Den genetiska och molekylära
bakgrunden
Rolf Adolfsson
Professor i psykiatri
Jag arbetar som forskare och kliniker med min bakgrund i Alzheimer- och
äldrepsykiatrisk forskning under 15 år. De senaste 20 åren har jag framför
allt arbetat med vuxenpsykiatrisk forskning med fokus på psykiatrisk genetik, dvs. studerat den genetiska bakgrunden för psykiska sjukdomar och
beteenden. Ämnesområdet är hett och utvecklas snabbt i och med att det
finns allt effektivare metoder för att studera en mängd gener samtidigt.
Klinikerns roll i en tvärvetenskaplig forskargrupp är att beskriva individen/patienten genom att t.ex. studera symtom, personlighet och effekter
av läkemedel, ta blodprov och andra vävnadsprover, gå igenom särskilda
släktsjukdomar, konstruera släktträd, utveckla diagnostiska intervjumetoder som är anpassade till ämnesområdet. Ett noggrant förarbete med karakterisering av patient och anhöriga är en förutsättning för att ge genetikerna
det underlag som de behöver för att undersöka om en specifik sjukdom har
en genetisk bakgrund.
Mina kliniska erfarenheter kring psykiska sjukdomars ärftlighet emanerar både från mitt arbete med äldre, där jag samtidigt kan observera patientens barn, och med vuxenpsykiatriska patienter, där jag kan studera patienternas föräldrar. En slutsats som är allmänt accepterad är att de flesta
psykiska sjukdomar har en stark genetisk komponent, om än i olika grad.
Psykiska sjukdomar och avvikande beteenden finns i en anmärkningsvärd
hög frekvens i kärnfamiljen kring den psykiskt sjuke patienten, särskilt hos
förstagradssläktingar, dvs. föräldrar, syskon och barn. Studier av de gene52
tiska komponenterna bakom psykiska sjukdomar skiljer sig inte nämnvärt
från studier av andra så kallade folksjukdomar som högt blodtryck, hjärtkärlsjukdomar, reumatism och diabetes. Mindre känt är att ärftligheten för
svårare psykiska sjukdomar, som alkoholism, schizofreni och manodepressiv sjukdom, är väsentligt högre än för de nämnda kroppsliga folksjukdomarna. Alla folksjukdomar kallas i detta sammanhang ”komplexa”, vilket
betyder att de uppkommer som en följd av samtidiga bidrag från flera gener, oftast i samspel med miljöfaktorer som stress, trauman i barndomen,
brister i uppfostran, missbruk m.fl. I princip visar hittills gjorda fynd av så
kallade riskgener att varje sådan gen i sig själv ger ett mycket litet bidrag
till en genetisk förklaring av sjukdomen, men eftersom det rör sig om en
mängd gener kan den sammanlagda effekten ändå förklara en signifikant
del av den ärftliga komponenten bakom sjukdomen.
Ett annat mål med denna forskning är att hitta biologiska likheter mellan olika psykiska sjukdomar. Med genetiska fynd följer ofta studier av olika substanser i blod, till exempel olika proteiner som kan uttryckas till och
med innan sjukdomen är manifest. Man talar då ofta om olika biomarkörer.
Ytterligare en tillämpning av genetiska fynd gäller behandlingsforskning:
Vissa genetiska variationer kan ge ledtrådar om vilka läkemedel som den
enskilde patienten har störst nytta av i termer av både effekter och biverkningar; det ämnesområdet kallas farmakogenetik.
Om vi hade olika markörer av biologisk natur, till exempel ”genprofil”
och ”proteinprofil”, i blodet skulle gemensamma processer kunna identifieras, oaktat vilken klinisk diagnos patienten har. Det kan bland annat innebära att de psykiska sjukdomarna skulle kunna klassificeras på ett nytt sätt
och att behandlingen med psykofarmaka kan skräddarsys för den enskilde
patienten. Vi har ett engelskt uttryck för detta, att vi är på väg mot ”personalized medicine”. Det finns en rad exempel på att det är en väg som kommer att bli framgångsrik, också inom psykiatrin.
När det gäller vilka gener som har betydelse för uppkomsten av en specifik psykisk sjukdom är kunskapen fortfarande i sin linda, trots stora satsningar under ett 20-tal år. Förhoppningarna om framgång inom fältet ställs
nu framför allt till utvecklingen av analysmetoder som bland annat idag gör
det möjligt att studera alla genetiska varianter samtidigt, total genomsekvensering. Det innebär att alla nukleotiders (”byggstenars”) position i DNA
53
kan identifieras. Att en variant av en gen har en annan funktion än andra
varianter beror på att en nukleotid har bytts ut (mutation). För att undersöka om en specifik genvariant har betydelse jämförs stora grupper av sjuka med friska, det rör sig ofta om tusentals individer vilket behövs för att
kunna påvisa riskgenernas små effekter. Sådana studier kallas associationsstudier. Om man finner signifikanta skillnader i frekvens av den studerade
genvarianten mellan grupperna kan man anta att fyndet är sant. Att jag
ändå tvekar om fynden vid dessa studier är att det ofta visat sig vara svårt
att reproducera dem i andra grupper.
En annan typ av studier för att påvisa riskgener är familjestudier. Där studerar man om en specifik sjukdom, som man kan identifiera genom flera
generationer, alltid är kopplad till samma område i genomet. Om så är fallet
kan man anta att sjukdomen är ärftlig, och då går man vidare och studerar
de gener som finns i området. Med denna metod kan man räkna med att hitta
gener som har tämligen stora effekter. I likhet med associationsstudier har
det inte publicerats särskilt många uppseendeväckande fynd genom åren.
Man kan, med utgångspunkt i de olika metoderna, sluta sig till att det finns
två olika uppfattningar om vad som är den vanligaste orsaken till uppkomsten av folksjukdomar: Den ena skolan anser att ett stort antal gener vardera ger små bidrag till riskökningen, den andra skolan att man kommer
att kunna påvisa enstaka eller ett litet antal gener som ger större bidrag.
Utifrån den kunskap som finns idag har vi ett antal till synes enkla frågor som är olösta men högst väsentliga att få svar på:
1. Är det samma grupp av gener som medverkar till riskökningen vid
olika psykiska sjukdomar?
2. eller finns ett unikt genetiskt bidrag för varje psykisk sjukdom?
Man kan givetvis tänka sig en kombination av dessa mekanismer där punkt
1 medför en ökad sårbarhet och punkt 2 måste vara uppfylld för att sjukdomen ifråga ska manifesteras på det sätt som vi är vana att betrakta som en
specifik psykisk sjukdom.
Inom psykiatrin används ofta den så kallade sårbarhetsmodellen för att
förklara varför vissa individer drabbas av psykisk ohälsa. Detta är relevant
i sammanhanget eftersom det i varje familj där vi studerar en individ med
54
t.ex. manodepressiv sjukdom också finns en ökad frekvens av andra sjukdomar, som är helt skilda från manodepressiv sjukdom i sina uttryck. En
fråga som då återkommer är om vi kommer att kunna påvisa andra likheter mellan dessa individer, t.ex. biomarkörer av samma typ. Man bör också
nämna att olika omgivningsfaktorer kan vara orsaken till att skilda psykiska sjukdomar förekommer i samma släkt, t.ex. förlossningskomplikationer,
stress, uppfostran, trauman i barndomen, övergrepp m.m. Grundtanken är
att olika omgivningsfaktorer samspelar med olika gener som alla innebär
en generell riskökning för psykisk ohälsa.
Jayanti Chotai nämnde att det redan finns identifierade gener som man
kan undersöka i det enskilda fallet för att kunna ge patienten en säkrare
diagnos och behandling. Men som vidare nämndes så är det för tidigt att
överföra denna kunskap på den enskilde patienten. Det är att dra lite för
stora slutsatser i dagsläget, begreppet ”riskgener” är fortfarande att föredra.
Figur 1 visar hur avkomman kan se ut i olika kullar efter samma tik. Man
ser tydligt olikheterna mellan valparna (den s.k. fenotypen), som beror på
den naturliga och nödvändiga genetiska variation som uppkommer genom
att DNA ”blandas” från respektive förälder. Den stora variationen mellan
Genetik – Studier av hur egenskaper nedärvs
Kull 1
Föräldrar
Kull 2
Kull 3
Figur 1. Vid varje ny generation skyfflas gener på ett oberoende sätt mellan kromosomerna.
55
avkommorna speglar alltså det faktum att det sker en slumpvis fördelning
mellan hannens och tikens gener.
Från hundar till personlighetsdrag är det inte långt. Figur 2 visar några
personliga egenskaper hos människan och hur de nedärvs hos tvillingar.
Eftersom sådana egenskaper färgar den kliniska bilden vid psykiska sjukdomar och dessutom kan ingå i den okända kaskad av tänkbara orsaker som
leder till psykisk sjukdom, har också den genetiska bakgrunden till dem
kommit i fokus. De flesta grundläggande personlighetsdrag är ärftliga, vilket
framgår av figuren. Den så kallade heritabiliteten är en beräknad faktor som
avspeglar skillnaden i ärftlighet mellan monozygota (mz; enäggstvillingar)
och dizygota (dz; tvåäggstvillingar) par. En högre siffra innebär högre grad
av ärftlighet. Egenskaperna är matematiskt uttryckta: Maxvärdet 1.00 innebär att egenskapen är identisk mellan tvillingarna. Ju större skillnaden i de
här siffrorna är desto större genetiskt bidrag finns det för denna egenskap.
Jayanti Chotai var inne på att man tidigt tänkte sig att personer med vissa
personlighetsegenskaper skulle vara i riskzonen för vissa psykiska sjukdomar. Den uppfattningen finns fortfarande, särskilt när man tar hänsyn till
så kallade temperament, som är medfödda och anses öka risken för bl.a.
manodepressiv sjukdom.
Personlighetsdrag hos människa nedärvs
korrelationer mellan MZ respektive DZ tvillingpar
Personlighetsegenskaper
MZ
DZ
§ Impulsivitet
.51
.20
§ Aggression
.49
.29
§ Ångest
.54
.19
§ Dominans
.47
.21
§ Emotionalitet
.47
.15
§ Maskulin-Feminin
.52
.36
§ Social kompetens
.51
.19
§ Målinriktad
.49
.19
MZ - Monozygota tvillingar (enäggstvillingar)
DZ - Dizygota tvillingar (tvåäggstvillingar
Figur 2. Olika personlighetsegenskaper som nedärvs.
56
Maxvärde = 1.0
Innebär att egenskapen
är helt identisk mellan
tvillingparen.
Ju större skillnad mellan
MZ och DZ desto högre
genetiskt bidrag
Norrland erbjuder stora möjligheter att studera genetiken vid psykiska sjukdomstillstånd, framför allt på grund av att det finns underlag från kyrkböcker och databaser för att undersöka nedärvningen genom flera generationer. Populationen i Norrland beskrivs i detta sammanhang som ”isolerad”,
vilket innebär att det historiskt sett inte har varit någon särskilt stor in- eller utflyttning. Man kan till exempel med lätthet konstruera släktträd ända
från 1500- och 1600-talen. Anteckningarna i kyrkböckerna ger oss dessutom en ganska god grund för att ”diagnostisera” psykisk sjukdom i släkten.
Affektiva sjukdomar visar en hög ärftlighet. Den familj ni ser på Figur
3 har vi själva studerat. De svarta punkterna indikerar vilka som är sjuka.
Förstagradssläktingar till den affektivt sjuke har en hög risk för att utveckla
affektiv sjukdom jämfört med populationen som helhet, se Figur 4. Enäggstvillingar visar som synes hög grad av konkordans, vilket innebär att om
den ena tvillingen är sjuk är sjukdomsrisken hög för den andra.
I likhet med det som gäller för de flesta psykiska sjukdomstillstånd har
de genetiska fynden vid affektiv sjukdom lyst med sin frånvaro. Svårigheterna har uttrycks av någon som ”chasing the genetic ghosts of mental illness”. Problemet är att de flesta fynd inte har kunnat replikeras, alltså påvisas i upprepade försök. Av hundratals fynd kvarstod (januari 2010) endast
sex gener som kan anses utgöra en ökad genetisk risk för affektiv sjukdom.
Figur 3. Scematisk bild av nedärning i en släkt med hög förekomst av affektiva
sjukdomar (depressioner och manodepressivitet/bipolärt syndrom). Fyrkanter representerar män, cirklar kvinnor. Fyllda figurer markerar sjukdom.
57
Risk för anhöriga att utveckla affektiv sjukdom
Risk för anhöriga att utveckla affektiv sjukdom
%
%
Figur 4. Personer som är nära släkt med någon med affektiv sjukdom löper väsentligt högre risk än övriga populationen (pop i diagrammet) att själva insjukna.
Figur 5 visar det s.k. Skea-trädet, som är välkänt. Det innehåller flera tusen
personer med anfäder från 1600-talet. Vi undersökte sjuka och deras närmaste anhöriga och applicerade moderna gentekniker för att se om de sjuka delade något område i genomet. Vi kunde då påvisa en gen, QK1 (”human
quaking gene”), som är viktig för utveckling av den vita hjärnsubstansen.
Genetiska studier av ett stort familjeträd i Norrland
utgående från tre anfäder på 1600-talet
Anfader 1
Anfader 2
Anfader 3
14 generationers familjeträd, 21 500 individer; 167 patienter och 300 förstagradssläktingar; 25% med affektiv sjukdom
Figur 5. Skea-släktträdet är numera välkänt i världen.
58
Låt mig passa på att säga att varje sådan forskningsinsats – att göra ett så
stort släktträd – tar många år och kostar ca 10 miljoner kronor. Trots de
magra fynden gjorde vi ytterligare ett försök, nu med ett stort släktträd från
en annan del av Västerbottens län. Den här gången tog vi också hjälp av Demografiska databasen vid Umeå universitet. Där har man lagt in alla kyrkoböcker. Utgångspunkten i studien var att identifiera psykiskt sjuka personer
mellan 1700 och 1900, söka gemensamma anfäder och därefter konstruera ett släktträd ”uppifrån och ner”. På så sätt skulle man kunna hitta fler
psykiskt sjuka i nu levande generationer, och så visade sig också vara fallet.
Det visade sig att om man söker på vissa nyckelord i kyrkböckerna, exempel finns i Figur 6 kan man med ganska stor säkerhet uttala sig om personen ifråga led av allvarlig psykisk sjukdom eller inte. Även om vi inte har
blod från dessa personer har vi ändå en ”diagnos”, och deras avkommor
undersöker vi i dag. Så här stort och detaljerat som i Figur 7 är Skea-släktträdet efter 12 års arbete och ni ser tre anfäder, som levde på 1550-talet. Vi
vet ingenting om huruvida de var sjuka, men de har identifierats genom att
vi har hittat sjuka personer bland deras ättlingar mitt i det här släktträdet
och mellan 1700- och 1900-talet.
Utdrag av text ur kyrkoböcker – personerna
identifierade via nyckelord
§ Mord genom halsåderskärande under sinnesförvirring
§ Är ej wid fult förstånd
§ Gick bort till skogs
§ Sjuk av vansinne
§ Stundom vildsint
§ Störtat sig i älfven af sinnessvaghet
§ Uphängt sig sjelf
§ Blind och sinnessjuk
§ Sinnesrubbad
§ Är ganska stupid
§ Har gått under isen
Figur 6. Nyckelord ur kyrkböckerna som indikerar psykisk sjukdom.
59
Ättlingar till anfader 1 - röd del av släktträdet
Anfader 1
Ättlingar till anfader 1 - röd del av släktträdet
Anfader 1
Figur 7. Uppförstoring av anfader 1:s del av Skea-släktträdet.
Trädet omfattar numera 21 500 människor i 14 generationer, och vi har undersökt 167 patienter och 300 förstagradssläktingar till dem. Figur 7 visar
en förstoring av en del av släktträdet där alla helröda (mörka) prickar i princip markerar affektiv sjukdom. De här personerna hade återkommande depressioner, manodepressiv sjukdom, en och annan schizofreni. Här finns en
mängd olika studier att göra. Här har vi bara ritat ut de släktled som varje anfader ger för att vi ska kunna undersöka vissa individer separerat: Vilken anfader kommer de från? Det gör vi för att se om de har någonting gemensamt.
Vi har inlett ett samarbete med USA, där man studerar kromosomer och
markörer på hela genomet för att se om de har gemensamma områden och
samma sjukdom. De första preliminära resultaten finns på kromosom 8, ni
ser rödmarkeringen i Figur 8. Överst ligger en bild på en DNA-sträng och
området innehåller många gener, de finns på kromosom 8:s långa arm och
det skriver man 8q21-22, där 21-22 anger positionen. Den andra genen finns
på kromosom 11:s korta arm och kandidatgenen ska jag inte läsa ut, men
den har naturligtvis med proteinomsättningen i hjärnan att göra.
Topparna i diagrammen nederst på Figur 8 visar att det spektrum av
sjukdomar som finns i släktträdet delar genetiskt material. Personerna
med dessa genvarianter har schizofreni, manodepressiv sjukdom, återkommande depressioner och några psykosvarianter. Någonting måste de ha
gemensamt, och det är ju ett incitament för att förhoppningsvis förbättra
60
Preliminära resultat av kopplingsanalys på ett
Norrländskt släkträd
§ Kandidatregioner:
– 8q21-22
– 11p15
§ Kandidatgen SORCS3
§ Schizofreni och bipolär sjukdom har till en del liknande genetiska bakrund
11p15
Max LOD: 3.50
Figur 8. Två gener som misstänks vara inblandade vid affektiva sjukdomar.
diagnostiken så att man utifrån genetiska fynd också kan mäta uttryck av
exempelvis proteiner eller metaboliter i blodet och få ett ”fingeravtryck”
som är unikt för varje person.
Figur 9 visar en kromosomkarta. Man kan banda kromosomerna i olika färger. Det som visas till vänster kallas ”g-bandning” och på bilden till
höger visas kromosom 22. Den ser normalt ut som vid pilen till höger. Till
vänster i samma bild ser ni att den röda pricken är borta, vilket betyder att
det saknas ett område på kromosomen. Vad kan man göra då? Jo, tillverka
stamceller av detta. Man behöver inte gå in i hjärnan och fiska upp vävnad
för att studera nervcellerna. Allt genetiskt material finns i varje cell i kroppen och är lika – alltså kan man använda en annan cell. Det var några år
sedan som en koreansk forskare kom på att man kan ta en cell, stanna dess
maskineri, programmera om den och göra vilken cell man vill. Detta har
pågått på alla tänkbara forskningsområden – ALS, Parkinson, demens etc.
men fram till nu inte i psykiatrisk forskning.
Vi har alltså möjlighet att ta en hudbiopsi på psykiatripatienter för att studera den här kromosomavvikelsen, som ger en schizofreniliknande bild. De
i USA som kan detta gör om hudcellerna till så kallade iPS-celler (eng: induced Pluripotent Stem Cells; ett slags stamceller) och kan sedan göra om dem
till individens egna nervceller. Man kan alltså studera nervceller och nervcellers funktion i provrör, se Figur 10. Man kan till exempel låta dessa celler
61
Förekomst av strukturella kromosomala förändringar ger möjlighet till
direkta
genetiska
studier av
nervceller vid
psykisk sjukdom
Förekomst
av strukturella
kromosomala
förändringar
ger möjlighet till
direkta genetiska studier av nervceller vid psykisk sjukdom
Konventionell G-bandad kromosomanalys
Konventionell G-bandad kromosomanalys
Avsaknaden av röd signal indikerar 22q11.2 deletion.
Grön = kontroll probe; Röd = 22q11.2 probe
Avsaknaden av röd signal indikerar 22q11.2 deletion.
Grön = kontroll probe; Röd = 22q11.2 probe
Figur 9. Kromosomkarta för människa. Varje kromosom (utom könskromosomerna X och Y hos mannen) finns i två kopior. På bilden till höger är genen 22q11.2
raderad (deleterad) i den ena kopian av kromosom 22.
Funktionella studier av individspecifika nervceller
iPS – induced pluripotent stem cells
Fibroblaster
Tillsats av transkriptionsfaktorer för avprogrammering och differentiering till
individspecifika genetisk identiska nervceller
Hudbiopsi från
patienter med
strukturella
kromosomala
avvikelser, ex.
22q11.2DS
IPS celler
Neuronala stamceller
Individspecifika
dopaminerga nervceller
Studera sjukdomsprocessen hos den enskilda individen
Studera miljöfaktorer och psykofarmakas inverkan på nervcellen
Möjlighet att skräddarsy farmakologisk behandling
Figur 10. Stamceller möjliggör studier av nervceller och deras funktion i provrör.
leva och indirekt se hur sjukdomsprocessen kommer att bli för individen. Man
kan titta på de gen-uttryck som den här specifika individen har, man kan studera miljöfaktorer, man kan undersöka psykofarmakas inverkan på nervcellen och därmed också välja rätt läkemedel. Detta är ett av de snabbaste och
viktigaste utvecklingsområdena idag när det gäller ”personalized medicine”.
Som jag var inne på tidigare kommer det att bli något som vi alla får nytta
av. Det är absolut den första landvinningen inom detta område, alltså för att
62
skräddarsy farmakologisk behandling. Kommer då dessa farmaka ha effekt?
Vilka biverkningar kommer de att ha? Det kan man studera via stamcellerna. Vi kommer också att fortsätta arbeta mer kliniskt för att kartlägga hur
varje person ser ut – personlighetsmässigt, biologiskt, vad gäller hjärnans
funktion, kliniska symtom etc. och fortsätta att hitta objektiva parametrar.
Sverker Olofsson: Jag måste fråga: Är det här ett kontroversiellt forskningsområde?
Rolf Adolfsson: Nej, inte nu längre.
Sverker Olofsson: Du ger nästan intryck av det, det är därför jag frågar.
Rolf Adolfsson: Jag tror att när man tänker på psykisk ohälsa vill man
inte riktigt ta till sig de ”hårdbiologiska” aspekterna. Om vi kan visa vad biologin innebär vid psykisk sjukdom, kanske folk börjar acceptera att de här
faktorerna finns på samma sätt som vid högt blodtryck, diabetes och cancer. Alla har ju sin egen uppfattning om vad som orsakar psykiska sjukdomar, och i det ljuset kan det här vara lite kontroversiellt.
Sverker Olofsson: Men du ser väldigt liten koppling mellan psykiska sjukdomar och miljö?
Rolf Adolfsson: Nej då, det är bara det att vi inte vet så mycket om miljöfaktorerna.
Sverker Olofsson: Men om man säger så här då: Jag förstår ju på dig att
du hoppas att din forskning ska leda till exakt diagnostisering av schizofreni, depression eller vad det nu vara må. Innebär det att du anser att det
görs ganska flytande bedömningar idag?
Rolf Adolfsson: Ja. Som ni hörde i tidigare föreläsningar är det ganska bra
att använda de fastställda kriterierna för psykisk sjukdom, men ändå innebär det mycket subjektivt bedömningar av dessa diagnoser och olika sjukdomar ser väldigt lika ut. Ett exempel: Vi har läst tusentals journaler i vår
forskning inom de stora släktträden. En stor del av de patienter som fått diagnosen schizofreni i Sverige, ända fram till 2010, har fått en felaktig, annan
diagnos. Man ser först efter flera år av behandling vad det egentligen är fråga
om. Man kan säga att vissa personer feldiagnostiseras som schizofreni medan de ofta i själva verket har manodepressiv sjukdom.
Sverker Olofsson: Och behandlas fel…
Rolf Adolfsson: Och behandlas fel.
63
