vid svår sepsis och septisk chock finns
evidens inom humanvården att dödligheten ökar för varje
timme som går från diagnos till att antibiotikabehandling
sätts in. Då det ofta är lång tid mellan provtagning och svar,
måste antibiotikabehandling sättas in utifrån den mest sanno­lika bakterien. Det är viktigt att i varje enskilt fall göra en
bedömning vilken den mest sannolika patogenen är. Vid
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
UG
ND
SD
O KM
UM
B E HBAANKG
D LRI N
SR
E KO
ME
EN
N TAT
DATIIO
ON
N
svår sepsis och septisk chock finns flera alternativ avseende
antibiotikabehandling. Dessa utgår ifrån att man ännu inte
vet vilken bakterie som orsakat sepsisen. De flesta rekommendationer utgår ifrån internationell litteratur. Oftast
rekommenderas att man behandlar så att man täcker Gramnegativa, Grampositiva och anaeroba bakterier samtidigt
(4,13).
Rekommendationerna är att man behandlar med baktericida antibiotika istället för bakteriostatiska antibiotika (14).
All antibiotika ska ges intravenöst vid svår sepsis och septisk
chock.
De kombinationer som ofta rekommenderas i litteraturen
vid svår sepsis eller septisk chock hos hund är (11,13,15):
• Ampicillin (22 mg/kg intravenöst var 8:e timme) och
enrofloxacin (5–20 mg/kg intravenöst en gång dagligen).
• Ampicillin (22 mg/kg intravenöst var 8:e timme) och
cefoxitin (15–30 mg/kg intravenöst var 4:e–6:e timme).
• Klindamycin (8–10 mg/kg intravenöst 2 gånger dag­
ligen) och enrofloxacin (5–20 mg/kg intraven­öst en gång
dagligen).
• Ticarcillin och klavulansyra (50 mg/kg intravenöst var
6:e timme) och enrofloxacin (5–20 mg/kg intra­venöst
en gång dagligen).
I praktiken innebär det att det i Sverige endast är aktuellt
med ampicillin- och enrofloxacinkombinationen eller klindamycin- och enrofloxacinkombinationen som behandling vid
svår sepsis och septisk chock, utan säkerställd patogen eller
känt resistensmönster. Cefoxitin och ticarcillin finns inte att
tillgå i Sverige. Kombinationen amoxicillin och klavulansyra
(som finns i Sverige och som skulle vara jämförbar med
kombinationen ticarcillin och klavulansyra) finns inte som
intravenös injektion (16). Då det är önskvärt att använda
baktericida antibiotika vid svår sepsis och septisk chock är
ampicillin och enrofloxacin det mest optimala valet.
Ampicillin har god effekt mot många Grampositiva och
anaeroba bakterier. Det har ofta även effekt mot vissa
Gramnegativa bakterier, såsom E. coli. Enrofloxacin har god
effekt mot många Gramnegativa bakterier (17).
Då det i Sverige ibland är andra bakterier som orsakar
infektion i olika organsystem hos hund än vad som före­
ligger internationellt, utarbetar Läkemedelsverket rekommendationer för antibiotikabehandling hos hund med sepsis,
svår sepsis och septisk chock utifrån svenska förhållanden.
Dessa utgår från vilken typ av organsystem som är drabbat
(och därmed vilken primär patogen som misstänks) samt
graden av sepsis hos patienten. I dessa rekommendationer
används vid svår sepsis och septisk chock en kombination av
flera olika antibiotika. Rekommendationen är att så snart
som patientens tillstånd möjliggör, minska antalet olika
antibiotika.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Grenier M, Wolf G, Hartmann K. A retrospective study of the clinical
presentation of 140 dogs and 39 cats with bacteraemia. Journal of
Small Animal Practice. 2008;49:378–83.
American college of chest physicians/society of critical care medicine
concensus conference: definitions for sepsis, organ failure and guide­
lines for the use of innovative therapy in sepsis. Crit Care Med.
1992;20(6):864–74.
Lewis DH, Chan DL, Pinheiro D, et al. The Immunopathology of
Sepsis: Pathogen Recognition, Systemic Inflammation, the Compensatory Anti-Inflammatory Response, and Regulatory T Cells. Journal
of Veterinary Internal Medicine. 2012;26:457–82.
Dickinson AE, Summers JF, Signal J, et al. Impact of appropriate
empirical antimicrobial therapy on outcome of dogs with septic peritonitis. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care.
2015;25(1):152–9.
Bone RC, Balk R A, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ
failure and guidelines for the use of innovative therapy in sepsis. The
ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College
of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest.
1992;101:1644–55.
de Laforcade AM, Freeman LM, Shaw SP, et al. Hemostatic changes
in dogs with naturally occurring sepsis. Journal of Veterinary Internal
Medicine. 2003;17(5):674–9.
Turk J, Miller M, Brown T, et al. Coliform septicemia and pulmonary
disease associated with canine parvoviral enteritis: 88 cases (1987-1988).
Journal of the Veterinary Medical Association. 1990;196(5):771–3.
Isogai E, Isogai H, Onuma M, et al. Escherichia coli associated endotoxinemia in dogs with parvovirus infection. Nippon Juigaku Zasshi.
1989;51(3):597–606.
Turk j, Fales W, Miller M, et al. Enteric Clostridium perfringens infection associated with parvoviral enteritis in dogs: 74 cases (19871990). Journal of the Veterinary Medical Association.
1992;200(7):991–4.
Krakowa S, Olsen RG, Axhelm MS, et al. Canine parvovirus infection
potentiates canine distemper encephalitis attributable to modified
live-virus vaccine. Journal of the Veterinary Medical Association.
1982;180(2):137–9.
Silverstein D, Hopper K. Small Animal Critial Care Medicine. First
edition. St. Louis, Missouri. Elsevier Health Sciences, 2008.
Behandlingsrekommendation. Behandling av svår sepsis och septisk
chock. Information från Läkemedelsverket 1:2004.
Bonagura JD, Twedt DC. Kirk´s Current Veterinary Therapy XV.
First edition. St Louis, Missouri. Elsevier Health Sciences, 2013.
Keir I, Dickinson AE. The role of antimicrobials in the treatment of
sepsis and critical illness-related bacterial infections: Examination of
the evidence. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care.
2015;25(1):55–62.
Nelson RW, Guillermo Couto. Small Animal Internal Medicine. Fifth
edition. St. Louis, Missouri. Elsevier Health Sciences, 2014.
FASS.se. 2016. Synulox (citerad 28 mars 2016). Hämtad från: http://
www.fass.se/LIF/product?userType=1&nplId=19970425000030
Plumb DC. Plumb´s Veterinary Drug Handbook. Eighth edition.
Ames, Indiana. Wiley-Blackwell, 2015.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
55
BIVERKNINGSBL ANKET TER
56
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
57
BIVERKNINGSBL ANKET TER
58
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
59
BIVERKNINGSBL ANKET TER
60
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
61
BIVERKNINGSBL ANKET TER
Blanketten skickas till
IVO (inspektionen för vård och omsorg)
Box 45184
104 30 Stockholm
62
• I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T S U P P L E M E N T: 2 016 •
63
B
aa
Tidigare nummer
5: 2016
2: 2016
Tema:
Läkemedelsinformation
Tema:
Läkemedel vid adhd
Monografier:
Briviact (brivaracetam)
Episalvan (extrakt från björkbark
motsvarande 0,5–1,0 g björkbark)
Soolantra (ivermektin)
Zurampic (lesinurad)
Betahistin 2care4 (betahistindihydroklorid)
Vertisan (betahistindihydroklorid)
Monografier:
Mysimba (naltrexon/bupropion)
Nucala (mepolizumab)
Saxenda (liraglutid)
Zontivity (vorapaxar)
Information från Läkemedelsverket 2016;27(5)
Information från Läkemedelsverket 2016;27(2)
4: 2016
1: 2016
Tema:
Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska
tillstånd hos barn och ungdomar
Tema:
Sjukhusförvärvad pneumoni
Monografier:
Cresemba (isavukonazol)
Intuniv (guanfacinhydroklorid)
Invicorp (aviptadil och fentolaminmesilat)
Praxbind (idarucizumab)
Kalydeco (ivakaftor)
Orkambi (lumakaftor/ivakaftor)
Monografier:
Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat)
Eylea (aflibercept) – nya indikationer
IKERVIS (ciklosporin)
Ilaris (kanakinumab)
Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam)
Orbactiv (oritavancin)
Sivextro (tedizolidfosfat)
Xydalba (dalbavancin)
Information från Läkemedelsverket 2016;27(4)
Information från Läkemedelsverket 2016;27(1)
3: 2016
6: 2015
Tema:
Läkemedelsbehandling av gikt
Tema:
Läkemedelsbehandling
av multipel skleros (MS)
Monografier:
Entresto (sakubitril/valsartan)
Gardasil 9 (vaccin mot humant papillomvirus
[typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] [rekombinant, adsorberat])
Information från Läkemedelsverket 2016;27(3)
Monografier:
Abasaglar (insulin glargin)
Selincro (nalmefen)
Esbriet (pirfenidon)
Ofev (nintedanib)
Information från Läkemedelsverket 2015;26(6)
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
Foto: Shutterstock
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]