Kronisk lymfatisk leukemi
Nationella KLL-dagen 2016-10-08
Mattias Mattsson överläkare
Blodmottagningen Akademiska sjukhuset Uppsala
DISCLOSURES
Konsultuppdrag/advisory board/betalda föreläsningar
Advisory board:
Arvoderad föreläsning:
Gilead, Roche
Abbvie, Gilead, Janssen
Forskningsstöd;
-----------------------------------------
Hur tänker jag som doktor när jag träffar en patient med
misstänkt/nydiagnostiserad KLL?
Fastställ diagnos
Har patienten behov av behandling?
Om inget behandlingsbehov –
planera uppföljning – prognostisering
Om behandlingsbehov –
vilken typ av behandling är bäst för denna patient
prognostisering och prediktion
Kompletterande utredning
Föreslå och påbörja behandling
information
och
samråd
med
patienten
1: Diagnos
Blodprov räcker för diagnos
Cellräkning + mikroskopering + flödescytometri
1: Diagnos
Enkel diagnos (i de flesta fall)
Definition, KLL
> 5 x 109 klonala B-lymfocyter / liter blod, med
karakteristisk immunfenotyp och mogen
morfologi
Klonal
=
med ursprung från samma cell
B-lymfocyt
=
vit blodkropp som vid stimulering mognar ut till
antikroppsbildande cell (plasmacell)
Immunfenotyp
=
ytstruktur som undersöks med s.k. flödescytometri.
Vid KLL ses en typisk kombination av strukturer på
ytan som inte är normal
Morfologi
=
utseende
2: Prognostisering och prediktion
Prognostisering
= bedömning av hur det kommer att gå för patienten
Kommer behandling att behövas? Om hur lång tid? Hur kommer patientens
överlevnad att påverkas?
Det finns idag ett överflöd
av prognostiska markörer vid KLL
Prediktion
= bedömning av vilken behandling som gör mest nytta för patienten
Vilken behandling ger bäst livskvalitet? Vilken behandling ger förlängd överlevnad?
Vi har idag alltför få prediktiva markörer vid KLL
3: Behöver patienten behandling?
KLL utan symtom eller dåliga blodvärden ska inte behandlas
85% har inte behandlingsbehov vid diagnos.
Watch and Wait (Watch and Worry)
Hantering:
Kunskap och kontinuitet
Påverkan på livskvalitet
4: När ska man starta behandling?
Vid sviktande benmärgsfunktion
Försämrade blodvärden
anemi (blodbrist)
trombocytopeni (låga blodplättar)
Vid allmänsymtom (B-symtom)
Långvarig feber utan infektion
Onormal trötthet utan annan förklaring
Ofrivillig viktnedgång
Nattliga svettningar
Vid stora – besvärande lymfkörtlar
Hög nivå på vita blodkroppar i sig är ingen indikation för behandling.
Om de stiger snabbt vid upprepade prover tyder det på att behandling kommer att behövas.
5: Vilken behandling är bäst för just denna patient?
Patientfaktorer
Ålder
Njurfunktion
Annan sjuklighet
Sjukdomsfaktorer
Benmärgsfunktion
Genetiska förändringar – i KLL-cellerna
Muterad eller omuterad B-cellsreceptor
Patientens åsikt
Vid behandling av återfall
Hur bra – långvarig effekt av tidigare behandling
Biverkningar av tidigare behandling
Hur ska vi angripa KLL-cellerna?
Vad behöver vi veta om dem?
KLL-cell
T-cell
T
Stödjecell
Genetiska förändringar vid KLL
Vissa mutationer bra – andra mindre bra
FISH (fluorescence in situ hybridization)
Kromosomförändringar (4 st.)
deletion 17p
deletion 11q
trisomi 12
deletion 13q
Sekvensering
Metod att hitta mindre förändringar i generna – mutationer
I dagsläget letar man oftast efter mutationer
i TP53-genen
Nya metoder under införande för att hitta mutationer i 20-30 gener som kan vara av betydelse
vid KLL.
NGS (Next generation sequencing) mutationer i NOTCH1, SF3B1, BIRC3 m.fl.
B-cellsreceptorn (BCR) vid KLL
Bra att vara muterad…
Antikropp unik för varje B-cell som sitter på ytan och ”känner av” omgivningen.
Skickar överlevnadssignaler till cellen.
Vid KLL kan den vara:
förändrad – anpassad efter yttre påverkan = muterad
oförändrad – ursprunglig = omuterad
Omuterad KLL har sämre prognos än muterad KLL.
Skilj från mutationer man hittar vid FISH!
Behandlingsalternativ – godkända
Cellgifter – cytostatika
Antikroppar
Cellgifter + Antikroppar (kemoimmunoterapi)
B-cellsreceptorhämmare
Stamcellstransplantation
Andra (möjliga) nya behandlingar – inte godkända
•
bcl-2 hämmare
Venetoclax
•
Immunmodulerare
•
CAR-T
•
PD-1- och PDL1-hämmare
•
Andra generationens BCR-hämmare
Acalabrutinib
Duvelisib
•
Nya kombinationsbehandlingar
Cytostatika +/CD20-antikropp +/BCR-hämmare +/bcl-2-hämmare
•
Underhållsbehandling
Revlimid®
Lenalidomide
Cytostatika (Cellgifter)
KLL-cell
Stödjecell
T-cell
T
Cytostatika (cellgifter)
Förstahandsbehandling tillsammans med antikroppar
till de flesta patienter
Fördelar
- Välstuderat och välkänt. Lång uppföljning.
- Effektivt i de flesta fall
- Begränsad behandlingstid
Nackdelar
- Biverkningar
Illamående
Försämrade blodvärden
Infektionskänslighet
- Långtidseffekter
- Ineffektivt hos vissa patienter – speciellt deletion 17p eller TP53mutation
Cytostatika (cellgifter)
Klorambucil - Leukeran®
Fludarabin
Cyklofosfamid - Sendoxan®
Bendamustin - Ribovact®
Ges i kombination =
FC
Ska i de flesta fall ges tillsammans med antikroppar
Vanligaste kombinationen är med Rituximab (Mabthera®) som förkortas R
FCR = Fludarabin + Cyklofosfamid + Rituximab
BR = Bendamustin + Rituximab
KLL-cell
Stödjecell
T-cell
T
Antikroppar
Antikroppar
Riktade mot en struktur på ytan av KLL-cellen som kallas CD20
Ges som intravenös infusion (subkutan beredning kommer)
Rituximab – Mabthera®
Ofatumumab – Arzerra®
Obinituzumab - Gazyvaro®
Dålig effekt ensamt – ges oftast tillsammans med cytostatika
Tidigare användes antikropp mot CD52 – Alemtuzumab (Campath®)
Speciellt vid deletion 17p/TP53-mutation
Har nu ersatts av BCR-hämmare
B-cellsreceptorhämmare
KLL-cell
Stödjecell
T-cell
T
B-cellsreceptorhämmare (BCR-hämmare)
Nya preparat som ges i tablettform.
Hämmar signaler från B-cellsreceptorn
Ibrutinib - Imbruvica®
Idelalisib - Zydelig® kombineras med Rituximab
B-cellsreceptorhämmare (BCR-hämmare)
Fördelar
- enkel tablettbehandling
- relativt få biverkningar
- effekt även vid deletion 17p eller TP53-mutation
Nackdelar
- biverkningar (skiljer sig åt mellan preparaten)
Ibrutinib: diarré, oregelbunden hjärtrytm
(förmaksflimmer), ökad blödningstendens
Idelalisib: Infektioner, diarréer, leverpåverkan
- ofta mycket kvarvarande sjuka celler över tid
- kontinuerlig behandling
- relativt kort erfarenhet
- pris
B-cellsreceptorhämmare (BCR-hämmare)
Under utveckling – forskning
BCR-hämmare med förhoppningsvis färre biverkningar och/eller bättre
effekt?
Ex.
Acalabrutinib
Duvelisib
Stamcellstransplantation
Vid KLL görs allogen stamcellstransplantation – stamceller från en donator
Autologa – egna – stamceller används inte
Fördelar
Nackdelar
Möjlighet till bot
Riskabel behandling
15 – 30% avlider till följd av akuta eller långsiktiga
komplikationer
30 – 40 % får återfall i sin KLL
I dag kan inte generella råd ges – individuell bedömning
Aktuellt till yngre med högrisksjukdom och tillgänglig bra donator
KLL-cell
Stödjecell
T-cell
T
bcl-2 hämmare
bcl-2 hämmare
bcl-2 är proteiner i cellen som förhindrar att cellen dör.
Programmerad celldöd
bcl-2 finns i ökad mängd i KLL-celler
Venetoclax – medicin som hämmar bcl-2
Ej godkänd i Europa – nyligen i USA (högrisk KLL med återfall)
Kontinuerlig behandling i tablettform
Biverkningar - försämrade blodvärden
- diarré
- snabbt cellsönderfall vid behandlingsstart
(tumörlyssyndrom-TLS)
KLL-cell
Immunmodulerare
Stödjecell
T-cell
T
CAR-T celler
Immunmodulerare
Lenalidomide (Revlimid®)
Ej godkänd för behandling av KLL. Används främst vid myelom.
Studier pågår – underhållsbehandling? kombination med antikropp?
Problem med hämning av benmärgsfunktionen
Ej bra i kombination med cytostatika
PD1- och PDL1-hämmare
dåliga blodvärden
Enbart laboratoriedata finns
Studier på patienter startade
CAR-T
(chimeric antigen receptor T-cells)
Patientens egna T-lymfocyter (immunceller)
Modifiering i laboratoriet att känna igen KLL-celler – CD19
Förbehandling
återförande till patienten
Effekt hos ca. 45% av patienter med återfall/refraktär KLL
Studie, onkologen Uppsala (Loskog, Enblad, Hagberg)
Hur ska vi välja?
Allogen SCT
B-cellsreceptorhämmare
Cytostatika (Cellgifter)
KLL-cell
Immunmodulerare
Stödjecell
T-cell
T
CAR-T
bcl-2 hämmare
Antikroppar
Individualisera behandlingen utifrån
Patientfaktorer
Ålder
Njurfunktion
Annan sjuklighet
Sjukdomsfaktorer
Benmärgsfunktion
Genetiska förändringar – i KLL-cellerna
Muterad eller omuterad B-cellsreceptor
Patientens åsikt
Vid behandling av återfall
Hur bra – långvarig effekt av tidigare behandling
Biverkningar av tidigare behandling
Framtiden?
Utveckla fler prediktiva markörer
kunskap som hjälper oss att välja rätt behandling till rätt patient
Utveckla effektiva behandlingar med färre biverkningar
behandlingar som tolereras av äldre och sköra patienter
Lära oss att kombinera alla nya och gamla behandlingar på bästa sätt
Lära oss mer om KLL-cellen och nya angreppspunkter
Vetenskapliga studier
