Information från Läkemedelsverket nr 6 2010

Information från
Läkemedelsverket
Årgång 21 • nummer 6 • december 2010
sid 14
Smärtlindring i livets slutskede
– ny rekommendation
Smärtlindring i livets slutskede ska alltid ses i ett helhetsperspektiv där smärtan ofta är ett av flera symtom.
De flesta dödsfall sker efter kortare eller längre tids sjukdom eller ålderssvaghet och sjukdomsförloppet för
olika diagnoser varierar. Smärta är vanligt och förekommer hos 50–100 % av alla patienter med avancerad
cancersjukdom och hos över 50 % i många andra sjukdomsgrupper.
sid 5
Läkemedel för avancerade terapier
sid 5
Läkemedelsverket anordnade i oktober
en informationsdag om det nya regelverket
som reglerar användningen av gen-, celloch vävnadstekniska produkter.
sid 7
Många förändringar efter
apoteksomreglering
Antibiotika kan påverka den normala tarmfloran
under lång tid även efter korta behandlingar och
höga halter av resistenta bakterier och resistensgener kan finnas kvar upp till två år efter en
7-dagarsbehandling.
sid 10
Nya läkemedel
Kombinera inte tamoxifen
med hämmare av CYP2D6
Bröstcancerpatienter som saknar CYP2D6enzym eller som använder läkemedel som
hämmar aktiviteten av detta enzym kan få
sämre terapeutiskt svar vid behandling med
tamoxifen.
Den omreglerade apoteksmarknaden har fått
konsekvenser inom en mängd områden för
både patienter, förskrivare men självklart
främst för apoteken och dess personal.
sid 51
Långvariga effekter av korta
antibiotikakurer
sid 63
TLV informerar
Ozurdex (dexametason)
Suiseng vet.
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •
www.lakemedelsverket.se
L EDARS I DA
Antibiotika – en av vår tids stora utmaningar
En av våra stora utmaningar inom sjukvården idag är hur vi
ska kunna motverka den allt mer hotande antibiotikaresistensen. Att vi behöver minska på onödig antibiotikaanvändning står klart, men vi behöver även hitta lösningar på
de vetenskapliga och finansiella problem som gör det svårt
att ta fram nya typer av antibiotika. Lönsamheten för att
utveckla antibiotika är låg för företagen och nya affärsmodeller behöver tas fram för att industrin ska vilja investera i
denna typ av behandlingar. Detta var något som diskuterades vid den stora globala konferens om antibiotikaresistens
som anordnades i Uppsala tidigare i höst. En annan fråga
som då uppmärksammades var de stora problemen i utvecklingsländerna där det råder brist på antibiotika i många
områden och där det samtidigt finns en katastrofalt hög
förekomst av multiresistenta bakterier – till stor del beroende på okritisk och felaktig användning av antibiotika men
som även kan ha samband med höga halter av föroreningar
från läkemedelsindustrin.
Ja, att det ökande hotet med resistenta bakterier är ett
globalt problem råder det ingen tvekan om. Men det finns
också mycket vi kan göra på hemmaplan. Läkemedelsverket
har ett nära samarbete med Strama (Strategigruppen för
rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens) i dessa frågor och vi samlar regelbundet experter i
landet för att ta fram gemensamma behandlingsrekommendationer för olika infektionssjukdomar. Syftet med dessa är
förstås att ge er förskrivare ett underlag till hur antibiotika
bör användas på ett rationellt sätt.
I det här numret av Information från Läkemedelsverket
får du en broschyr där vi sammanfattat våra rekommendationer för de sex vanligaste infektionssjukdomarna inom
öppenvården. Förhoppningen är att den ska kunna fungera
som ett stöd för er i patientkontakten och när ni står inför
bedömningen om antibiotika ska förskrivas eller inte. För i
slutändan handlar det ju alltid om den behandlande läkarens
enskilda bedömning hur en viss patient lämpligast ska behandlas. Och om antibiotika ska användas eller inte och i så
fall vilket preparat och dos som är mest lämpligt.
Att främja en bättre läkemedelsanvändning är något vi på
Läkemedelsverket lägger allt mer fokus på och vårt uppdrag
inom detta område har vidgats betydligt detta år. Under
hösten har vi börjat bygga upp det nya Centrum för bättre
läkemedelsanvändning som ska samordna nationella projekt
som på olika sätt syftar till en mer rationell användning av
läkemedel. Antibiotika är ett av de områden som behöver
satsas på, men det finns också många andra viktiga områden
som behöver stå i fokus, till exempel läkemedelsanvändningen till barn och äldre.
Under 2010 har vi också fått ett vidgat uppdrag när det
gäller att nå ut till allmänhet och patienter. Till stor del
beror detta på omregleringen av apoteksmarknaden som
gjort att vi tagit över det nationella ansvaret för oberoende
läkemedelsinformation. I januari startade vi upp Läkemedelsupplysningen på LV, en telefontjänst för allmänheten
dit man kan ringa och ställa frågor om sina läkemedel och
som man från och med december även kan nå kvällstid.
Nu ser vi fram emot ett nytt spännande år med nya utmaningar. Att fortsätta följa konsekvenserna av apoteksomregleringen blir en av dem. Bland annat planerar vi att genomföra
ett projekt för att se hur den receptfria handeln i vanliga butiker fungerar. Det blir intressant! Inte minst med tanke på den
ökade försäljningen av framför allt smärtstillande läkemedel
sedan dessa började säljas på fler ställen än apotek.
Men innan vi tar oss an nästa års utmaningar väntar förstås
jul- och nyårshelgerna med allt vad
det innebär. Förhoppningsvis får
vi alla tid att varva ner och få den
välbehövliga vila jag tror vi alla är i
behov av så här års.
Med de varmaste önskningar om
en God jul och ett Gott nytt år!
Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt,
Christina Hambn och Martina Tedenborg.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Läkemedelsanvändning, Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Elanders Sverige AB, 2009
Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Innehåll
Observanda
Nya läkemedel
Behandling vid vanliga infektioner
– nu som broschyr ..................................................... 4
Korta antibiotikakurer kan ge långvariga
ekologiska störningar ................................................ 5
Läkemedel för avancerade terapier ........................... 5
Stor omställning för apoteken efter
omregleringen ............................................................ 7
Höga krav för handel med receptfria
läkemedel .................................................................. 8
Modafinil bör i fortsättningen endast användas
vid narkolepsi ............................................................ 9
Läkemedelsriksdagen ................................................ 9
Fibrater bör endast användas som
andrahandsmedel ....................................................... 1
0
Undvik långtidsanvändning av värktabletter
under graviditet ........................................................ 1
0
Potenta hämmare av CYP2D6 bör ej ges
tillsammans med tamoxifen ..................................... 1
0
Avandia och Avandamet borta från marknaden ..... 1
2
IR AP för veterinärt bruk rekommenderas inte .... 1
2
Tandkronor undersöks i gemensamt projekt .......... 1
3
Läkemedelsverket inbjuder till uppföljningsmöte
om behandling av Akut mediaotit ........................... 13
Ozurdex (dexametason) ............................................ 51
Suiseng vet. ................................................................ 59
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar ......................................................... 63
Biverkningsblanketter
Biverkningsblankett för djur .................................... 66
Biverkningsblankett .................................................. 67
Vad skall rapporteras? ............................................... 68
Anmälan/rapport Medicinteknisk avvikelse ........... 69
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ......................................... 72
Smärtlindring i livets slutskede
– Ny rekommendation ............................................14
– Bakgrundsdokumentation ................................. 27
Smärtlindring i livets slutskede
– epidemiologi och diagnostik ................................. 27
Etiska aspekter på farmakologisk smärtlindring
till patienter i livets slutskede ................................... 31
Opioidbehandling ..................................................... 36
Opioider – farmakodynamiska och
farmakokinetiska synpunkter
– barn, gamla, specifika sjukdomstillstånd ............... 40
Farmakologisk smärtbehandling med
icke-opioider ............................................................. 46
Bakgrund till algoritm över smärtbehandling
och djup sedering i livets slutskede ......................... 49
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
3
o b s e r va n da
Behandling vid vanliga infektioner
– nu som broschyr
Med detta nummer av Information från Läkemedelsverket
får du broschyren Behandlingsrekommendationer för
vanliga infektioner i öppenvård. Den innehåller sammanfattningar av rekommendationer som Läkemedelsverket och
Strama tidigare tagit fram vid olika expertmöten och tar upp
infektioner som till exempel halsfluss, öroninflammation
och bihåleinflammation.
4
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Tanken med broschyren är att du ska få en översiktlig information om hur de vanligaste infektionerna inom öppenvården ska behandlas och när och hur antibiotika bör användas
eller undvikas.
Mer information och fullständiga behandlingsrekommendationer hittar du på:
www.lakemedelsverket.se eller www.strama.se
o b s e r va n da
Korta antibiotikakurer kan ge långvariga
ekologiska störningar
Antibiotika kan påverka den normala tarmfloran under
lång tid även efter korta behandlingar och höga halter av
resistenta bakterier och resistensgener kan finnas kvar
upp till två år efter en 7-dagarsbehandling. Det visar en
nyligen publicerad artikel i tidskriften Microbiology.
Det är sedan tidigare välkänt att antibiotikabehandling
medför risk för resistensutveckling. Dels direkt i infektionshärden, dels i tarmens mikroflora, vilken kan fungera som en
reservoar av resistenta bakterier och resistensgener. Graden
av dessa negativa effekter beror på flera faktorer, bl a typ av
antibiotika, administrationssätt, dos och behandlingens
längd. Ett stort antal studier avseende ekologiska antibiotikaorsakade störningar i den normala mikrofloran baserade
på konventionella mikrobiologiska odlingstekniker har indikerat att dessa störningar ofta normaliseras inom några
veckor efter avslutad behandling.
I en nyligen publicerad minireview, med en av Läkemedelsverkets medarbetare som medförfattare, redovisas att man
med hjälp av olika molekylärbiologiska tekniker kunnat påvisa
att antibiotikaorsakade störningar i den normala tarmfloran
kan kvarstå under mycket lång tid. Författarna har i studier
visat att antalet resistenta bakterier och olika resistensgener
ökar signifikant och varaktigt i tarmfloran även efter korta
behandlingar. Resistenta kloner som uppkommit i samband
med behandlingen, samt markant förhöjda halter resistensgener som kodar resistens även mot andra antibiotikaklasser,
kunde påvisas upp till två år efter en 7-dagarsbehandling
med klindamycin.
Artikeln understryker nödvändigheten att använda antibiotika sparsamt och att noggrant överväga val av antibiotika
då även korta behandlingar mot milda och ibland självläkande infektioner kan medföra långvariga ekologiska störningar. En ökning av den totala bördan av resistenta stammar
och resistensgener ökar risken för allvarliga konsekvenser
både hos den enskilda patienten och i samhället i stort.
Denna insikt är inte minst viktig i dagens situation med en
globalt galopperande resistensproblematik, där rapporter
om totalresistenta bakterier blir allt vanligare, samtidigt som
utvecklingen av nya effektiva antibiotika går på sparlåga.
Läs hela artikeln i Microbiology 2010;156:3216–23.
Läkemedel för avancerade terapier
Läkemedelsverket anordnade den 5 oktober i år en informationsdag om det nya regelverket för läkemedel för
avancerade terapier, som reglerar användningen av gen-,
cell- och vävnadstekniska produkter. I EU har man valt
att klassificera dessa produkter som läkemedel. Ett sextiotal intresserade inom området deltog i detta halvdagsseminarium.
Utvecklingen inom området avancerade terapier bygger på
vetenskapliga framsteg inom cellulär och molekylär bioteknik. Som en konsekvens av detta har man inom EU beslutat
om en ny förordning för att säkerställa att patienterna har
tillgång till en säker och effektiv behandling med läkemedel
för avancerade terapier (AT-läkemedel).
Förordningen tar upp krav på utveckling, tillverkning,
godkännande och tillsyn av dessa läkemedel, och gäller inom
hela EU sedan den 30 december 2008. I och med denna förordning regleras vävnadstekniska produkter för första gången
i EU-lagstiftningen. Vävnadstekniska produkter av typen
kondrocytimplantat och hudsubstitut har dock tidigare klassats som läkemedel, men då som cellterapiprodukter.
Från transplantat till läkemedel
Inom svensk sjukvård har man sedan slutet av 80-talet utvecklat cellterapiprodukter för behandling av patienter. På
den tiden var inte dessa produkter reglerade som läkemedel
utan ansågs vara en form av transplantat. Ett av de första
exemplen var kondrocytimplantat för behandling av broskskada i knäleden. Senare kom cellterapier för behandling av
olika tumörformer. De senare har fortfarande karaktären av
terapier i tidig utveckling. Man har nu även kunnat visa på
lovande resultat med in vitro-expanderade allogena mesenkymala stamceller, som används för att motverka vävnadsavstötning. Som nämndes här ovan har både kondrocytimplantat och hudsubstitut klassats som läkemedel i Sverige.
Hudsubstitut består oftast av allogena keratinocyter och fibroblaster som odlats på en bärare. Dessa produkter används
bl.a. vid behandling av bensår.
Det var denna och liknande aktiviteter i andra EU-länder
som gjorde att Europeiska kommissionen beslutade att dessa
produkter måste regleras som läkemedel.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
5
o b s e r va n da
Svårigheten vid beslut om hur en terapiprodukt skall regleras
kommer av det faktum att man har gjort bedömningen att
förutom att se till huruvida cellerna eller vävnaden har blivit
väsentligen modifierade så är det också avgörande om terapin
används för samma essentiella funktion hos mottagare som
hos givare. Ett exempel på detta resonemang är minimalt
manipulerade autologa benmärgsceller som används för att
reparera kardiovaskulär vävnad vid hjärtinfarkt och som
därmed klassificerats som avancerat terapiläkemedel. Det
har ansetts viktigt att även denna typ av cellterapi granskas
utifrån samma kriterier som gäller för övriga cellterapiläkemedel, framför allt med avseende på effekt och potentiella
risker.
Godkännandeprocedur inom EU
Normalt skall avancerade terapiläkemedel godkännas i den
s.k. centrala proceduren i EU vilket innebär att det är den
europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European Medicines Agency) som ansvarar för utredningen tillsammans
med nationella experter. Det slutgiltiga beslutet om godkännande fattas av EU-kommissionen. EMA hjälper till med
bedömning av huruvida en produkt är ett AT-läkemedel
eller inte. EMA ger också vetenskaplig och regulatorisk rådgivning angående den dokumentation som behövs för att få
en produkt godkänd inom EU.
Det s.k. sjukhusundantaget innebär dock att sjukvården
har möjlighet att använda AT-läkemedel som producerats för
enstaka patient under en läkares exklusiva ansvar, även om
läkemedlet inte har prövats och godkänts inom EU. Dock
kommer det att ställas krav på tillverkningstillstånd, spårbarhet och säkerhetsövervakning vilka ges av ändringarna i
läkemedelslagen (1992:856).
Dessutom kommer specifika krav på bl.a. märkning,
uppföljning och kvalitetskrav ges av bestämmelser i föreskrifter från Läkemedelsverket. Dessa krav införs i lagen för
att värna om folkhälsan vid beredning och användning av
läkemedel som omfattas av bestämmelsen om avancerade
terapiläkemedel inom sjukhusundantaget.
När behövs klinisk prövning?
När man beslutat sig för att utföra en studie där man skall
göra en systematisk utvärdering av ett läkemedels effekt och
säkerhet, behövs ett godkännande från Läkemedelsverket.
En godkänd klinisk läkemedelsprövning ska då genomföras,
även om syftet inte är att söka godkännande för ett nytt läkemedel, i det här fallet en produkt för avancerad terapi (EG
1394/2007). Tabellen nedan visar de alternativ som bör
övervägas innan behandling enligt sjukhusundantaget eller
en klinisk studie med ett AT-läkemedel påbörjas. Det finns
gemensamma regler för klinisk läkemedelsprövning i EU. Är
man osäker om det behövs tillstånd för studien, går det bra
att kontakta Läkemedelsverkets enhet för kliniska prövningar.
Ett AT-läkemedel som används då patient behandlas enligt sjukhusundantaget behöver inte först ha utvärderats i
klinisk läkemedelsprövning. Det är därför viktigt att göra en
risk-nyttabedömning för den enskilda patienten. Första
gången ett nytt läkemedel ges till människa föreligger en
högre risk. Efter ett svårare tillbud med ett nytt läkemedel
utarbetades en ny riktlinje av EMA som belyser denna problemställning och hur man bör gå tillväga (EMEA/CHMP/
SWP/28367/07). Klinisk läkemedelsprövning är rätt alternativ för systematisk utvärdering av effekt och säkerhet, för
publikation av resultaten i vetenskaplig tidskrift (utöver
fallrapport) och för framtida ansökan om godkännande.
Den nya lagstiftningen för avancerade terapier skall utvärderas efter fem år och det är möjligt att man utifrån den
erfarenhet man då fått kan behöva förändra vissa delar av
regelverket.
Tabell.
6
Behandling enligt sjukhusundantag
Klinisk läkemedelsprövning
Risk-nyttavärdering
Läkare/verksamhetschef, enskild patient
Granskas av Läkemedelsverket/
Etikprövningsnämnd
Protokoll, inklusions- & exklusionskriterier,
randomisering
Nej
Ja
Dokumenterat informerat samtycke
Nej
Ja
Biverkningsrapport
Ja
Ja
Systematisk utvärdering av effekt/säkerhet
Nej, endast fåtal patienter
Ja
Studie för publikation i vetenskaplig tidskrift
Nej, endast fallrapport
Ja
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
o b s e r va n da
Presentationsmaterial
Seminariets presentationsmaterial finns tillgängligt på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Där
finns också svar på de frågor som skickades in av mötesdeltagare före mötet. Den information som finns i presentationerna är inte bindande för Läkemedelsverket, eftersom det
nationella regelverket förväntas bli slutgiltigt färdigt först
under 2011. EU-förordningen gäller dock sedan den 30
december 2008.
Faktaruta.
Vad kan Läkemedelsverket hjälpa till med?
- Föreskrifter för läkemedel för avancerade terapier.
- Regulatorisk och vetenskaplig rådgivning om läkemedel
för avancerade terapier.
- Rådgivning om utformning av klinisk läkemedelsprövning.
- Vägledning vid användning av celler och vävnader för
läkemedelstillverkning enligt LVFS 2008:12.
Stor omställning för apoteken efter omregleringen
Apoteksmarknaden i Sverige har genomgått en enorm
förvandling. Från att det funnits ett enskilt bolag med
diverse uppdrag och samhällsfunktioner har vi idag en
fungerande apoteksverksamhet fördelad på ett antal
olika aktörer med en mängd olika inriktningar.
I juli 2009 omreglerades apoteksmarknaden och det blev
möjligt för andra än Apoteket AB att bedriva detaljhandel
med läkemedel. Syftet med omregleringen var framför allt
ökad tillgänglighet till läkemedel, bättre service och tjänsteutbud samt att sänka läkemedelskostnaderna. Men avsikten
var samtidigt att bibehålla samma krav på kompetens och
säkerhet i läkemedelsförsörjningen som präglade dåvarande
detaljhandel med läkemedel.
Omregleringen har inneburit stora förändringar inom
det svenska apoteksväsendet och har fått konsekvenser inom
en mängd områden för både patienter, förskrivare men
självklart främst för apoteken och dess personal. Apoteken
hade tidigare ett mycket begränsat regelverk för sin verksamhet, men däremot ett gediget internt kvalitetssystem inom
Apoteket AB. Idag ser vi istället ett antal lagar, förordningar
och föreskrifter som reglerar verksamheten för Sveriges öppenvårdsapotek.
Gemensamma funktioner inom
Apotekens Service AB
Ett antal nödvändiga funktioner för apoteken som tidigare
låg inom Apoteket AB har nu lyfts över till det statliga bolaget Apotekens Service AB. Här finns exempelvis de databaser
som möjliggör att den enskilda patienten ska kunna hämta
läkemedel utifrån sitt e-recept på vilket apotek som helst och
att apoteken ska kunna ge rätt rabatt till varje kund. Även
kopplingen mot förskrivarnas journalsystem och hanteringen
av försäljningsstatistik sker här.
I utredningen av apoteksmarknaden påpekade utredaren att
en förutsättning för en sund apoteksmarknad efter omregleringen var att delar av Apoteket AB såldes ut till andra aktörer. 616 apotek såldes ut under vintern 2010 till fem andra
aktörer, varav 150 apotek skulle säljas vidare till enskilda affärsidkare. Sedan omregleringen har det även tillkommit
ytterligare aktörer som öppnat nya apotek, både större aktörer som avser att ha ett antal apotek i sin kedja och enskilda
entreprenörer som startar eget.
Samtliga apotek i Sverige har ett tillstånd från Läkemedelsverket. Den som vill bedriva öppenvårdsapotek ansöker
om detta hos Läkemedelsverket som gör en bedömning av
huruvida apoteket kommer att kunna leva upp till krav i
bland annat lagen om handel med läkemedel. Apotek som
har tillstånd från Läkemedelsverket ska använda den av LV
framtagna apotekssymbolen. Den ska möjliggöra för konsumenter att se att apoteket är ett godkänt apotek.
Apoteken ska kunna expediera alla
läkemedel
Apoteksaktörerna har många gånger en egen profil och
möjligheterna är stora att nischa sitt apotek, eller sin kedja.
Dock finns det ett antal krav som varje apotek måste leva upp
till. Varje apotek måste till exempel kunna tillhandahålla
samtliga förordnade läkemedel inom 24 timmar. Det finns
alltså inga krav på att varje apotek måste ha ett visst sortiment
på lager, men varje apotek måste kunna expediera det läkemedel som står på receptet eller rekvisitionen man tar emot.
Ett annat krav är att det ska finnas en läkemedelsansvarig
vid apoteket som säkerställer att verksamheten lever upp till
regelverket. Apoteket måste också alltid ha en farmaceut på
plats under öppethållandet och med farmaceuter eller annan
kompetent personal kunna ge råd och information om läkemedel och läkemedelsanvändning.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
7
o b s e r va n da
De få myndighetskrav som sedan tidigare funnits på apoteken
avseende hur man expedierar recept och rekvisitioner kvarstår. Föreskriften som reglerar detta har förändrats något för
att anpassas till den nya marknaden, men de grundläggande
kraven består.
Konsekvenser för konsumenten
Även om man strävat efter att förändringarna för konsumenterna ska begränsas för att inte försämra service och kvalitet
har ändå omregleringen inneburit vissa påtagliga förändringar. Många konsumenter har besviket insett att man på
apoteken inte har möjlighet att se andra apoteksaktörers lagersaldon vilket tidigare har varit möjligt inom Apoteket AB.
Branschen har kommit överens om att på bästa möjliga sätt
hjälpa konsumenten att få fram sitt läkemedel, men det finns
i dagens konkurrensutsatta marknad inget krav på detta.
Ytterligare ett område som påverkats är hanteringen av licenser. Licens är ett godkännande för försäljning som lämnas
av Läkemedelsverket till ett visst apotek/aktör. Det avser ett
specifikt läkemedel och i de flesta fall en enskild patient. Då
licensen att försälja läkemedlet endast lämnas till en apoteksaktör kan denna licens inte användas av andra apoteksaktörer
enligt dagens lagstiftning. Huruvida en ändring kommer att
ske av lagstiftning och föreskrifter är idag inte känt.
Krav på förskrivarkod
I efterdyningarna av omregleringen har regeringen även förändrat vissa delar som rör uppföljning av läkemedelsanvändningen. För att få bättre statistik på läkemedelsanvändningen
har man infört kravet på att varje recept ska vara försett med
förskrivarkod. Detta krav trädde i kraft den 1 oktober 2010.
Mer om regelverket för apoteken kan du läsa på Läkemedelsverkets webbplats.
Höga krav för handel med receptfria läkemedel
Före omregleringen av apoteksmarknaden fanns cirka
2 000 försäljningsställen för receptfria läkemedel (apotek
och apoteksombud). Idag finns sammanlagt cirka 9 000
försäljningsställen och tillgängligheten till receptfria läkemedel har således ökat markant. Den övergripande
tillsynen har Läkemedelsverket, men kommunerna ska
kontrollera att kraven för försäljningen följs.
Den 1 november 2009 blev det möjligt att sälja vissa receptfria läkemedel utanför apotek, och sedan dess har närmare
7 000 försäljningsställen anmälts till Läkemedelsverket. En
majoritet av dessa tillhör livsmedels-, servicehandels- och
bensinkedjor. Statistiken som är inrapporterad till Apotekens
Service AB, visar att försäljningen av receptfria läkemedel
ökar både på och utanför apotek. Handeln med receptfria
läkemedel utanför apotek stod det andra kvartalet 2010 för
cirka 12 % av den totala handeln med receptfria läkemedel i
Sverige och det är smärtstillande läkemedel, nikotinläkemedel och näsdroppar som säljer mest. Apotekens försäljning
har inte minskat i motsvarande grad enligt Apotekens Service
AB.
Många krav på handlaren
Varje försäljningsställe måste anmälas till Läkemedelsverket.
Det ställs en hel del krav när det gäller hur läkemedel ska
köpas in, exponeras, förvaras och tillhandahållas och det
måste finnas ett egenkontrollprogram på plats innan försäljningen får påbörjas.
Läkemedel som tillhandahålls på andra ställen än apotek
8
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
får endast säljas till personer som fyllt 18 år. Läkemedlen ska
exponeras inlåsta eller under direkt uppsikt av personal, det
ska tydligt framgå att produkterna är läkemedel och de ska
förvaras enligt vad som anges på förpackningen. Endast hela,
obrutna förpackningar som har en hållbarhet som är tillräcklig för den planerade användningstiden får säljas. Andra krav
som ställs på försäljningsställena gäller bl.a. att man ska ta
emot och vidarebefordra reklamationer (påtalande av fel),
verkställa indragningar av läkemedel och hänvisa kunderna
till var de kan få farmacevtisk rådgivning.
Kommunerna kontrollerar att reglerna följs
Att lagen och föreskrifterna följs ska kontrolleras av den kommun där handeln bedrivs. Läkemedelsverket meddelar kommunerna vilka försäljningsställen som är anmälda i varje
kommun och har den övergripande tillsynen och sanktionsmöjligheterna. Detta innebär i praktiken att de brister i handeln som kommunerna finner vid sin kontroll och som inte
rättas till eller är allvarliga, ska rapporteras till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket kan därpå meddela de förelägganden och förbud som behövs för att verksamhetsutövaren ska
rätta sig.
Läkemedelsverket har under 2010 arrangerat sex utbildningstillfällen för kommunala inspektörer och handläggare i
samarbete med SKL (Sveriges Kommuner och Landsting).
Vid dessa tillfällen diskuterades regelverk, vägledningar och
arbetsmaterial för rapportering av brister för att hitta en nationell samsyn och skapa ett kontaktnät mellan kommunerna
och Läkemedelsverket.
o b s e r va n da
Inte så många bristrapporter ännu
Alla kommuner har ännu inte kommit igång med sin kontroll
och Läkemedelsverket har heller inte fått in så många bristrapporter. De brister som hittills har rapporterats har främst
rört avsaknad av egenkontrollprogram och att kommunerna
har upptäckt butiker som säljer läkemedel utan att vara anmälda till Läkemedelsverket. Från allmänheten har det främst
rapporterats om brister i exponeringen. För att få en mer hel-
täckande bild av hur reglerna följs planerar Läkemedelsverket
att bedriva egen fälttillsyn i projektform under nästa år.
Handeln med receptfria läkemedel regleras i lagen
(2009:730) och förordningen (2009:929) om handel med
vissa receptfria läkemedel, samt av Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:20) om handel med vissa receptfria läkemedel.
Modafinil bör i fortsättningen endast användas vid
narkolepsi
Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har gjort
en genomgång av effekt och säkerhet för modafinil*.
EMAs vetenskapliga kommitté (CHMP) drar slutsatsen
att nyttan överväger riskerna för läkemedel som innehåller modafinil, men endast då läkemedlen används vid
narkolepsi.
CHMP har värderat publicerade studier samt data från kliniska prövningar där modafinil undersökts vid narkolepsi,
obstruktiv sömnapné, sömnstörning på grund av skiftarbete,
samt idiopatisk hypersomni. CHMP har också värderat all
tillgänglig säkerhetsdokumentation och rådgjort med neuropsykiatrisk expertis.
CHMP konstaterar att nyttan med läkemedel som innehåller
modafinil överväger riskerna men endast för indikationen narkolepsi. För övriga indikationer är nytta-riskbalansen negativ.
CHMP rekommenderar också att läkemedel som innehåller modafinil inte ska användas av patienter med okontrollerad
hypertoni eller arytmi. CHMP avråder också från behandling
av barn, på grund av ökad risk för allvarliga livshotande hudreaktioner.
Uppföljning av patienterna bör ske kontinuerligt på grund
av modafinils säkerhetsprofil.
*Modafinil Mylan, Modafinil Orchid, Modafinil Orifarm, Modafinil
Teva, Modiodal
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
9
o b s e r va n da
Fibrater bör endast användas som andrahandsmedel
Fibrater bör inte användas som förstahandsmedel förutom till patienter med svår triglyceridemi eller patienter
som inte kan använda statiner, konstateras i en europeisk
utredning. Slutsatsen är i linje med Läkemedelsverkets
behandlingsrekommendation från 2003.
Nyttan med fibrater (bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat och
gemfibrozil) överväger fortfarande riskerna vid behandling
av patienter med hyperlipidemi. Den slutsatsen drar den
europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs vetenskapliga
kommitté CHMP. CHMP rekommenderar dock att fibrater
inte används som förstahandsmedel vid behandling av hyperlipidemi, förutom till patienter med svår triglyceridemi
eller patienter som inte kan använda statiner.
För fenofibrat finns data som stöder användning tillsammans med en statin då enbart statin inte räcker för att kontrollera blodfettsnivåerna.
I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från
2003 om behandling med lipidsänkande medel vid prevention av hjärt-kärlsjukdomar rekommenderas att fibrater används som andrahandsbehandling förutom vid uttalad isolerad hypertriglyceridemi.
Undvik långtidsanvändning av värktabletter
under graviditet
Vid tillfällig användning av receptfria värktabletter under
graviditet är risken för negativa effekter liten. Vanliga
värktabletter är avsedda för kortare behandling och
längre behandling ska endast ske efter kontakt med läkare.
Allmänt bör gravida kvinnor rådgöra med läkare eller
barnmorska vid användning av läkemedel samt noga läsa
instruktionerna i bipacksedeln.
Två nyligen publicerade studier har identifierat en möjlig risk
för kryptorkism (testikel som inte vandrat ner i pungen) hos
pojkar vars mammor använt paracetamol under flera veckor i
början av graviditeten. Den första var en epidemiologisk studie
från Finland och Danmark (Human Reproduction 0(0), oktober 2010) och den andra var en dansk epidemiologisk studie
(Epidemiology 21(6):779–85, november 2010). Den senare
gav upphov till en hel del diskussioner i svenska medier.
I den först publicerade studien tycktes särskilt en kombination av paracetamol och andra receptfria smärtstillande preparat förknippas med en ökad risk för kryptorkism. I den senaste studien noterades inte någon ökad risk för kryptorkism
om mamman använt paracetamol kortare tid än fyra veckor.
Sammantaget pekar dessa forskningsresultat på att om en
gravid kvinna är i behov av tillfällig smärtlindring kan paracetamol ensamt väljas utan påtaglig risk och är som regel att föredra framför andra värktabletter. Användning av paracetamol
och andra smärtlindrande substanser under graviditet bör aldrig ske under längre tid annat än efter läkarordination.
Potenta hämmare av CYP2D6 bör ej ges
tillsammans med tamoxifen
En europeisk utredning visar att det finns en möjlig risk
för sämre terapeutiskt svar hos tamoxifenbehandlade
bröstcancerpatienter som saknar CYP2D6-enzym eller
som samtidigt använder läkemedel som hämmar CYP2D6enzymaktivitet.
Huvudbudskap
•
Undvik i möjligaste mån samtidig behandling med potenta hämmare av CYP2D6 vid tamoxifenbehandling.
Var uppmärksam på att så kallade långsamma metaboliserare av CYP2D6 kan svara sämre på behandling
med tamoxifen.
•
10
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
Potenta hämmare av CYP2D6 inkluderar bl.a. vissa läkemedel mot depression (paroxetin, fluoxetin), hyperparatyreoidism (cinacalcet) och nikotinberoende (bupropion).
Bakgrund
Tamoxifen metaboliseras i hög utsträckning till flera aktiva
metaboliter med likvärdig eller förstärkt farmakologisk aktivitet jämfört med tamoxifen. Omvandlingen till de aktiva
metaboliterna, till exempel endoxifen, katalyseras främst av
enzymet cytokrom P450 2D6 (hädanefter kallat CYP2D6).
o b s e r va n da
På senare tid har ett antal studier publicerats som pekar på en
möjlig inverkan av genetiska variationer av CYP2D6 på det
terapeutiska svaret hos tamoxifenbehandlade patienter med
bröstcancer.
Dessa studier har väckt frågor. Adjuvant tamoxifenbehandling kanske inte är lämplig för patienter med nedärvt
defekta alleler i de gener som kodar för CYP2D6, eller för
patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som hämmar CYP2D6 (dvs. blockerar aktiviteten hos detta enzym)?
Skälet skulle vara sänkta koncentrationer av tamoxifens aktiva metaboliter som binder starkast till den östrogenreceptor
som är involverad vid bröstcancer.
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European
Medicines Agency) har därför gjort en genomgång av tillgängliga data inom detta område genom sin arbetsgrupp
Pharmacovigilance Working Party (PhVWP), där även
svenska delegater ingår. Synpunkter har också inhämtats från
två expertgrupper, Pharmacogenomics Working Party och
Scientific Advice Group on Oncology.
Information om de data som utredningen
innefattar
Till följd av de studier som publicerats, skickades en lista med
frågor till det företag som marknadsför originalprodukten,
med önskemål om synpunkter. I synnerhet gällde det risken
för sämre terapeutiskt svar på tamoxifenbehandling hos
1. patienter som är långsamma metaboliserare av CYP2D6,
2. patienter med samtidig behandling med potenta hämmare
av CYP2D6 och
3. patienter med olika etniskt ursprung, med avseende på
CYP2D6-polymorfism.
Resultat av PhVWPs utredning
Effekten av tamoxifen hos långsamma metaboliserare av
CYP2D6:
En studie (1) med 1 325 patienter från kohorter i USA och
Tyskland (95,4 % postmenopausala kvinnor) med diagnostiserad hormonreceptorpositiv icke-metastaserande bröstcancer,
som behandlades med tamoxifen utan efterföljande kemoterapi, visade en signifikant ökad risk för återfall i bröstcancer
hos långsamma metaboliserare av CYP2D6 jämfört med
snabba metaboliserare (HR 1,90, 95 % konfidensintervall
1,10–3,28) och heterozygota metaboliserare (HR 1,40,
95 % konfidensintervall 1,04–1,90).
Ytterligare studier, inklusive sådana som visade motsatt
resultat, utreddes. Flera av studierna indikerade att långsam
metabolisering av CYP2D6 kan vara associerat med en
minskad respons (2–6). Ett fåtal studier (7–9) på kaukasiska
populationer (n = 3 mellan 2005 och 2007) kunde dock inte
påvisa ett sådant samband eller visade motsatta resultat.
Möjliga förklaringar till detta kan ha varit användningen av
högre tamoxifendoser, ett lågt antal inkluderade långsamma
metaboliserare av CYP2D6, respektive ett begränsat antal
analyserade CYP2D6-mutationer i de sistnämnda studierna.
Den senast publicerade stora studien (10), som inkluderade patienter med invasiv bröstcancer från SEARCH (Studies of Epidemiology and Risk Factors in Cancer Heredity) ger
visst stöd för att långsamma metaboliserare med CYP2D6*6,
vilken förekommer i relativt låg frekvens i befolkningen
(Mean Allele Frequency, MAF): 0,01, hade lägre bröstcancerspecifik överlevnad. I studien ingick 3 155 patienter som
behandlades med tamoxifen jämfört med en kontrollgrupp
om 3 485 patienter. CYP2D6*4 (den vanligaste varianten hos
långsamma metaboliserare, med MAF: 0,20) förknippades
dock inte med sämre kliniskt svar, i motsats till tidigare visade
resultat (1). Metodologiska aspekter om kvaliteten på genotypningen i tidigare publicerade studier diskuterades.
Skillnader i förekomst av olika CYP2D6-varianter av
långsamma metaboliserare i olika etniska populationer:
Hur stor inverkan de intermediära metaboliserarnas allelvarianter (t.ex. CYP2D6*10 för de kinesiska, japanska och
koreanska populationerna) har på den kliniska effekten av
tamoxifen diskuterades. Stora skillnader observerades i olika
studier och inga tydliga slutsatser kunde dras.
Effekten av tamoxifen hos patienter som behandlas med
potenta hämmare av CYP2D6:
En annan studie (11) refererade till data från en populationsbaserad kohortstudie på selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och bröstcancermortalitet hos kvinnor
som behandlades med tamoxifen. I denna studie användes
data från ett hälsodataregister i Ontario, Kanada, omfattande
2 430 patienter för att utvärdera de kliniska konsekvenserna
för kvinnor med bröstcancer som behandlades både med
tamoxifen och ett SSRI-preparat. Man fann att risken att dö
i bröstcancer ökade med längden på den samtidiga behandlingen med paroxetin – en potent hämmare av CYP2D6 –
men inte för andra SSRI-preparat. Som exempel, om kvinnor
behandlades med paroxetin under 41% av den tid de behandlades med tamoxifen, inträffade ett ytterligare dödsfall i
bröstcancer inom fem år efter avslutad tamoxifenbehandling
för ungefär var tjugonde (19,7) tamoxifenbehandlad kvinna
(95 % konfidensintervall 12,5–46,3). Den proportionella tid
där behandling med tamoxifen och paroxetin överlappade,
25 %, 50 % och 75 %, korrelerade till 24 %, 54 % respektive
91 % ökad risk att dö i bröstcancer.
I en studie publicerad senare med data från Dutch
PHARMO (Institute for Drug Outcomes Research) baserad
på hälsodataregister omfattande 1962 patienter (12) fanns
inget stöd för att samtidig behandling med hämmare av
CYP2D6 gav minskad effekt av tamoxifen. Författarna drog
dock slutsatsen att man i möjligaste mån bör undvika samtidig behandling med potenta hämmare av CYP2D6 vid
tamoxifenbehandling, med anledning av resultaten från
andra tillgängliga studier och den tydliga mekanistiska modellen.
Slutsatser
PhVWP drar slutsatsen av tillgängliga publicerade data,
främst för postmenopausala kvinnor som behandlas med
tamoxifen för bröstcancer, att långsam metabolisering av
CYP2D6 kan leda till sänkt behandlingssvar av tamoxifen.
Det finns dock i dagsläget inte stöd för att rekommendera
genotypning av patienter före påbörjad tamoxifenbehandling.
PhVWP konstaterade också att farmakokinetiska interaktioner med CYP2D6-hämmare har beskrivits för tamoxifen.
Minskad effekt av tamoxifen har rapporterats vid samtidig
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
11
o b s e r va n da
användning av vissa SSRI, varför potenta hämmare av
CYP2D6 i möjligaste mån ej bör ges samtidigt med tamoxifen. Dessa inkluderar bl.a. de antidepressiva läkemedlen paroxetin och fluoxetin, anti-paratyreoideamedlet cinacalcet
samt läkemedel mot nikotinberoende innehållande bupropion. Även kinidin är en potent CYP2D6-hämmare, för
närvarande finns dock inga registrerade läkemedel som
innehåller kinidin på marknaden i Sverige.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al. Association between CYP2D6
polymorphisms and outcomes among women with early stage breast
cancer treated with tamoxifen. J Am Med Assoc 2009;302:1429–36.
Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, et al. The impact of cytochrome P450
2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer
Res Treat 2007;101:113–21.
Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen
biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and
hot flashes. J Clin Oncol 2005;23:9312–8.
Schroth W, Antoniadou L, Fritz P, et al. Breast cancer treatment outcome
with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CP2C19 genotypes. J Clin Oncol 2007;25:5187–93.
Bonanni B, Macis D, Maisonneuve P, Johansson HA. Polymorphisms in
the CYP2D6 tamoxifen metabolising gene influences clinical effect but
not hot flashes: data from the Italian Tamoxifen Trial. J Clin Oncol
2006;24:3708–9.
6.
Newman WG, Hadfield KD, Latif A, et al Impaired tamoxifen metabolism reduces survival in familial breast cancer patients. Clin Cancer Res
2008;14:5913–8.
7. Nowell SA, Ahn J, Rae JM, et al. Association of genetic variation in
tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of
disease in breast cancer patients. Breast Cancer Research and Treatment
2005;91:249–58.
8. Wegman P, Vainikka L, Stål O, et al. Genotype of metabolic enzymes
and the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients.
Breast Cancer Research 2005;7:R284–90.
9. Wegman P, Elingarami S, Carstensen J, et al. Genetic variations of CYP3A5, CYP2D6, SULT1A1, UGT2B15 and tamoxifen response in
postmenopausal patients with breast cancer. Breast Cancer Research
2007;9:R7.
10. Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, et al. CYP2D6 gene variants:
association with breast cancer specific survival in a cohort of breast cancer
patients from the United Kingdom treated with adjuvant tamoxifen.
Breast Cancer Research 2010;12:R64.
11. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, et al. Selective serotonin reuptake
inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a
population based cohort study. Br Med J 2010;340:c693.
12. Dezentje VO, van Blijderveen NJ, Gelderblom H, et al. Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer
recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:2423–9.
Avandia och Avandamet borta från marknaden
Den 4 november drogs Avandia och Avandamet tillbaka från apoteken, efter rekommendation från EMA.
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA rekommenderade tidigare i höst att försäljningstillståndet för läkemedel
som innehåller rosiglitazon tillfälligt dras tillbaka. Bakgrunden var en utredning som visade att rosiglitazon kan ge
en ökad risk för hjärt-kärlbiverkningar och bedömningen
gjordes att nyttan inte längre översteg riskerna med läkemedlet. Tillverkaren, Glaxo Smith Kline, drog därför tillbaka Avandia och Avandamet från de svenska apoteken den
4 november 2010.
Ansvariga läkare uppmanas att ta reda på vilka patienter
som eventuellt fortfarande behandlas med dessa läkemedel
och erbjuda dem annan lämplig medicinering. Det är viktigt
att patienterna inte avbryter sin behandling på egen hand.
IRAP för veterinärt bruk rekommenderas inte
Behandling med IRAP rekommenderas inte vid aseptisk
ledinflammation hos häst. Det framgår av Läkemedelsverkets rekommendation som publicerades tidigare i
höst.
Läkemedelsverket publicerade i september en behandlingsrekommendation för aseptisk/traumatisk artrit hos häst
(Information från Läkemedelsverket, suppl 1, 2010). Eftersom vi noterat att det uppkommit missförstånd kring tolkningen av rekommendationen avseende behandling med
IR AP (Interleukin-1-receptorantagonistprotein) vill vi göra
följande klarläggande.
Expertgruppen som utarbetat rekommendationen enades
om att inte rekommendera behandling med IR AP med
motivet att det saknas information om den färdiga beredningens egentliga innehåll vad gäller farmakologiskt aktiva
komponenter, och då behandlingen inte utvärderats i kontrollerade kliniska studier (se sid 11 i behandlingsrekommendationen).
12
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Behandlingsrekommendationen har utarbetats genom att
en expertgrupp bestående av kliniskt verksamma hästspecialister, farmakologer och forskare har värderat och diskuterat det vetenskapliga stöd och den beprövade erfarenhet
som finns för olika behandlingar. Till sin hjälp har de haft
litteratursammanställningar som i förhand författats av
några av de personer som deltagit i utformningen av rekommendationerna.
De ställningstaganden avseende olika behandlingar som
expertgruppen enats om presenteras i behandlingsrekommendationens första del (sid 4–13). Därefter följer bakgrundsdokumentationen med de litteratursammanställningar som de enskilda experterna författat. Eventuella
slutsatser och värderingar som presenteras i litteratursammanställningarna är varje enskild författares bedömning
och ansvar, och utgör inte expertgruppens gemensamma
ståndpunkt. Även författarna till de enskilda artiklarna står
med andra ord bakom den slutliga värderingen som framgår
i själva rekommendationen.
o b s e r va n da
Tandkronor undersöks i gemensamt projekt
Läkemedelsverket och Socialstyrelsen har i ett gemensamt projekt undersökt ett femtiotal tandkronor. De
preliminära resultaten ser relativt bra ut när det gäller
material och kvalitet, däremot finns det fortfarande
stora brister i dokumentationen kring produkterna.
I projektet undersöktes tandkronor från 27 tandtekniska
laboratorier, 13 med importverksamhet och 14 med svensk
tillverkning. Materialanalysen gjordes sedan vid Materials
and Engineering Research Institute Sheffield Hallam University i Storbritannien. I projektet granskades även den
dokumentation från laboratorierna som medföljde de tandtekniska arbetena.
Bedömningen av kronornas kvalitet gjordes av tre oberoende tandtekniker med mycket lång yrkeserfarenhet som
inte var medvetna om huruvida kronorna var svensktillverkade eller importerade.
Inga alarmerande fynd
De preliminära resultaten visar inte på några alarmerande
fynd vad gäller material eller kvalitet.
Däremot är den medföljande dokumentationen i många
fall undermålig, något som överensstämmer med den rapport om tandtekniska laboratorier som Läkemedelsverket
presenterade i november 2009.
Det preliminära resultatet av projektet har presenterats
vid den Odontologiska Riksstämman 2010 i Göteborg. En
slutrapport beräknas vara klar i januari.
Läkemedelsverket inbjuder till
uppföljningsmöte om behandling av
Akut mediaotit
Läkemedelsverket anordnade i april 2010 ett expertmöte (workshop) om behandling
av akut mediaotit. De nya behandlingsrekommendationerna har publicerats i
Information från Läkemedelsverket 5:2010.
Uppföljningsmötet kommer att ledas av dr. Anna Granath vid ÖNH-kliniken, Karolinska universitetssjukhuset och dr.
Christer H Norman, Salems vårdcentral som båda medverkade vid arbetet med de nya rekommendationerna.
Syftet med mötet, som i första hand vänder sig till läkare verksamma inom primärvården, är att ge ytterligare
spridning åt de nya behandlingsrekommendationerna.
Plats: Lundqvist och Lindqvist konferens, Klarabergsviadukten 90, Stockholm
Tid: Fredagen den 14 januari 2011, kl. 13–15 (lunch serveras kl. 12–13)
Mötet inklusive lunch är kostnadsfritt – meddela vid anmälan om du vill ha lunch.
Mötesdeltagarna betalar själva sina resekostnader.
Anmälan till [email protected]
Antalet platser är begränsat.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
13
n y r e ko m m e n dat i o n
Smärtlindring i livets slutskede
– ny rekommendation
Epidemiologi och diagnostik
Inledning
Smärtbehandling i livets slutskede ska alltid ses i ett helhetsperspektiv där smärtan är ett av flera vanliga och oftast samtidigt förekommande symtom. Helhetsperspektivet innebär
uppmärksamhet på det fysiska lidandet men också på den
psykiska smärtan, social problematik och separation samt
existentiella och andliga dimensioner av lidande hos människan i livets slutskede. Vårt perspektiv är livets slutskede i
vid bemärkelse gällande alla diagnoser och åldrar i långt
framskridet skede av sjukdom. De flesta dödsfall sker efter
kortare eller längre tids sjukdom eller ålderssvaghet och endast cirka 20 % av alla dödsfall är oväntade eller plötsliga.
Sjukdomsförloppet för olika diagnoser varierar. Hos patienter med organsvikt såsom vid KOL och hjärtsvikt är det
vanligt med upprepade akuta livshotande försämringsperioder medan patienter med exempelvis demens, diabetes och
neurologiska sjukdomar ofta har ett mer utdraget förlopp.
Cancersjukdomar ter sig också olika i slutskedet och behandlingsrelaterade och potentiellt livshotande försämringar förekommer vid palliativt syftande behandling mot tumören.
Det är viktigt att identifiera var i sjukdomsförloppet patienten befinner sig för att kunna föra en meningsfull dialog
om målsättningen med vård och behandling och att kunna
erbjuda adekvat smärt- och symtomlindring på rätt vårdnivå.
Många gånger är det relevant att tala om tidig palliativ fas då
behandling av grundsjukdomen inte längre syftar till bot
men kan syfta till livsförlängning och oftast även till bibehållen eller ökad livskvalitet. I sen palliativ fas, det vill säga
palliativ vård i livets slutskede, är syftet bibehållen eller ökad
livskvalitet, inte livsförlängning. Att tala om palliativa sjukdomsfaser, övergången mellan olika faser och brytpunkter är
meningsfullt inte enbart för cancerpatienter utan terminologin är relevant för alla sjukdomar; exempelvis kan långt
framskriden hjärtsvikt innebära att patienten befinner sig i
sen palliativ fas.
Senast när patienten går in i en sen palliativ fas bör ansvarig läkare diskutera målsättningen med vården och planera
tillsammans med patient och närstående. När patienten är
döende finns en sista chans att se till att döendet blir så lite
påfrestande som möjligt för både patienten och de närstående. Det är viktigt att identifiera när döden är nära förestående för att kunna förbereda anhöriga och vårdpersonal på
att slutet väntas inom timmar till dagar. Det behövs kontroll
av att relevanta läkemedel är ordinerade för att vid behov
kunna optimera symtomkontrollen dygnet runt.
Flera viktiga parametrar som avser vårdkvalitet inklusive
smärtlindring registreras efter döden i Svenska Palliativregistret (www.palliativ.se). Resultat från registret kan användas för att internt förbättra vården av döende.
Definition av palliativ vård enligt WHO, 2002
Palliativ vård bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och anhöriga vid livshotande
sjukdom. Palliativ vård förebygger och lindrar lidande genom tidig upptäckt, noggrann analys och behandling av smärta och
andra fysiska symtom samt erbjuder psykosocialt och existentiellt stöd.
Palliativ vård
• lindrar smärta och andra plågsamma symtom,
• bekräftar livet och betraktar döendet som en normal process,
• syftar inte till att påskynda eller fördröja döden,
• integrerar psykologiska och existentiella aspekter i patientens vård,
• erbjuder organiserat stöd till hjälp för patienter att leva så aktivt som möjligt fram till döden,
• erbjuder organiserat stöd till hjälp för familjen att hantera sin situation under patientens sjukdom och efter dödsfallet,
• tillämpar ett teambaserat förhållningssätt för att möta patienters och familjers behov samt tillhandahåller, om det behövs,
även stödjande och rådgivande samtal,
• befrämjar livskvalitet och kan även påverka sjukdomens förlopp i positiv bemärkelse,
• är tillämpbar tidigt i sjukdomsskedet tillsammans med terapier som syftar till att förlänga livet såsom cytostatika och
strålbehandling,
• omfattar även sådana undersökningar som är nödvändiga för att bättre förstå och ta hand om plågsamma symtom och
komplikationer.
14
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
n y r e ko m m e n dat i o n
Definition av smärta
Smärta är en obehaglig och emotionell upplevelse till följd
av verklig eller hotande vävnadsskada eller beskriven i termer
av sådan skada. Denna definition innebär att smärta är det
som personen, som upplever smärtan, uppger att det är och
smärta existerar då personen uppger att den existerar, den är
alltså subjektiv.
mellan minst två kollegor när insatt behandling inte ger tillfredsställande effekt. Detta gäller speciellt vid behandling
med ovanliga preparat, vid risk för biverkningar eller om sedering övervägs.
Smärtanalys
Följande anamnestiska parametrar och undersökningsfynd
bör bedömas i en analys av smärtsituationen hos en patient i
livets slutskede:
• Intensitet: vila, rörelse, smärtgenombrott.
• Tidsperspektiv: variation över dygnet, akut, nytillkommen, kronisk, smärtgenombrott.
• Utlösande faktorer: kända, okända, påverkbara.
• Lokalisation.
• Orsak: relation till aktuell sjukdom, cancerrelaterad,
samtidig inflammation.
• Smärtstatus: smärtutbredning, sensibilitet, rodnad,
svullnad, värmeökning, palpationsömhet.
• Smärtmekanism: nociceptiv, neuropatisk.
• Psykologisk påverkan: oro, ångest, stress, missbruk.
• Påverkan på livskvalitet: funktion, ADL, vardagliga
aktiviteter.
• Behandling: grundbehandling, behandling vid behov,
hjälper/hjälper inte.
• Biverkningar av insatt behandling: obstipation, illamående, trötthet eller annan kognitiv påverkan.
Epidemiologi
Smärta är vanlig i livets slutskede och förekommer hos 50–
100 % av alla patienter med avancerad cancersjukdom och
hos över 50 % i många andra sjukdomsgrupper. Prevalensstudier finns men är svåra att jämföra på grund av skillnad i
studiedesign och patientpopulationer. Andra vanliga symtom i livets slutskede är andnöd, matleda, illamående, oro,
nedstämdhet och orkeslöshet (”fatigue”).
Smärtdiagnostik
Såväl diagnostik som behandling av smärta ska baseras på
den underliggande smärtmekanismen. Smärta bör därför
analyseras på samma sätt oavsett orsak eller underliggande
sjukdom. Det innebär att anamnes och smärtstatus bör
leda fram till en bedömning av om den fysiska smärtkomponenten är nociceptiv, det vill säga utgående från smärtstimulering av nociceptorer i vävnaden, eller om smärtan
har sin grund i en skada eller dysfunktion i det perifera eller
centrala nervsystemet, så kallad neuropatisk smärta.
I status inkluderas inspektion av berört område avseende
rodnad, svullnad samt palpation för att undersöka eventuell värmeökning och ömhet talande för inflammation.
Neurologisk status vid misstanke om en neuropatisk
smärtkomponent inkluderar undersökning av nervfunktion genom test av kyla, värme, smärta och lätt beröring.
Denna smärtpatofysiologiska grund behöver kompletteras
med andra perspektiv såsom förekomst av smärtgenombrott eller annan variation av smärtans intensitet, smärtutlösande faktorer, effekt av insatt farmakoterapi, psykologiska komponenter med oro och ångest samt eventuella
biverkningar av behandlingen.
Det är av största vikt att identifiera såväl nociceptiv som
neuropatisk smärta då behandlingen skiljer sig åt. Ibland finns
nociceptiv och neuropatisk smärta samtidigt och ibland är
smärtan psykogen, existentiell eller idiopatisk. Komplicerande
faktorer för framgångsrik smärtbehandling kan vara obehandlad neuropatisk smärta, förekomst av genombrottssmärta trots
bra grundläggande smärtlindring, psykologisk belastning,
tidigare eller aktuell överkonsumtion av alkohol eller narkotika och kognitiv dysfunktion. Det är angeläget med samråd
Smärtskattning
En förtroendefull och lugn dialog med patienten är förutsättningen för en bra smärtanamnes och en bra skattning av
smärta. Att som komplement använda sig av systematisk och
upprepad skattning av smärta med hjälp av ett skattningsinstrument och efterföljande dokumentation kan förbättra
och kvalitetssäkra smärtbehandlingen. Det är viktigt att
patientens subjektiva skattning respekteras och dokumenteras eftersom det inte går att se på en patient hur ont han eller
hon har. Flera studier visar att patienter skattar smärta högre
än vårdpersonal. Detta i motsats till ångest där patienter
tenderar att skatta ångestnivå lägre än när personalen gör
skattningen. Smärtskattning möjliggör ett gemensamt språk
vid tal om smärtintensiteten och bedömning av effekten av
insatt behandling. På detta sätt undviks också underdiagnostik av patientens smärta. Smärtlindring baserad på hur
vårdpersonalen ”läser av” patientens smärta är den vanligaste orsaken till otillräcklig smärtlindring.
Val av skattningsinstrument kan variera beroende på
verksamhet och patienter. Den Visuella Analoga Skalan
(VAS) är mest känd men i stället för att mäta antalet milli-
Några exempel på vanliga orsaker till smärta i livets slutskede relaterat till olika sjukdomsgrupper.
Demens
Cancer
KOL
Hjärtsvikt
Diabetes
Fraktur
Skelettmetastas
Osteoporos
Koronarinsuff/hjärtsvikt
Neuropati
Decubitalsår
Tumörinfiltration i nervplexa
Myalgi
Ischemisk smärta/andnöd
Ischemisk smärta
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
15
n y r e ko m m e n dat i o n
meter på den 100 millimeter långa skalan används oftast en
motsvarande elvagradig NRS-skala från 0 till 10 (Numeric
Rating Scale). Intensitetsskattning av smärta utgör en vanlig
kvalitetsindikator såväl i Socialstyrelsens riktlinjer för vissa
cancerformer som i många lokala vårdprogram och i kvalitetsuppföljningar. Det finns flera andra instrument som används i palliativ vård, exempelvis det sammansatta instrumentet ESAS (Edmonton Symptom Assessment Scale) som
har tio parallella NRS-skalor för smärta och andra symtom.
För barn används exempelvis FLACC (F = Face, L = Legs,
A = Activity, C = Cry, C = Consolability) eller en ansiktsskala. För kognitivt sviktande patienter kan ”Abbey pain
scale” vara ett alternativ.
Kliniska och etiska överväganden
Smärta i livets slutskede är en laddad och väldigt angelägen
fråga hos allmänheten och är kanske den faktor som skapar
mest ångest och oro, inte minst hos patienter som drabbats
av en sjukdom med kort förväntad överlevnadstid. Det är
mycket angeläget att svårt sjuka patienter vet att smärta, och
andra plågsamma symtom, kan lindras. Redan tidigt kan det
vara bra att informera om att läkaren oftast kan lindra
smärta men det går inte att lova att all smärta kommer att
försvinna. Behandlingen kan också bli till priset av biverkningar som sänkt vakenhet eller nedsatt kognitiv förmåga.
Det finns flera föreställningar om smärta och smärtbehandling som skiljer sig från vetenskapligt grundad kunskap,
såsom exempelvis ”ingen har dött av lite smärta”. En annan
felaktig uppfattning, som präglat synen på smärta och döende, är att smärta är en oundviklig komponent vid döendet.
En tredje missuppfattning är att morfin har bra effekt, men
används bara i livets slutskede eftersom morfin förkortar
livet. Toxiciteten vid långvarig opioidbehandling är dock låg
medan den akuta toxiciteten vid överdosering är hög. Vid
höga doser ökar också risken för obehagliga biverkningar
såsom illamående, hallucinos eller konfusion.
När livets slut närmar sig medför sjukdomen i sig ofta att
vakenhet och kognition reduceras. Om smärtan i denna situation inte går att lindra på annat sätt kan analgetikabehandlingen kompletteras med sedativa/hypnotika. Dessa
medel har ingen direkt analgetisk effekt, men i kombination
med analgetika medför behandlingen ofta god symtomlindring. På motsvarande sätt har opioider ingen primär anxiolytisk effekt. Den vanliga uppfattningen att opioider är bra
mot ångest beror troligen på att människor med smärta, via
reflexer i CNS, ofta upplever ångest. När smärtan reduceras,
minskar även ångesten. Människor med ångest utan smärta
blir oftast inte förbättrade av opioider.
Smärta är ett livsnödvändigt varningssystem vars syfte är
att skydda organismen för skada/sjukdom. Men denna
alarmfunktion påverkar nervsystem och endokrina mekanismer på ett sätt som i kort och långt perspektiv kan vara skadligt. Smärtan förorsakar också mer eller mindre immobilisering, passivitet, risk för överkonsumtion av läkemedel med
mera. Mot denna bakgrund har sjukvården lämnat föreställningen att smärta eventuellt skall behandlas, eftersom det är
”synd om patienten”, till en aktiv hållning där den risk som
smärtan orsakar utgör huvudmotiv för aktiv intervention.
16
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Denna grundhållning gäller all smärta, även smärta hos
personer som inte kan botas, och som befinner sig i livets
slutskede.
En grundläggande etisk princip är att ”göra gott”. Det är
mycket angeläget att smärta identifieras, analyseras och behandlas, i livets slutskede lika väl som i övrig sjukvård. Beslut
om val av behandling innebär alltid en avvägning mellan
potential för avsedd gynnsam effekt och risk för biverkningar. För patienter i livets slutskede kan den avvägningen
till exempel medge att risken för långtidsbiverkningar får
mindre relevans.
En annan viktig etisk princip är respekten för patientens
rätt att vara med i beslutsprocessen, ”autonomiprincipen”.
Det innebär att såväl analys som behandling är en angelägenhet för patient och läkare i samråd och dialog. Patientens
egen värdering av vilken smärta eller andra plågsamma symtom som kan anses acceptabla är av central betydelse. Patienten
har rätt att avstå från symtomlindrande behandling. Patientens medverkan vid smärtbehandling i livets slutskede måste
dock anpassas till eventuell kognitiv svikt och förmåga att
tillgodogöra sig information. De närståendes roll är i detta
skede av livet mycket viktig. Läkaren måste emellertid alltid
arbeta enligt vetenskap och beprövad erfarenhet, läkaretiken
och lagstiftningen och är den som ytterst fattar de medicinska besluten.
Opioidbehandling
Mer potenta (starka) opioider som morfin, buprenorfin, oxikodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl och metadon
är de viktigaste preparaten vid smärtlindring i livets slutskede. De mindre potenta (svaga) opioiderna – kodein och
tramadol – har en mycket begränsad användning i detta skede.
Preparatgenomgång
Morfin
Morfin är förstahandsalternativ bland mer potenta opioider.
Morfin
• har en biotillgänglighet på 15–65 % vid peroral tillförsel. Parenteralt är morfin därför två till tre gånger mera
potent än peroralt.
• har effekt inom 30–45 minuter efter peroralt intag av
kortverkande tablett och maximal effekt inom en till två
timmar. Effekten kvarstår cirka fyra timmar Effekt efter
intravenöst givet morfin ses inom 10–15 minuter och
efter subkutan administration inom 15–25 minuter.
• är olämpligt vid nedsatt njurfunktion på grund av ackumulering av aktiva morfinmetaboliter.
Peroral behandling med kortverkande morfin inleds med
5–10 mg var fjärde till var sjätte timme – den lägre dosen till
äldre opioidnaiva patienter. Extrados, att tas vid behov, bör
vara 1/6–1/10 av den totala dygnsdosen. Dostitrering sker
med stöd av antalet extradoser som getts det senaste dygnet
så att den totala mängden extra givet morfin fördelas på var
och en av de ordinarie doserna. När tillfredsställande smärtlindring uppnåtts görs en övergång till depotpreparat. Dessa
preparat ges vanligen var tolfte timme. Den första depotta-
n y r e ko m m e n dat i o n
bletten ges två timmar efter den senast givna kortverkande
tabletten. Därefter ges kortverkande enbart som extrados.
Betydligt lägre morfindoser kan dock vara aktuella vid vissa
smärttillstånd, till exempel vid artros.
Titrering med depotpreparat direkt går också bra. Startdoser är 10–60 mg per dygn – den lägre dosen till äldre
opioidnaiva patienter. Under titreringen används kortverkande morfin som extrados på sätt som beskrivits ovan.
Buprenorfin
• finns för sublingualt bruk och i en transdermal lågdosberedning. Tillgängliga beredningar begränsar dess användning inom vården i livets slutskede men om patienten
har en fungerande smärtlindring med till exempel plåster, så kan behandlingen fortgå in i livets slutskede.
Fentanyl
• är 50–100 gånger mera potent än morfin. Kan ges
transdermalt, transmukosalt, sublingualt och intranasalt. De olika transdermala preparaten är bioekvivalenta, 25 mikrogram per timme motsvarar 40–60 mg
peroralt morfin per 24 timmar.
• har klinisk effekt vid transdermal behandling inom
cirka tolv timmar. Full effekt efter cirka 24 timmar – då
först kan utvärdering ske.
• plåster byts normalt vart tredje dygn, hos barn- och ungdomar ofta varannan dag.
Plåsterbehandling är lämplig vid stabil opioidkänslig
smärta där patienten har svårt att ta tabletter eller har osäkert
upptag från mag-tarmkanalen. Plåsterbehandling är mindre
lämplig till patienter med instabil smärta eller tillstånd med
mycket höga opioiddoser.
Fentanyl för oral transmukosal, sublingual eller intranasal tillförsel ges vid smärtgenombrott där snabb effekt eftersträvas. Effekt ses inom 10–15 minuter.
Hydromorfon
• har en biotillgänglighet, anslagstid och effektduration
efter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hydromorfon är 5–7,5 gånger mer potent än morfin.
• parenteralt kan vara ett alternativ vid höga opioiddoser
eftersom den högre potensen leder till mindre volym
läkemedel.
Ketobemidon
• är ekvipotent med morfin men har en begränsad klinisk
dokumentation. Depotpreparat saknas vilket begränsar
dess användning.
• saknar kliniskt verksamma metaboliter och kan användas till patienter med nedsatt njurfunktion.
Metadon
• har en biotillgänglighet på cirka 80 % vid peroral tillförsel.
• är marginellt mer potent än morfin vid behandling med
enstaka doser men vid kontinuerlig behandling är meta-
•
•
don flera gånger mera potent och inget fast ekvianalgetiskt förhållande finns. Med ökande mängder morfin
behövs proportionellt lägre doser metadon vid ett byte
mellan preparaten.
har en halveringstid som varierar mellan 15 och 60
timmar eller ännu längre. Detta gör initiering av metadonbehandling svårstyrd och insättning av metadon ska
göras av läkare med erfarenhet av preparatet. Uttitrerade
metadondoser tenderar däremot att vara mer stabila än
för övriga opioider.
bedöms som säkert vid nedsatt njurfunktion.
Oxikodon
• i parenteral form är ekvipotent med morfin. Biotillgängligheten är 60–80 %. Peroralt oxikodon är därför
1,5–2 gånger mera potent än morfin.
• har maximal effekt inom en till två timmar vid oral
tillförsel. Effekt kvarstår i cirka sex timmar.
• kan behöva dosjusteras vid njurinsufficiens på grund av
minskad elimination såväl av oxikodon som av dess metaboliter.
Vanliga biverkningar vid opioidbehandling
Andningsdepression
Opioider kan hämma andningscentrum hos en frisk, smärtfri
person. Smärta stimulerar andningscentrum och motverkar
denna effekt. Underhållsbehandling med opioider leder relativt snabbt till en toleransutveckling mot de andningsdeprimerande effekterna och risken för andningsdepression är liten
hos opioidtoleranta patienter i jämförelse med opioidnaiva.
Förstoppning
Förstoppning är en närmast ofrånkomlig biverkan och
kvarstår under hela behandlingstiden. Behandlingen består
av att förebygga besvären genom att vid opioidinsättning
påbörja laxantiabehandling. Ofta kombineras motorikstimulerande medel (t.ex. pikosulfat) med osmotiskt verkande
laxantia (t.ex. makrogol). Metylnaltrexon subkutant, mixtur
naloxon samt kombinationspreparat naloxon/oxikodon används också för att motverka samt behandla obstipation orsakad av opioider.
Illamående
Illamående drabbar cirka 30 % av patienterna och risken
ökar hos uppegående patienter. Behandlingen ska vara förebyggande och lämpliga preparat är meklozin, metoklopramid och haloperidol. Tolerans utvecklas oftast mot illamåendet och efter tio till tolv dagar kan man hos en besvärsfri
patient övergå till vid behovsmedicinering.
Trötthet
Trötthet och lätt sedering är vanlig i behandlingens inledning. Tolerans utvecklas inom fyra till sju dagar och besvären
brukar normalt minska.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
17
n y r e ko m m e n dat i o n
Kognitiv dysfunktion
Risk för kognitiv påverkan ökar vid behandling av äldre samt
svårt sjuka patienter. Koncentration och minne påverkas men
även förvirring, hallucinationer och mardrömmar kan uppkomma. Orsaken är ofta multifaktoriell och flera behandlingsåtgärder kan krävas.
Opioidinducerad hyperalgesi (OIH)
Förutom opioidernas välkända biverkningar finns ett annat
problem, nämligen opioidinducerad hyperalgesi (OIH).
Detta är en närmast paradoxal effekt som leder till en ökad
smärtkänslighet som kan förvärra en redan befintlig smärta.
OIH är mest uttalad hos patienter som behandlats med höga
doser opioider under lång tid. Flera olika mekanismer för
uppkomsten av OIH har föreslagits. Bland annat tror man
att det sker en aktivering av NMDA-receptorn. Det är således
viktigt med upprepade smärtanalyser som kan innebära att
man måste förändra behandlingen i syfte att ge patienten en
adekvat smärtlindring utan oacceptabla biverkningar. I
denna process finns det ofta anledning att konsultera andra
specialister. Man bör ta ställning till additiv farmakologisk
behandling samt om man bör göra ett opioidbyte. I palliativ
vård bör möjligheten av intratekal läkemedelsadministration
prövas. Icke farmakologiskt alternativ i smärtlindrande syfte
bör också prövas. Exempel på detta är strålbehandling vid
skelettrelaterad smärta orsakad av cancer eller inläggning av
stent vid smärta relaterad till obstruktion av hålorgan i
buken. Ryggmärgsstimulering (Spinal Cord Stimulation –
SCS) vid terapiresistent perifer neuropatisk smärta i tidig
palliativ fas bör också övervägas.
I den sista fasen av palliativ vård är den terapeutiska bredden för vanliga analgetika ibland snäv. Till exempel kan den
dos morfin som ger acceptabel analgesi vara mycket nära den
dos som ger vakenhetspåverkan. Detta förhållande påkallar
noggrann och upprepad dostitrering.
OIH diagnostiseras genom upprepad smärtanalys av givna
doser och dosökningar och behandlas genom sänkning av
opioiddosen, opioidbyte till metadon och tillägg av anti-hyperalgetisk behandling som till exempel gabapentin eller parenteral administration av ketamin. En förnyad smärtanalys kan
påvisa till exempel en nytillkommen njurfunktionsnedsättning, en neuropatisk smärtkomponent eller en inflammation
och kan ligga till grund för kompletterande analgetisk behandling.
Toleransutveckling och opioidinducerad hyperalgesi kan
vara svåra att särskilja hos den svårt sjuka patienten och kräver
skilda behandlingsstrategier. Vid toleransutveckling bör
högre grunddos och extrados ges vid behov för förbättrad
smärtlindring. Opioidinducerad hyperalgesi innebär tvärtom att en större opioiddos ger ökad smärtkänslighet och
generaliserad smärta.
Behandlingsstrategier
All behandling ska vara individualiserad. Val av opioid styrs
av aktuell smärtmekanism, njurfunktion, biverkningar och
tänkt administrationssätt. Dosökningar med 30–50 % är
vanliga i behandlingens titreringsfas. Opioider har ingen
maxdos utan doseringen styrs av den smärtstillande effekten
18
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
och biverkningarna. I det fortsatta förloppet kräver sjukdomsprogress ofta successivt ökade doser. Behovet av extradoser styr eventuell ökning av underhållsdos. Vid cancerrelaterad smärta rekommenderas i första hand peroral
behandling. Vid otillfredsställande smärtlindring trots ökad
dos kan subkutan eller intravenös behandling prövas förutsatt
att smärtan bedöms vara opioidkänslig. Vid stabil smärtsituation där fortsatt oral administrering inte är möjlig kan byte till
transdermalt fentanyl eller subkutan pump övervägas.
Ofta förekommer flera olika typer av smärta vilket medför
att en kombinationsbehandling av flera läkemedel kan behövas. För en översikt, se Tabell I.
Byte av opioid
Byte från en opioid till en annan kan bli aktuellt om patienten
är väl smärtlindrad men har besvärande biverkningar. Om
bytet görs hos en väl smärtlindrad patient ska startdosen av
den nya opioiden reduceras. Detta beror på inkomplett korstolerans mellan de olika preparaten. Vid otillfredsställande
smärtlindring görs ny smärtanalys.
I praktiken kan ett byte mellan två opioider hos en väl
smärtlindrad patient se ut på följande sätt:
• Välj ny opioid utifrån smärtmekanism, biverkningsmönster och njurfunktion.
• Beräkna den ekvianalgetiska dosen.
• Reducera dosen av den nya opioiden till 50–75 % av
ekvianalgetisk dos.
• Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregående
opioiden.
• Utvärdera och justera utifrån effekt och biverkningar.
Grundprinciper för behandling med starka opioider kan
sammanfattas enligt nedan:
• Smärtbehandling kan inledas antingen med kortverkande eller långverkande preparat.
• Patienten ska alltid ha tillgång till extrados.
• Fortsatt dostitrering sker med hjälp av mängden extradoser.
• Laxantia och antiemetika ordineras.
• Vid övergång från peroral till subkutan eller intravenös
behandling ges hälften till en tredjedel av den perorala
dosen. Därefter utvärdering och justering.
• Vid opioidbyte ska den nya opioiddosen reduceras.
Farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter
Individualiserad behandling utgör en förutsättning för god
smärtlindring. Stora inter- och intraindividuella skillnader
avseende opioiders farmakokinetik och farmakodynamik
föreligger. För att effektivt behandla smärta med opioider i
livets slutskede krävs god kännedom om olika opioiders administationssätt och farmakologi.
Unga, gamla och/eller opioidtoleranta patienter kräver
ytterligare omsorg och kunskaper för att smärtbehandling
med opioider ska fungera optimalt. Äldre personers och
barns smärta underdiagnostiseras ofta, eller underbehandlas
med mindre potenta opioider som tramadol och kodein. Svår
opioidkänslig smärta hos äldre och barn ska behandlas med
mer potenta opioider.
n y r e ko m m e n dat i o n
Tabell I. Guide för farmakologisk behandling av nociceptiv smärta i livets slutskede.
Smärttyp
Njurfunktion
Biverkningar
Preparatval
Visceral kontinuerlig smärta
Molande buksmärta, t.ex. vid peritoneal
karcinos
Normal
Normal
Morfin, ev. NSAID och paracetamol.
Illamående/
kräkningar
Nedsatt
Parenteralt morfin, senare eventuell övergång
till transdermalt fentanyl. Övergång till hydromorfon vid höga doser morfin parenteralt.
Oxikodon, vid höga doser parenteralt görs
övergång till hydromorfon.
Smärta från leverkapseln
Betametason, sedan NSAID, ev. morfin.
Visceral intermittent smärta
Krampsmärta i buken eller urogenitalregionen, t.ex. ileus/subileus
Normal
Buscopan subkutant, NSAID – om molande
grundsmärta finns ges morfin. Vid utbredda
metastaser ges betametason mot visceralt
ödem med sekundär smärta.
Nedsatt
Som ovan men uteslut NSAID och byt morfin
mot oxikodon.
Normal
NSAID, paracetamol, morfin, ev. betametason,
bisfosfonat.
Djup somatisk kontinuerlig smärta
Molande värk i skelett, mjukdelar
Normal
Illamående/
kräkningar
NSAID parenteralt. Parenteralt morfin, senare
övergång till transdermalt fentanyl. Övergång
till hydromorfon vid höga doser morfin parenteralt. Eventuellt betametason.
Nedsatt
Paracetamol, oxikodon, vid höga doser parenteralt görs övergång till hydromorfon.
Eventuellt betametason.
Normal
Paracetamol, NSAID. Lokal morfinbehandling
om inflammation. Ofta dålig effekt av systemisk opioid.
Kramper i perifer muskulatur
Normal
Låg dos bensodiazepin.
Aktivitetsutlöst skelettsmärta
Normal
Paracetamol, NSAID, ev. betametason.
Morfin om molande grundsmärta. Transmukosalt/sublingualt/intranasalt fentanyl vid
smärtgenombrott. Strålbehandling.
Eventuellt bisfosfonat.
Ytlig somatisk kontinuerlig smärta
Molande värk i cancersår
Somatisk intermittent smärta
Farmakodynamiska och farmakokinetiska
synpunkter, forts.
Nedsatt njurfunktion och/eller leverpatologi utgör ingen
kontraindikation mot behandling med opioidanalgetika.
Nedsatt njur- och/eller leverfunktion innebär däremot att
opioidbehandling får anpassas ytterligare efter individens
förutsättningar. Upprepad dosering av morfin vid njursvikt
är förenat med hög risk för överdosering på grund av ackumulation av aktiva vattenlösliga metaboliter. Vid låga värden
avseende kreatininclearance, till exempel < 30 mL/min är
den renala eliminationen av vattenlösliga aktiva metaboliter
avsevärt försämrad. Tilltagande biverkningar såsom sedering
och förvirring hos morfinbehandlad patient kan orsakas av
nedsatt njurfunktion eller vätskebrist. Vätskeersättning, byte
till opioid som är mindre beroende av renal elimination än
morfin (buprenorfin, fentanyl, ketobemidon, metadon eller
oxikodon) och dosanpassning kan förbättra situationen för
den svårt sjuka patienten.
Spädbarn i neonatalperioden (0–30 dagar efter födsel)
och mycket gamla är särskilt känsliga för opioider och dessas
biverkningar. Utvärdering av opioiders effekt och biverkningar är problematisk i dessa åldersgrupper och vid nedsatt
kognitiv funktion.
Nyinsättning av läkemedel som hämmar leverenzymer
(cytokrom P450) som till exempel flukonazol och SSRI kan
leda till ökad effekt hos patienter som behandlas med metadon, oxikodon eller fentanyl. Allvarlig sedering och andningsdepression finns beskriven efter flukonazol hos fentanyl- och metadonbehandlade patienter. Enzyminducerare,
som till exempel karbamazepin eller antivirala medel kan
utlösa abstinens och smärtgenombrott hos metadonbehandlade patienter.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
19
n y r e ko m m e n dat i o n
Smärtbehandling med icke-opioider i
livets slutskede
Den farmakologiska grundarsenalen för nociceptiv smärta
finns formulerad i WHOs klassiska smärttrappa från 1986,
uppdaterad 1996. Smärttrappan baseras dock på förutsättningen att smärta är en homogen entitet och tilldelar så kallade svaga opioider en alltför stor roll. Dess relevans har
därför på senare år ifrågasatts.
Med ett sådant synsätt finns i den konventionella arsenalen för nociceptiv smärta tre preparatgrupper med relativt
distinkta analgetiska mekanismer: paracetamol, NSAID och
opioider. Utöver dessa finns ett flertal preparat med andra
verkningsmekanismer, med varierande dokumentation och
klinisk erfarenhetsbas. Hormonterapi, kemoterapi och radionukleoider kommer inte att beröras.
Farmakologisk grundarsenal
• Paracetamol
• NSAID
• Steroider
• Läkemedel mot neuropatisk smärta (antidepressiva,
antiepileptika, tramadol)
• Spasmolytika
Paracetamol
Paracetamol har en etablerad plats i terapiarsenalen även vid
svår smärta. Frånsett levertoxicitet har det få kontraindikationer och där finns även en intravenös beredning, som fått
en omfattande användning exempelvis i intensivvårdssituationer. Paracetamols bidrag till smärtlindringen vid samtidig
behandling med potenta opioider i palliativmedicinska sammanhang har dock ifrågasatts. Vid klinisk god smärtkontroll
bör utsättningsförsök genomföras, då man ur ett mekanismbaserat perspektiv endast skall använda de preparat som adderar till smärtlindringen. Har patienten smärtlindring av
paracetamol bör tillförseln säkras även i livets slutskede, även
om intravenös beredning måste användas.
NSAID
Dessa läkemedel verkar genom att hämma cyklooxygenasenzymerna och kallas också COX-hämmare. De tillhör våra
mest potenta analgetika och har en given plats vid smärttillstånd i livets slutskede. Deras användbarhet i den palliativa
vården begränsas dock av välkända och ibland svåra biverkningar såsom vätskeretention, blödningsrubbningar, kardiovaskulära och gastrointestinala störningar, njurfunktionsrubbningar och kognitiva effekter. Biverkningarna är ofta
dosberoende och riskerna ökar med behandlingstidens längd.
I situationer där patienten inte kan inta läkemedel peroralt kan
COX-hämmare ges intravenöst. Detta avser såväl selektiva
COX2-hämmare (parecoxib) som oselektiva (ketorolak och
diklofenak). Ketorolak kan även ges subkutant.
20
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Kortikosteroider
Vid inflammatoriska tillstånd, vid skelettsmärta, perineuralt
ödem, ryggmärgskompression, gastrointestinal kompression
och engagemang av kapseln till solida organ kan kortikosteroider vara värdefulla. Biverkningar i form av svampinfektioner, hyperglykemi och störd dygnsrytm med uppvarvning
kan komma snabbt och risken för gastrointestinala komplikationer är kraftigt ökad vid kombination med NSAID.
Risken för biverkningar vid längre behandlingstider, till exempel proximal muskelsvaghet och osteoporos, behöver
nödvändigtvis inte beaktas om den förväntade överlevnadstiden är kort.
Medel mot neuropatisk smärta
Rekommendationer för behandling av neuropatisk smärta är
väletablerade i flera nationella och internationella guidelines.
Det finns inga skäl att frångå dessa riktlinjer för smärta i livets
slutskede. För mer information hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer om neuropatisk smärta
från 2007, nummer 6.
Spasmolytika
Vid obstruktion av njurvägar, gallvägar eller tarmar kan en
spasm eller koliksmärta uppstå som är mycket smärtsam. Biverkningar gör emellertid att kombinationspreparat av opioider
och antikolinergika bör undvikas såsom morfin-skopolamin
och hydromorfon-atropin. Däremot kan butylskopolamin eller
glykopyrron ha god smärtlindrande effekt.
Specialistpreparat
Om grundarsenalen inte räcker behöver läkare med speciell
kunskap och intresse för problematiken kontaktas. Ytterligare
ett antal preparat kan då bli aktuella att använda såsom ketamin,
bisfosfonater, lokalanestetika systemiskt, alfa-2-adrenoreceptoragonister, spinal behandling, och neurolytiska blockader.
Ketamin
Ketamin har funnits på marknaden i snart femtio år. Initialt
introducerat och använt som ett narkosmedel har det, i lägre
doser, även funnit användning som analgetikum. Dess unika
verkningsmekanism, ringa påverkan på andning och cirkulation samt bibehållen luftväg har gett ketamin en plats även
inom palliativmedicinen. Ketamin kan ha en positiv effekt vid
opioidinducerad hyperalgesi (OIH), central sensitisering,
postoperativt delirium samt vid rörelsekorrelerad smärta. Även
om de kliniska erfarenheterna är goda och enstaka rapporter
finns om goda effekter är det strikt vetenskapliga stödet för
ketamin inom palliativ vård klent. Några etablerade riktlinjer
för palliativmedicinsk användning finns därför inte.
Bisfosfonater
Bisfosfonater har visats kunna minska smärtan från skelettmetastaser. I vissa fall har dramatiska effekter uppnåtts. Användningen inom den palliativa vården begränsas dock av att
det tar lång tid innan full effekt uppnås.
n y r e ko m m e n dat i o n
Lokalanestetika systemiskt
Systemiska lokalanestetika har använts inom smärtmedicinen sedan länge, både intravenöst och oralt. Det vetenskapliga stödet har dock varit klent. Inom palliativmedicinen
finns fallrapporter om goda effekter av intravenöst lidokain
vid opioidrefraktär smärta.
Alfa-2-adrenoreceptoragonister
Alfa-2-adrenergaagonister kan ge analgetiska effekter av
klinisk betydelse spinalt, oralt, intravenöst och subkutant.
De kan även intensifiera och förlänga blockadeffekten av
lokalanestetika.
Spinal smärtbehandling
Spinal smärtbehandling kan ge opioida effekter med högre
koncentrationer vid receptorerna i ryggmärgen och möjligen
i hjärnan än vid systemisk behandling. En värdefull behandlingsmetod är även möjligheten att ge lokalanestetika, som
kan slå ut den nociceptiva afferensen, något som andra behandlingar svårligen kan erbjuda. Intratekal tillförsel av lokalanestetika, till exempel bupivakain med eller utan kombination med morfin är en värdefull behandlingsmetod när
systemiskt tillförda opioider ger otillräcklig smärtlindring.
Doseringen sker med fördel via en patientkontrollerad pump.
Morfin sprider sig lätt i likvorrummet och når receptorer i såväl
ryggmärg som hjärna. Lokalanestetika kan tänkas blockera
nervtransduktionen i olika strukturer av betydelse för smärttransmissionen, såsom dorsalrötter, uppåtstigande smärtbanor
eller nedåtstigande exciterande banor.
Neurolytiska blockader
Neurolytiska blockader används nu mindre ofta än tidigare,
sannolikt på grund av att mer konservativa smärtlindringsmodaliteter blivit effektivare. Dock finns ännu en plats för
dessa tekniker, inte minst vid pankreascancer.
Akut smärtkris – rådgör med specialist!
Det händer att smärtsituationen blir så akut att den får karaktären av en medicinsk akutsituation. Det är då viktigt att
snabbt bryta smärtan med farmaka med så kort effektlatens
som möjligt. Det är också en fördel om effektdurationen är
kort, tillfällig överdosering blir då ett mindre bekymmer.
Exempel på substanser som kan ges i.v. i detta sammanhang
är ketorolak, parecoxib eller ketamin (för dosering se bakgrundsmaterialet).
Klinisk beslutsprocess
Följande flödesschema avser ge en struktur till stöd i den
kliniska beslutsprocessen. I de fall smärtbehandlingen ter
sig otillräcklig föreligger ofta en komplex symtombild, där
smärta och andra svåra symtom (t.ex. illamående, dyspné,
ångest m.m.) överlappar. Därför innehåller flödesschemat
symtomproblematik i ett vidare perspektiv.
Flödesschema I. Klinisk beslutsprocess – översikt.
Pågående smärtbehandling
fungerar dåligt
Ny smärtanalys
Ny utvärdering av pågående
behandling
Smärta
Se flödesschema II
Andra symtom än smärta
Se flödesschema III
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
21
n y r e ko m m e n dat i o n
Flödesschema II. Klinisk beslutsprocess – behandlingssvikt avseende smärta.
Analysen visar exempelvis:
– bristande compliance
– ny smärtorsak
– ny smärtmekanism
– opioidrelaterad hyperalgesi (OIH)
– toleransutveckling
Eventuell konsult algolog
Åtgärder exempelvis:
– opioidrotation
– spinal behandling
– kortison
– strålbehandling
God smärtkontroll
Oacceptabel smärtkontroll
Ny smärtanalys
Konsult algolog
Ny analys leder
inte till resultat
Sedering kan övervägas
Palliativ sedering
Med palliativ sedering menas vanligen att en behandling
som medför vakenhetssänkning ges för att lindra patientens
plågsamma symtom, i situationer när andra åtgärder visat sig
ineffektiva. Det finns ingen internationellt vedertagen definition, och palliativ sedering är inte en specificerad evidensbaserad medicinsk behandling. Frågan om man skall använda
palliativ sedering i livets slutskede, och vid vilka tillfällen, är
i grunden en värderingsfråga, där diskussionen inom läkaretiken, juridiken och politiken måste fortgå innan klara riktlinjer kan ges. I avvaktan på detta, vill vi formulera en möjlig
klinisk beslutsprocess.
Intermittent behandling med läkemedel som ger påtaglig
sedation kan med fördel användas vid plågsamma symtom
redan i det skede som föregår livets slutskede. Fördelen med
detta är att patienten vet att lindring finns tillgänglig, samt
för läkaren vilka läkemedel respektive doser som kan vara
aktuella.
22
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Det är sällsynt att en patient själv kräver 24 timmars sedering.
Däremot är det inte ovanligt med frågor avseende intermittent sedering. Beslut om kontinuerlig sedering kan enbart bli
aktuellt om patienten bedöms vara i sent terminalt skede
med kort tid kvar att leva – oftast timmar till dagar. Beslutet
skall bygga på vetskapen att andra möjligheter till symtomlindring är uttömda. Sådan bedömning kräver stor kunskap
och erfarenhet. Säkerheten ökar om två specialistkompetenta
läkare med god insikt i patientens sjukhistoria tillsammans
fattar besluten. Det är också viktigt att det team som vårdar
patienten känner sig delaktiga i och informerade om besluten. Journalföringen skall vara komplett och klargöra bakgrund till beslutet med redovisning om vilka åtgärder som
vidtagits inklusive hur samråd med patienten eller anhöriga,
om patienten inte är beslutskompetent, har genomförts. När
det gäller existentiell och psykisk smärta/lidande krävs speciella överväganden, eftersom det är mycket svårt att fastställa när lidandet är refraktärt.
n y r e ko m m e n dat i o n
Palliativ sedering, forts.
Såväl intermittent som kontinuerlig sedering kan i kliniken
vanligen genomföras med midazolam. Preparatet är väl beprövat, men den vetenskapliga evidensen för sedering inom
palliativ vård är bristfällig. Man eftersträvar ett sedationsdjup där god symtomlindring uppnås samtidigt som en
onödigt djup medvetandesänkning undviks. All annan väsentlig pågående symtomlindrande behandling ska behållas,
särskilt den smärtlindrande behandlingen.
Vid kontinuerlig sedering krävs god tillsyn avseende den
symtomlindrande effekten och andningen. Utvärdering görs
av läkare varje dygn. Utvärderingen måste inte nödvändigtvis
innebära att patienten är helt vaken. Det kan vara icke etiskt
försvarbart att väcka en patient som uppenbarligen har outhärdliga plågor ”bara för protokollet”.
Flödesschema III. Klinisk beslutsprocess – behandlingssvikt avseende andra symtom än smärta.
Analysen visar exempelvis:
– ångest
– illamående
– dyspné
– agiterad konfusion
Eventuell konsult
palliativ medicin
Åtgärder exempelvis:
– antidepressiva
– antiemetika
– samtalsterapi
– kortison
God symtomkontroll
Oacceptabel kontroll
av symtom
Ny symtomanalys
Konsult palliativ medicin
Ny analys leder
inte till resultat
Sedering kan övervägas
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
23
n y r e ko m m e n dat i o n
Flödesschema IV. Palliativ sedering.
Palliativ sedering är aktuell
Intermittent behandling
Midazolam är förstahandsval
Ytlig sedation med acceptabel symtomlindring
Fungerande
symtomkontroll
Otillräcklig
effekt
Samråd med
anestesiolog
Modifierad intermittent
behandling
Fungerande
symtomkontroll
Behandling hela
dygnet
Fungerar inte
Intermittent
sedering
24
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Utvärdering
varje dygn
Fortsatt sedering
hela dygnet
Foto: Helena Mohlin.
n y r e ko m m e n dat i o n
Översta raden från vänster: Jan Persson, Niels Lynöe, Karl Fredrik Sjölund, Gunnar Eckerdal, Bertil Axelsson, Carl-Magnus Edenbrandt,
Håkan Samuelsson, Carl-Johan Fürst, Tommy Söderman, Hans Sjögren.
Mellersta raden från vänster: Carl Olav Stiller, Staffan Lundström, Karin Klintberg, Clas Mannheimer, Bo Bergman, Malika Hadrati.
Nedersta raden från vänster: Sylvia Augustini, Tora Campbell Chiru, Ulla Molander, Dagmar Westerling, Anna Gärdenfors, Stefan Lundeberg.
Deltagarlista
En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se
Överläkare Sylvia Augustini
Hospice
Geriatriska kliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare Bertil Axelsson
Östersunds sjukhus
831 83 Östersund
Docent Bo Bergman
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Tora Campbell Chiru
Blekingesjukhuset
Palliativmedicinska enheten
374 80 Karlshamn
Överläkare Gunnar Eckerdal
Palliativa Teamet i Kungsbacka
Kungsbacka Närsjukhus
434 80 Kungsbacka
Docent, överläkare, sektionschef Carl-Magnus Edenbrandt
Sektionen för palliativ vård
Skånes onkologiska klinik
Skånes universitetssjukhus
205 02 Malmö
Överläkare Carl-Johan Fürst
Stiftelsen Stockholms sjukhem
Palliativt centrum
Mariebergsgatan 22
112 35 Stockholm
Specialistläkare Anna Gärdenfors
Smärtenheten
Skånes universitetssjukhus
205 02 Malmö
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
25
n y r e ko m m e n dat i o n
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Receptarie Karin Klintberg
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Stefan Lundeberg
Astrid Lindgrens barnsjukhus
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
AN/BIVA
171 76 Stockholm
Överläkare Staffan Lundström
Stiftelsen Stockholms sjukhem
Palliativa enheten
Mariebergsgatan 22
112 35 Stockholm
Professor Niels Lynöe
Karolinska Institutet
LIME/Centrum för hälso- och sjukvårdsetik
171 77 Stockholm
Professor Clas Mannheimer
Multidisciplinärt Smärtcentrum
Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Östra
Medicinkliniken
416 85 Göteborg
och
Smärtenheten
Kungälvs sjukhus
442 83 Kungälv
Överläkare Jan Persson
Smärtavdelningen
Anestesikliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare Håkan Samuelsson
Smärtenheten
Södra Älvsborgs Sjukhus
501 82 Borås
Överläkare Hans Sjögren
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Karl Fredrik Sjölund
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
ANOPIVA
171 76 Stockholm
Docent, överläkare Carl Olav Stiller
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
Klinisk farmakologi, L7:05
171 76 Stockholm
Sjuksköterska Tommy Söderman
Smärtcentrum
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Docent, överläkare Dagmar Westerling
Smärtmottagningen
Anestesikliniken
Centralsjukhuset i Kristianstad
291 85 Kristianstad
Docent, överläkare Ulla Molander
Palliativa enheten
Geriatriska kliniken
Sahlgrenska universitetssjukhuset, Sahlgrenska
413 45 Göteborg
Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns på
www.lakemedelsverket.se
26
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Smärtlindring i livets slutskede
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Smärtlindring i livets slutskede
– epidemiologi och diagnostik
Carl Johan Fürst
Det gör ont – men inte bara i kroppen
Begreppet ”total pain” introducerades av Dame Cicely Saunders, grundare till den moderna hospicerörelsen och har
sedan drygt 40 år varit ett i vid mening vägledande koncept
för ett palliativt förhållningssätt och för palliativ vård över
huvud taget (1). ”Total pain” har ingen allmänt accepterad
svensk översättning men det inkluderar fysisk, emotionell,
social och andlig/existentiell smärta eller lidande. Begreppet
är grundläggande eftersom det för in en helhetssyn på begreppet smärta och inte begränsar det till den fysiska smärtupplevelsen. Det vidgar begreppet från smärta till lidande
och för in den döende människans alla symtom, problem,
besvär och behov i vårdsituationen. Men svår obehandlad
smärta är kanske det symtom som patienterna är mest rädda
för och som på ett påtagligt sätt utgör ett existentiellt hot.
Även WHO inkluderar flera dimensioner av smärta och lidande i definitionen av palliativ vård 1990 och i den reviderade versionen från 2002 (2).
Smärta i livets slutskede bör alltid ses i ett sammanhang
där patientens – och även de närståendes – livskvalitet är
överordnat. Det innebär att smärt- och symtomlindring inte
enbart ses som ett självändamål. Symtomlindringen blir en,
förvisso oerhört viktig, komponent i att stödja patienten att
in i det sista ha möjlighet till kommunikation med familj och
andra närstående och att i möjligaste mån bibehålla möjligheter till vardagliga aktiviteter. Detta möjliggörs genom ett
teambaserat arbetssätt där kommunikation och åtgärder för
att avhjälpa och lindra effekter av olika funktionsnedsättningar också ingår.
Definition av palliativ vård enligt WHO, 2002
Palliativ vård bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och familjer som drabbas av
problem som kan uppstå vid livshotande sjukdom. Palliativ vård förebygger och lindrar lidande genom tidig upptäckt, noggrann analys och behandling av smärta och andra fysiska, psykosociala och existentiella problem. •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lindrar smärta och andra plågsamma symtom.
Bekräftar livet och betraktar döendet som en normal process.
Syftar inte till att påskynda eller fördröja döden.
Integrerar psykologiska och existentiella aspekter i patientens vård.
Erbjuder organiserat stöd till hjälp för patienter att leva så aktivt som möjligt fram till döden.
Erbjuder organiserat stöd till hjälp för familjen att hantera sin situation under patientens sjukdom och efter dödsfallet.
Tillämpar ett teambaserat förhållningssätt för att möta patienters och familjers behov samt tillhandahåller, om det behövs,
även stödjande och rådgivande samtal. Befrämjar livskvalitet och kan även påverka sjukdomens förlopp i positiv bemärkelse.
Är tillämpbar tidigt i sjukdomsskedet tillsammans med terapier som syftar till att förlänga livet, såsom cytostatika och
strålbehandling.
Palliativ vård omfattar även sådana undersökningar som är nödvändiga för att bättre förstå och ta hand om plågsamma
symtom och komplikationer. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
27
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Hur definieras smärta
– patientens perspektiv
Enligt the International Association for Study of Pain
(IASP) är smärta en obehaglig och emotionell upplevelse till
följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i
termer av sådan skada (3). Det betonas särskilt att smärta är
en subjektiv upplevelse samt att smärta är både en sensorisk
och en emotionell upplevelse. Enligt en definition av McCaffery (4) är smärta det som personen – som upplever smärtan
– uppger att det är. Smärta existerar då personen uppger att
den existerar.
Det gör ofta ont – epidemiologi
Smärtprevalensen hos patienter med cancer har stor interindividuell variation och varierar över tid hos den enskilda
patienten. Prevalensen av smärta och dess orsaker och karaktär varierar också mellan olika maligna diagnosformer, det
vill säga ursprungstumör, organ och metastaslokal. Det är
svårt att generalisera prevalensen utifrån enskilda studier
bland annat beroende på skillnader i studerade patientpopulationer och sjukvårdssystem/sjukvårdsorganisationer samt
olika studiedesign. Smärtans typ, relation till cancersjukdomen, bedömningsinstrument och gradering av smärtintensitet är oftast dåligt beskrivet och varierar i olika studier. I en
genomgång av 52 prevalensstudier för smärta hos vuxna
patienter med cancer varav 22 gällde patienter med avancerad cancersjukdom fann man en smärtprevalens på mellan
33 och 64 % beroende på diagnos, sjukdomsskede, vårdform
etc. Den högsta prevalensen gällde för cancerpatienter med
avancerad sjukdom (5). De cancerformer som har den högsta
smärtprevalensen är cancer i huvud-halsområdet, gyn-urinvägar, esofagus och prostata (6). Det innebär att mellan
600 000 och 1 600 000 cancerpatienter i Europa i livets
slutskede har smärta (baserat på 1,7 miljoner cancerdödsfall
årligen i Europa). Andra vanliga symtom som kommer i
närheten av denna prevalens är matleda och trötthet (7). I
Sverige avlider cirka 22 000 personer årligen i cancer. Suboptimal behandling av smärta är vanligt och hur smärtprevalensen skulle se ut om smärta var optimalt behandlad är
oklart. I en studie uppges att 70–90 % av smärta relaterad till
cancer kan lindras genom att systematiskt använda grundläggande principer för smärtlindring, det vill säga smärtanalys, opioider och adjuvanta analgetika (8).
Flera studier visar att symtomprevlansen är stor också i
andra sjukdomsgrupper under sista levnadsåret. Genomgång
av litteraturmaterial har visat att över 50 % av patienter med
AIDS, KOL, hjärtsvikt och njursvikt besväras av smärta
(9).
Hur, var och varför det gör ont – diagnostik
I svensk klinisk tradition baseras den grundläggande smärtkaraktäristiken och klassifikationen av smärta på den underliggande smärtmekanismen (10). Detta oavsett orsak till
smärtan och därför bör smärta som relateras till cancer eller
annan underliggande sjukdom i princip analyseras på samma
sätt. Genom en noggrann anamnes och noggrant smärtstatus kan man ta reda på om smärtan är nociceptiv, det vill
28
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
säga utgående från smärtstimulering av nociceptorer i vävnaden eller om smärtan har sin grund i en nervskada, så
kallad neuropatisk smärta. Ibland finns givetvis båda komponenterna samtidigt. I status inkluderas inspektion av berört område avseende rodnad, svullnad samt palpation för
att undersöka eventuell värmeökning och ömhet. Vid misstanke om en neuropatisk smärtkomponent görs ett neurologiskt status inkluderande undersökning av nervfunktion
genom test av kyla, värme, smärta och lätt beröring. Denna
smärtpatofysiologiska grund behöver kompletteras med
andra perspektiv såsom förekomst av smärtgenombrott vs
konstant smärta, smärtutlösande faktorer, effekt av insatt
terapi (hjälper eller hjälper inte exempelvis paracetamol,
NSAID, opioid), psykologiska komponenter med oro och
ångest, tidigare eller aktuellt missbruk samt eventuella biverkningar av behandlingen.
Genombrottssmärta
Cancerrelaterad genombrottssmärta har uppmärksammats
en hel del under senare år, delvis på grund av den ökande
tillgången till snabbverkande patientadministrerade opioider, i första hand fentanyl. Genombrottssmärta är dock inte
enhetligt beskrivet och definierat och bör inte ses som något
skilt från annan smärta. Den vanligaste engelska termen är
breakthrough pain men även begrepp som episodic pain,
transient pain, exacerbation of pain, pain flare, incident
pain och transitory pain förekommer. Genombrottssmärta
definierades 1990, i svensk översättning, med följande lydelse: Genombrottssmärta är en övergående försämring av
smärta som sker mot bakgrund av i övrigt kontrollerad, ihållande smärta (11). Även om smärta då effekten av givet
analgetikum avtar, end-of-dose failure, i princip är ett smärtgenombrott bör det inte bedömas och behandlas som genombrottssmärta. Genombrottssmärta kommer vanligtvis
snabbt med maximal intensitet inom några minuter och har
en begränsad varaktighet och uppträder några till flera
gånger per dygn (12). Genombrottssmärta har en stor inverkan på patientens livskvalitet eftersom det förutom smärtupplevelsen kan leda till begränsad rörlighet och andra
funktionsnedsättningar, psykosocial påverkan och bidra till
oro, ångest, sömnsvårigheter och depressivitet (13). Det är
oklart hur vanligt genombrottssmärta förekommer och
siffror på mellan 19 och 98 % nämns i litteraturen men blir
meningslösa om inte den undersökta patientpopulationen
beskrivs avseende diagnos och typ av smärta. Genombrottssmärtan kan karaktäriseras som spontan, det vill säga inte
förutsägbar eller relaterad till någon särskild orsak, eller
händelserelaterad. Den kan också karaktäriseras som provocerad; medvetet som vid belastning eller omedvetet såsom
vid hicka. Procedursmärta är också genombrottssmärta.
Man talar oftast om genombrottssmärta i relation till cancer
men de facto är smärtgenombrott vanliga vid många olika
diagnoser och sjukdomstillstånd.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Smärtanalys
Följande anamnestiska parametrar och undersökningsfynd
bör bedömas i en analys av smärtsituationen hos en patient i
livets slutskede:
• Intensitet: Vila, rörelse, smärtgenombrott
• Tidsperspektiv: Variation över dygnet, akut, nytillkommen, kronisk, smärtgenombrott och genombrottssmärta
• Utlösande faktorer: Kända, okända, påverkbara
• Lokalisation
• Orsak: Relation till aktuell sjukdom, cancerrelaterad,
annan orsak
• Smärtmekanism: Nociceptiv, neuropatisk, blandad
• Psykologisk påverkan: Oro, ångest, stress, missbruk
• Påverkan på livskvalitet: Funktion, ADL, vardagliga
aktiviteter
• Behandling: Grundbehandling, behandling vid behov,
hjälper/hjälper inte
• Biverkningar: Obstipation, illamående, trötthet, annan
kognitiv påverkan
Orsaken till smärta – exempel cancer
Förutom kunskap om smärtmekanismer behövs kännedom
och förståelse för den patofysiologiska orsaken till smärta.
Att hitta orsaken till smärtan kan ge ledtrådar till patofysiologi och lämplig behandling. I anglosaxisk litteratur benämns
detta ofta smärtsyndrom. I en dansk studie försökte man
beskriva den enskilda orsaken till smärta hos cancerpatienter
och fann att tumörväxt i viscera, skelett, mjukdelar och nerver var vanligast men att de flesta patienterna hade flera orsaker (14). I nedanstående lista finns exempel på tumörrelaterade orsaker till smärta.
Diagnostiska hjälpmedel – skattningsskalor
och instrument
Det finns en hel rad olika smärtskattningsinstrument som i
olika grad är lämpade för patienten i livets slutskede. För att
få en nyanserad smärtskattning bör dock inte bara smärtintensitet skattas utan också smärtans kvalitet eller karaktär
och incidens och smärtans påverkan på livskvalitet (distress).
Vanligast är instrument för skattning av smärtintensitet (exempelvis Visuell Analog Skala, VAS, och Numeric Rating
Scale, NRS). Det är vanligt förekommande att dessa skalor
har både en VAS och en NRS och kan då kallas VAS/NRS.
Ofta anges patientens uppfattning med en siffra (NRS) trots
att man talar om att VAS-skatta. För patienten med kognitivt
nedsatt förmåga har motsvarande skalor med ansiktsuttryck
utvecklats. I sammansatta instrument för symtomskattning
ingår smärta alltid som en parameter, exemplevis i ESAS
(Edmonton Symptom Assessment Scale) som innefattar tio
olika VAS/NRS-skalor för symtomskattning (15) och i
MSAS (Memorial Symptom Asssessment Scale) som är flerdimensionell med 24 olika symtom/problem (16). Brief Pain
Inventory (BPI) finns på svenska, och är ett exempel på instrument som mäter andra dimensioner av smärta än intensitet och som innehåller olika anamnestiska frågor som inte
alltid passar i livets slutskede (17). MPAC innehåller fyra
delar som motsvarar olika smärtdimensioner (18). Den första
är en VAS-skala, den andra ord som kan karaktärisera smärtans intensitet och karaktär, den tredje en VAS för sinnesstämning och den fjärde en VAS för analgetikaeffekt. För
kognitivt sviktande patienter finns exempelvis Doloplus (19)
eller Abbey Pain Scale (20). För barn finns en skala benämnd
FLACC (Face, Leg, Activity, Cry, Consolability) (21). Kognitiv svikt är vanligt inom palliativ vård och prevalens för kognitiv svikt inom palliativ vård ligger mellan 28 och 40 % (22).
Smärta relaterad till organ/vävnad
Smärta relaterad till behandling av cancer
Skelett
Tumörväxt i medulla (benmärg)
Lokal tumörinfiltration
Tumörinväxt i skallbasen
Strålbehandling
Enterit
Fibros
Osteonekros
Myelopati
Neuropati/plexopati
Pain flare
Cystit
Viscera
Distension av leverkapseln
Tumörexpansivitet retroperitonealt
Tarmobstruktion
Uretärobstruktion
Neuropatier/plexopatier
Kraniala neuropatier
Leptomeningeal sjukdom
Tumörinväxt i skallbasen
Mono- och polyneuropatier
Brakial, cervikal, sakral och cauda equina-syndrom
Paraneoplastiska syndrom
Osteoartropati
Gynekomasti
Cytostatika
Artralgi, myalgi
Necrosis
Mukosit
Neuropati
Kirurgi
Olika former av postoperativ smärta
Bisfosfonater
Skelettsmärta, osteonekros
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
29
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Diagnostiska hjälpmedel – skattningsskalor
och instrument, forts.
Inget av dessa instrument är särskilt avsett för att skatta
smärta hos patienter i livets slutskede med en akut kognitiv
svikt eller sänkt medvetandetillstånd. Här bör ett utvecklingsarbete prioriteras. Det finns också flera skäl till att patienter med cancer i olika skeden av sjukdomen underrapporterar smärta eftersom smärtproblem kan tolkas som
sjukdomsprogress och att patienten inte vill klaga.
WHOs smärttrappa introducerades i början av 1980-talet
(23) inom ramen för WHOs cancerprogram med syfte att
skapa ett pedagogiskt verktyg där cancerrelaterad smärta
uppmärksammas och opioiderna ges en naturlig plats i den
farmakologiska arsenalen. Modellen har haft stor betydelse
internationellt men ger samtidigt en inadekvat beskrivning
av smärta i relation till behandling. Modellen har ifrågasatts
och bör i princip inte användas eftersom smärtintensitet i
stället för mekanism relateras till användningen av analgetika (24). Icke-opioider ska användas vid lätt smärta, svaga
opioider såsom kodein vid måttlig smärta och starka opioider
vid svår smärta. Detta passar inte alls in i det mekanismbaserade fysiologiska sättet att klassificera smärta där exempelvis
svår inflammatorisk smärta kan svara bättre på NSAID än
på en opioid.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Ett gemensamt smärtspråk – klassifikation
Det finns sedan lång tid tillbaka flera initiativ till och ambitioner att försöka skapa ett klassifikationssystem för smärta i
likhet med exempelvis TNM-klassifikationen för tumörer.
För cancerrelaterad smärta är Edmonton Classification System for Cancer Pain det mest användbara (25). Ambitionen
är att också kunna får en uppfattning om prognos för smärtlindring. Variabler som ingår och som var och en visat sig
kunna predicera framgång med behandling är: Smärtmekanism, genombrottssmärta (incident), psykologisk påverkan
(distress), missbruk (alkohol, narkotika), kognitiv svikt.
Idag sker en vidare utveckling i internationellt samarbete i
syfte att kunna jämföra patientpopulationer, också internationellt. Liknande utvecklingslinjer bör kunna gälla även
annan än cancerrelaterad smärta.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
30
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Richmond C. Dame Cicely Saunders. BMJ 2005;33:238.
http://www.nrpv.se/pages/589.asp?menuID=258. National cancer
control programs: policies and managerial guidelines, 2nd ed. Geneva, World Health Organization, 2002. Svensk översättning: KenneSarenmalm E, Fürst CJ, Strang P, Ternestedt BM
IASP. Subcommittee on taxonomy: pain terms. A list with definitions
and notes on usage. Pain1979;6: 249–52.
McCaffery M. Nursing management of the patient in pain. Philadelphia; Lippincott. 1979.
van den Beuken-van Everdingen MH, et al. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Annals of
Oncology 2007;18:1437–49.
Hearn J, Higginson I. Cancer pain epidemiology: a systematic review.
In Cancer pain Bruera E, Portenoy R Ed. 19–37. Cambridge Univ
Press 2003.
Tsai J-S, et al. Symptom patterns of advanced cancer patients in a palliative care unit. Palliat Med 2006;20;617.
Cherny N, et al. Opioid pharmacotherapy in the management of cancer
pain. Cancer 1995;76(7):1283–93.
Solano JP, et al. Prevalence of Symptoms in Five Diseases at End of
Life. JPSM 2006: 31;58–69.
Arnér S, Meyerson B. Skilj på smärta och smärta! Läkartidningen
2001:46(98);5162–6.
Portenoy R, Hagen N. Breakthrough pain: definition, prevalence and
characteristics. Pain 1990;41:273–81.
Gómez-Batiste X, Madrid F, et al. Breakthrough Cancer Pain: Prevalence and characteristics in patients in Catalonia, Spain. J Pain Symptom Manage 2002;24:45–5.
Hwang SS, Chang VT, et al.Cancer breakthrough pain characteristics
and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003;101:55–
64.
Banning A, Sjøgren P, et al. Pain causes in 200 patients referred to a
multidisciplinary cancer pain clinic. Pain 1991;45:45–8.
Bruera E, Kuehn N, et al. The Edmonton Symptom Assessment System (ESAS): a simple method for the assessment of palliative care patients. J Palliat Care 1991;7:6–9.
Portenoy RK, Thaler HT, et al. The Memorial Symptom Assessment
Scale: an instrument for the evaluation of symptom prevalence, characteristics and distress. Eur J Cancer 1994;30A(9):1326–36.
Cleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain
Inventory. Ann Acad Med Singapore. 1994 Mar;23(2):129–38.
Fishman B, Pasternak S, et al. The Memorial Pain Assessment Card. A
valid instrument for the evaluation of cancer pain. Cancer 1987;60
(5):1151–8.
Lefebvre-Chapiro S. The Doloplus-2 scale – evaluating pain in the elderly. Eur J Palliat Care 2001;8:191–4.
Abbey J, Piller N, et al. The Abbey pain scale: A 1-minute numerical
indicator for people with end-stage dementia. Int J Palliat Nurs
2004;10(1):6–13.
Merkel S, Terri Voepel-Lewis T. The FLACC: a behavioral scale for
scoring postoperative pain in young children. Pediatr Nurs
1997;23(3):293–7.
Lawlor P, et al. Occurrence, causes and outcome of delirium in advance cancer patients. Arch Int Med 2000;160:786–94.
http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/
Davis MP, Walsh D, Lagman R, LeGrand SB. Controversies in pharmacotherapy of pain management. Lancet Oncol 2005;9:696–704.
Fainsinger RL, Nekolaichuk CL. A ‘TNM’ classification system for
cancer pain: the Edmonton Classification System for Cancer Pain
(ECS-CP). Support Care Cancer 2008;16:547–55.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Etiska aspekter på farmakologisk smärtlindring till
patienter i livets slutskede
Niels Lynöe
Den 4 januari år 2000 kolliderar två tåg i Norge och det
utbryter en explosionsartad brand. Den så kallade Åstaolyckan leder till att nitton människor omkommer (1). Flera
passagerare satt fastklämda och det var inte möjligt att få
loss dem då branden närmade sig hastigt. Sjukvårdspersonal
var snabbt på plats, men det enda man kunde göra var att ge
morfin eller morfinsprutor till de fastklämda. Syftet med
morfininjektionerna var att passagerarna skulle slippa lida
när elden med säkerhet nådde dem. Läkare som var inblandade berättade efteråt att det var frågan om rejäla doser av
morfin. Det kan inte uteslutas att några av offren hade fått
andningsstillestånd av morfinet redan innan flammorna tog
dem.
Många beslut inom exempelvis intensivvården rörande
åtgärder i livets slutskede handlar ofta om likartade problem
som i det anförda exemplet. Och inte sällan finns det bakom
de etiska resonemangen även juridiska som aktualiserar
ansvarsfrihetsregeln; ibland går etiska och juridiska överväganden i samma riktning, men ibland går de isär, eller snarare i otakt (2).
Det som ska diskuteras i det följande är huruvida åtgärder
som inbegriper användande av läkemedel i livets slutskede är
etiskt försvarbara eller inte. Vi ska diskutera detta i relation
till om vi befinner oss i akuta situationer eller när vi har gott
om tid och beroende av om patienten är beslutskapabel eller
inte. Analysen tar sin utgångspunkt i principerna att göra
gott, att inte skada och i självbestämmande samt i en diskussion av om avsikten med en handling anses vara god/dålig i
relation till att konsekvenserna av handlingen anses vara
goda eller dåliga.
Det konkluderas att det finns goda skäl för att i akuta situationer ge rikligt med läkemedel i lindrande syfte även om
doseringen skulle kunna antas att påskynda döden. I de fall
där döden eller djup sedering är enda sättet att kontrollera
(minimera) patientens lidande är det under vissa givna förutsättningar etiskt (men inte alltid juridiskt) försvarbart att
ge läkemedel som påskyndar döden eller försätter patienten
i ett medvetslöst tillstånd (sedering).
Göra gott-principen
Det kan förefalla trivialt att man som sjukvårdspersonal
förväntas göra gott och hjälpa patienter som befinner sig i
medicinsk nöd. Detta innebär bland annat att sjukvårdspersonal inte bör stå passiv och titta på och bara konstatera att
patienten lider och är i behov av medicinsk vård. Det fanns
förstås med som en teoretisk möjlighet för de norska läkarna
när de såg de fastklämda passagerarna i det brinnande tåget.
Men att i denna situation underlåta att handla är (enligt göra
gott-principen) oförsvarbart och uppfattas enligt lagen om
yrkesverksamhet på hälso- och sjukvårdens område (LYHS)
som försummelse. För den kliniskt verksamma läkaren finns
alltså inget utrymme för värdeneutralitet – medicinsk kunskap är handlingsdirigerande.
Mera specificerat innebär göra gott-principen att läkaren
bör befrämja hälsa, förebygga sjukdom och behandla sjukdom när detta är möjligt. Om det inte går att bota så bör
man enligt göra gott-principen lindra. Tidigare när man inte
alltid har förmått lindra ingick också tröstandet som en
plikt. Men idag då man alltid kan lindra aktualiseras tröst
endast i de situationer där patienten föredrar tröst framför
lindring eller en kombination av lindring och tröst.
Det problematiska med ”göra gott-principen” kan vara
att läkaren och patienten inte alltid är överens om vad som är
gott. Om läkarens uppfattning om vad som är gott eller bäst
för patienten får dominera och patientens värderingar och
önskemål inte beaktas, så kan beslutsfattandet uppfattas som
medicinsk paternalism (3). Medicinsk paternalism innebär
att läkaren fattar beslut i patientens ställe med patientens
bästa för ögonen. Detta är förstås kontroversiellt om patienten är fullt beslutskapabel och mindre kontroversiellt om
patienten inte är beslutskapabel. Legalt sett ska det mycket
till för att en somatiskt sjuk patient ska kunna omyndigförklaras och därför är medicinsk paternalism inte bara etiskt
kontroversiellt, förfarandet kan vara i strid med både hälsooch sjukvårdslagstiftning och regeringsform, vilket ska illustreras i ett senare avsnitt.
Icke skada-principen
Principen att inte skada aktualiseras ofta i medicinska sammanhang eftersom det alltid finns ett större eller mindre
risktagande i samband med tillämpningen av medicinska
teknologier. Detta är oberoende av om det rör sig om diagnostiska procedurer, förebyggande behandlingar som vaccination, behandling med läkemedel eller kirurgi. Man
tvingas väga goda, önskvärda effekter mot dåliga, icke önskvärda effekter (både förutsedda och icke förutsedda biverkningar). Ibland ställs sådana vinst-riskbedömningar på sin
spets i kritiska situationer som exempelvis i fallet med den
norska tågolyckan. Om möjligt gör man gott och om möjligt
undviker man det som kan skada. Men om om det inte går
att göra gott och patienten inte kan undgå att skadas så blir
strävan att istället minimera risken för skada, det vill i detta
sammanhang säga att minimera lidandet. Det som kan stå
på spel är patientens liv, hälsa och välbefinnande (livskvalitet). Men för patienter som befinner sig i livets slutskede och
där det inte längre går att bota, är tiden utmätt och hälsan
går inte längre att bevara – sjukdomen försämrar oåterkalleligt patientens hälsa. I sådana fall återstår endast möjligheten att optimera välbefinnandet och minimera lidandet,
vilket man kan göra genom att ge olika symtomlindrande
läkemedel. Men de läkemedel som används för att lindra kan
också ha den effekten att de i vissa fall och med vissa doseringar påskyndar döden. Vad är då det etiska problemet med
detta? Kan man säga att påskyndandet av döden till en döende är att skada denna? Om patienten själv vill ha hjälp att
leva så länge som möjligt och samtidigt önskar behandling
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
31
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
med läkemedel som eventuellt påskyndar dödsprocessen så
är det i alla fall en grannlaga balansgång att tillgodose patientens båda önskemål.
Hur kan man skada en döende patient?
En förutsättning för att man kan tala om att skada en döende patient genom att ge läkemedel som påskyndar dödsprocessen är att om bevarandet av patientens liv bör ske till
varje pris. Det kan man göra med hänvisning till principen
om livets helgd eller att livet har ett egenvärde. Om man
tillämpar en av dessa principer kan det innebära att man
tvingas att avstå från att ge läkemedelsbehandling som
skulle kunna tänkas påskynda döden. Med andra ord, man
skulle kunna tvingas ge behandling i suboptimala doser
med konsekvensen att patienten lider. Om det är patientens
värderingar och önskningar som ligger till grund för bedömningen får man respektera detta och eventuellt erbjuda
att kombinera smärtlindring med sedering som alternativ.
Är det läkarens och inte patientens värdering att livet bör
bevaras till varje pris och det innebär att man ger för lite
smärtlindring så är detta i strid med göra gott-principen och
även icke skada-principen. Enligt LYHS skulle detta också
kunna uppfattas som försummelse, och att erhålla för lite
symtomlindring när det finns möjlighet att ge mer kan likställas med misshandel.
Om både patient och läkare anser att livet inte nödvändigtvis bör bevaras till varje pris så skulle man till en patient
i livets slutskede även kunna försvara att ge läkemedel som
påskyndar döendeprocessen om man därigenom skulle
kunna öka välbefinnandet den sista tiden. Om patientens
lidande är stort trots försök på symtomlindrande behandlingar finns det i denna situation två möjligheter:
1) man kan med olika läkemedel förkorta livet för att på
detta sätt förkorta lidandet,
2) man kan kombinera symtomlindringen med att ge läkemedel som sänker medvetandet (sedering) och på detta
sätt hjälpa patienten att slippa lida.
Syftet är i båda situationerna att patienten ska slippa sitt
lidande, men medlen att uppnå syftet är olika. I det första
fallet används läkemedel som påskyndar döden; i det andra
fallet används läkemedel som försätter patienten i ett medvetslöst tillstånd, men där de använda läkemedlen inte antas
påskynda döendeprocessen. Det som skiljer de två situationerna åt är vad eller vem som orsakar döden; i ena fallet är det
läkemedlen (och den som ger dem) i andra fallet sjukdomen.
Vad är då den etiskt relevanta skillnaden mellan att ge höga
doser av läkemedel till en döende patient så att denna dör
omedelbart eller ge anpassade (titrerade) doser så att patienten
avlider efter något dygn eller någon vecka? För den patient
som anser att livet har ett egenvärde kan det vara viktigt att
man dör av sin sjukdom och inte som följd av tillförda läkemedel. Men för den patient som anser att livet inte har ett egenvärde kan det vara svårt att se att det skulle kunna finnas en
vinst för den aktuella patienten att ligga djupt sederad de sista
dagarna i livet. Huruvida man kan säga att man skadar en
patient i livets slutskede genom att ge läkemedel som påskyndar döendeprocessen beror alltså till syvende och sist på om
man anser att livet har ett egenvärde eller inte.
32
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
För den patient och läkare som anser att livet har ett egenvärde och döden sålunda inte bör påskyndas även då patienten är döende så finns möjligheten att kombinera symtomlindring med sedering. Men för dem som anser att livet inte
har något egenvärde finns ingen skillnad mellan dödshjälp
och sedering. Kritiker av kontinuerlig djup sedering har
också kallat det förtäckt dödshjälp eller ”slow euthanasia”.
Varför är då dödshjälp etiskt (och juridiskt) kontroversiellt?
Etik och juridik
Vi har i det tidigare utgått ifrån att de som jobbar inom
sjukvården är i det godas tjänst – att man strävar efter att
göra gott och inte skada. Om man kombinerar ”göra gottprincipen” med ”icke skada-principen” kan man tolka de två
sammantagna principerna som dygden att vara välvilligt inställd till sina patienter. Men läkare och annan sjukvårdspersonal kan förstås ha privata värderingar som inte går ihop
med sjukvårdens officiella värderingar och straffrättsligt har
sjukvårdspersonal ingen särställning; här gäller samma lagstiftning som förbjuder en människa att ta en annan människas liv. Och det gäller även en människa som befinner sig
i livets slutskede och även i fall där man på patientens uttryckliga begäran ger läkemedel som har den förutsedda
konsekvensen att de påskyndar döden och därmed förkortar
livet. Även om avsikten med sådan behandling är lindring
så får medlet att uppnå detta mål inte vara döden. Om läkare på en patients begäran ger ett läkemedel i syftet att
förkorta ett outhärdligt lidande så betraktas detta straffrättsligt som barmhärtighetsmord. Juridiskt är det alltså
inte acceptabelt att som lindrande behandling använda sig
av medel som medför en avsiktlig förkortning av livet. I
princip skulle de norska läkarnas överdosering av morfin
vara straffbar om passagerarna redan var avlidna när flammorna tog dem. Men eftersom det var frågan om en akut
situation utan möjlighet för anpassning av doser och det
dessutom skulle vara svårt att i efterhand bevisa att patienten dog av antingen läkemedlet eller som följd av rök och
eld, så är frågan enbart av akademiskt intresse. Det är likadant i många kliniska sammanhang då man exempelvis
håller på att avveckla livsuppehållande behandling och
patienten är oåterkalleligt döende. Om man här ger läkemedel som kan påskynda dödsprocessen så kan det vara
svårt att bevisa att det var de givna läkemedlen som dödade
patienten eller att patienten dog av sin sjukdom. Här blir
det alltså viktigt med en diskussion om avsikten med en
medicinsk åtgärd och vad den orsakar.
Läkemedel vid avbrytandet av
livsuppehållande behandling
I det norska exemplet med två kolliderande tåg var det uppenbart vad som skulle hända inom de närmaste minuterna
– elden utbredde sig explosionsartat – och man kunde med
en nästan naturvetenskaplig exakthet förutse händelseförloppet. I vanliga kliniska situationer där patienter befinner
sig i livets slutskede kan det vara svårt att med samma precision förutsäga ett händelseförlopp. Om vi använder eldmetaforen från tågolyckan på en dödlig sjukdom så kan man
säga att en obotlig och dödlig sjukdom är som en sorts inre
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
eld som förr eller senare tar död på patienten. Men skillnaden
mellan den yttre och den inre elden är att där vi med minuters exakthet kan förutsäga konsekvenserna av en explosionsartad eld som närmar sig en fastklämd individ, så vet vi
inte hur explosionsartat eller stillsamt den inre elden brinner
hos en patient som befinner sig i livets slutskede. Det går
alltså inte att exakt förutsäga hur spontanförloppet blir och
det gör det också vanskligt att förutsäga effekten av läkemedel som kan antas påskynda döden.
I fallet med den norska tågolyckan handlade sjukvårdspersonalen enligt ansvarsfrihetsregeln och det ledde därför
inte till åtal. Problemet med patienter i livets slutskede är att
det kan vara svårt att tillämpa ansvarsfrihetsregeln även om
en del medicinska beslut på exempelvis intensivvårdsavdelningar fattas i likartade nödsituationer. Man kan hävda att
påskyndandet av döden med några minuter hos en redan
döende patient endast är av akademiskt intresse – det är ju
som anförts i praktiken svårt att bevisa att döden påskyndades och därmed att livet kortades. Även om den som gett
läkemedlen i höga doser öppet angav att avsikten var att påskynda döden skulle det vara svårt att bevisa att det faktiskt
påverkade utfallet – kanske dog patienten av sin grundsjukdom sekunden innan läkemedlen hann verka.
Den beslutsinkapabla patienten
Om man fastställt att fortsatt respiratorbehandling inte
gagnar en patient som inte längre är kontaktbar eller beslutskapabel så vill man ofta ge vissa läkemedel i samband med
att man avslutar respiratorbehandlingen. I denna situation
är patienten oåterkalleligt döende, men beroende på grundläggande sjukdom kan patienten fortsätta att andas från
några sekunder till timmar efter avslutandet av respiratorbehandlingen. Speciellt om det rör sig om spädbarn kan det ta
timmar eftersom dessa patienter har rörliga skallben. Det
som kan uppstå i samband med eller efter exempelvis extubering är att patienten kan utveckla andnöd (respiratorisk
distress) och kramper. För att behandla dessa symtom och
vara helt säker på att patienten inte lider kan man akut ge
upprepade höga doser tiopental och vid respiratorisk distress
ger man även morfin i höga doser (morfin har också en lugnande effekt). Båda dessa läkemedel kan, om de ges i detta
läge, tillsammans eller var för sig påskynda döden. I princip
kan man diskutera för vems skull man behandlar en sådan
patient – om det är frågan om omfattande hjärnskador är det
inte troligt att patienten kan känna någonting. Men för
”säkerhets skull” och för att det ser hemskt ut för både personal och närstående att se en patient krampa och kvävas så
ger man oftast både morfin, tiopental och lugnande medicin. Åtminstone vet man att höga doser tiopental kan påskynda döden och frågan är då vad syftet är med denna behandling och finns alternativ?
Avsikter och konsekvenser
Det viktiga tycks vara att avsikten med att ge de aktuella läkemedlen är symtomlindring och inte att påskynda dödsprocessen. Om avsikten med handlingen är god (symtomlindring) så kan man enligt doktrinen om dubbla effekter
acceptera eventuella förutsedda dåliga konsekvenser (döden
påskyndas och därmed kortas livet) om den andra effekten
(symtomlindring) också uppnås (3). Men enligt samma
doktrin kan man aldrig acceptera en handling med en ond
avsikt (att korta livet) även om den får goda konsekvenser
(lidandet upphör) och den onda konsekvensen (livet förkortas) samtidigt uppnås. Man får sålunda enligt doktrinen
aldrig använda påskyndandet av döden som ett medel för att
göra slut på eller förkorta ett outhärdligt lidande.
En förutsättning för tillämpningen av doktrinen om
dubbla effekter är att det som gör en handling god eller dålig
är om avsikten anses vara god eller dålig. Om avsikten anses
vara god så är handlingen god oavsett om konsekvenserna
blir dåliga och är avsikten ond/dålig så är handlingen ond/
dålig oavsett om konsekvenserna blir goda. Resonemanget
har emellertid problematiserats av den amerikanske experimentaletikern Joshua Knobe som genomfört undersökningar som visar att människors etiska intuitioner fungerar
precis tvärtom. Om vi anser att en handling är ond/dålig
(genom att den exempelvis får dåliga konsekvenser) så är vi
mer benägna att tillskriva den involverade personen en avsikt
(även om det inte finns en uttalad sådan) jämfört med om
handlingen är god eller etiskt neutral (4). Detta innebär att
om vi anser att förkortandet av livet hos en döende patient är
en ond handling så är vi benägna att säga att det finns en
avsikt att döda. Om vi anser att förkortandet av livet av en
döende patient är en acceptabel eller etiskt neutral handling
så skulle vi enligt Knobe vara mindre benägna att tillskriva
en avsikt. Vi kan därmed inte avgöra frågan om handlingen
är riktig eller inte med hänvisning till avsikter, eftersom vi
tillskriver avsikter utefter bedömningen om handlingens
riktighet, om Knobe har rätt. Frågan om det finns en avsikt
eller inte att förkorta en döende patients liv tycks inte vara
fullt så enkel som vi omedelbart antar.
Den beslutskapabla patienten
Om patienten är beslutskapabel och själv begär att en respirator stängs av (och själv är oförmögen att göra det på grund
av totalförlamning) så kan det också vara aktuellt att ge
lindrande behandling i samband med att man avslutar behandlingen. Doseringen av läkemedel i samband med avslutande av respiratorbehandlingen hos en sådan patient kan
göras som vid djup kontinuerlig sedering inom den palliativa
vården. Enligt autonomiprincipen bör man respektera en
patients rätt att vara med och bestämma om handlingar och
beslut som berör patienten. Om ingen annan berörs kan
patienten få bestämma själv (3). Man brukar skilja mellan
rätten att tacka nej till erbjuden utredning och behandling
(negativa rättigheter) och rätten att kräva viss utredning och
behandling (positiva rättigheter). En beslutkapabel patients
rätt att tacka nej måste som regel alltid respekteras. Detta
borde också gälla avslutande av livsuppehållande behandling. Även här är avsikten av relevans; det är en aktiv handling
att stänga av respiratorn, men avsikten är inte att döda patienten även om döden är en förutsebar konsekvens av att
man stänger av respiratorn. Eftersom det är uppenbart att
patienten kommer att lida outhärdligt (patienten kvävs) om
man inte sederar inför avstängningen av respiratorn så
skulle det uppfattas som försummelse (eller grymhet) att
inte erbjuda patienten adekvat sedering; detta i analogi med
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
33
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
att vi även söver patienter inför ett kirurgiskt ingrepp – vi
avvaktar inte med att söva patienten tills denna skriker när
kirurgen börjar använda skalpellen. I motsats till den beslutsinkapabla patienten som kanske som följd av en omfattande
hjärnskada inte kan antas lida så vet vi att den beslutskapabla
patienten både kan känna ångest och lida outhärdligt om
man inte erbjuder patienten adekvat sedering. I dessa fall
finns god tid och man kan förbereda doseringen så att den
blir adekvat. Även om utfallet blir detsamma (patienten avlider) så har man alltså i denna situation möjlighet att förbereda doseringen så att man kan vara helt säker på att patienten
avlider som följd av att man stänger av respiratorn och inte
till följd av de givna läkemedlen. Om det finns minsta egen
andningsförmåga kvar kan det dock inte uteslutas att läkemedlen även i detta sammanhang kan antas påskynda dödsprocessen. Enligt Socialstyrelsen och även Svenska Läkaresällskapets riktlinjer anses ett sådant förfarande godtagbart
(5,6). Men både Socialstyrelsens vägledningar och Läkaresällskapets riktlinjer är ”soft laws” och det är inte helt klart
hur en domstol skulle bedöma avstängningen av respiratorn
på en sådan patient. Här är det ju helt klart att man kortar
livet på en patient som skulle ha kunnat levt många år till.
Juridiskt talar man inte om avsikt, men om uppsåt. Och i
uppsåtsbegreppet ingår även en bedömning av de förutsedda
konsekvenserna av en handling. Om man sålunda inser (men
inte avser) att man genom en åtgärd (avstängning av respirator) förkortar livet på en patient även om åtgärden sker på
patientens begäran så skulle detta kunna vara i strid med
svensk straffrätt (hard laws). Detta trots att det också skulle
vara i strid med Regeringsrätten och hälso- och sjukvårdslagstiftningen att neka patienten hjälp att stänga av respiratorn eftersom det i så fall skulle kunna uppfattas som somatisk
tvångsbehandling. I sista instans är det endast en domstol
som kan avgöra om avstängningen av respiratorn på en sådan
patient är i strid med strafflagstiftningen.
Palliativ vård/sedering
När patienter i livets slutskede är inne i finalfasen så börjar
olika organfunktioner svikta, exempelvis njurarna. Patienten
är då oåterkalleligen döende. I de flesta fallen dör en sådan
patient stillsamt och odramatiskt utan lidande inom ett dygn
eller två. Men i vissa fall är döendet förknippat med ett outhärdligt lidande med symtom som ofta är kombinationer av
exempelvis andnöd, hjärtklappningar, illamående, smärtor,
ångest, oro, förvirring, hallucinationer, kramper etc. Man
vill i första omgången försöka att behandla symtomen med
olika läkemedel. Men kan symtomen inte kontrolleras med
gängse läkemedel (symtomen sägs då vara behandlingsrefraktära) kan det bli nödvändigt att sänka patientens medvetande i syfte att patienten ska slippa lida – man talar då om
sedering eller palliativ sedering. Sederingen kan genomföras
antingen som djup och kontinuerlig eller ytligt och intermittent. Vid denna typ av sedering har man möjlighet att dosera
läkemedlen på ett sätt så att risken att dessa skulle påskynda
dödsprocessen minimeras. Men är patienten oåterkalleligen
döende med exempelvis njursvikt så behövs inte heller
mycket läkemedel (exempelvis morfin i kombination med
sederande medel) förrän det kan antas påskynda dödsprocessen. Men även om användningen av läkemedel i sådana si-
34
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
tuationer skulle kunna tänkas påskynda dödsprocessen så är
det svårt för en åklagare att bevisa att patienten avled av
givna läkemedel och inte av sin sjukdom. Endast om patienten insisterat på att livet har ett egenvärde och att döden
sålunda inte till något pris får påskyndas, kan det vara försvarbart att underbehandla patientens symtom. Men om
patienten inte har uttalat sådana värderingar bör läkaren se
till att patienten är symtomfri. Men även här måste man
alltså balansera risktagandet i analogi med ansvarsfrihetsregeln vid tågolyckan i Norge.
Kontinuerlig och intermittent palliativ sedering
Det som ytterligare kan komplicera situationen är om patienten inte är omedelbart döende, det vill säga då vitala
organ fortfarande fungerar och om själva dödsprocessen inte
påbörjat, men patienten lider trots symtombehandling. En
sådan patient kanske kan ha flera veckor kvar att leva. Ambitionen inom den palliativa vården är att i sådana situationer
försöka hjälpa patienten att leva med så god livskvalitet som
möjligt den sista tiden. Men även en sådan patient kan i vissa
fall ha ett eller fler olika symtom som ger upphov till ett
(outhärdligt) lidande. Även här försöker man att lindra patientens symtom. Går detta inte kan man erbjuda patienten
att kombinera symtomlindringen med sedering. I dessa situationer kan man också dosera läkemedlen – både de som
används vid sedering och eventuell symtomlindring – så att
det blir osannolikt att läkemedlen i sig påskyndar döden.
Om sederingen ges utan att med mellanrum minska doseringen av sederande läkemedel – så kallat kontinuerlig palliativ sedering – så kan döden tänkas påskyndas i de fall där
man samtidigt avstår från att inleda parenteral vätsketillförsel då denna kan antas förlänga livet. Njursvikt kan i en sådan
situation tänkas inträda tidigare och därmed påskynda
döden. Även detta är etiskt sett försvarbart om det inte finns
något alternativ till sederingen för att hålla patienten symtomfri och patienten inte är mot behandlingen. Om patienten själv uttryckligen har bett om att vätska och eventuell
näringstillförsel inte ska ges och patienten själv bett om att
sederingen ska ges kontinuerligt så borde detta vara etiskt
försvarbart med hänvisning till patientens negativa rättigheter. Det är dock oklart hur förfarandet skulle uppfattas
straffrättsligt ifall det skulle prövas i domstol. Även om det
inte finns en avsikt att påskynda döden (och därmed förkorta livet) så kan de förutsedda konsekvenserna av de vidtagna åtgärderna vara ett förkortande av livet. Det kan alltså
i dessa situationer diskuteras om det finns ett uppsåt och
därmed kan det också diskuteras om kombinationen av
handlingar är straffbar eller inte. Finns inget handlingsalternativ talar mycket för att ansvarsfrihetsregeln även kan aktualiseras här (2).
Det blir än mer komplicerat om patienten inte längre är
beslutskapabel, men lider outhärdligt på samma sätt som i
det sistnämnda fallet. Patienten kan då inte själv begära att
bli kontinuerligt sederad och kan inte heller begära att all
annan behandling inklusive vätsketillförsel ska avslutas. Vi
vet alltså inte vad patienten vill och alternativet att låta patienten lida skulle inte bara uppfattas som försummelse, utan
även som grymhet. Därför återstår enbart möjligheten att
sedera patienten och för att inte förlänga dödsprocessen av-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
står man från att inleda vätsketillförsel. Detta skulle vara
etiskt helt försvarbart, men frågan är som i förra fallet: hur
skulle en domstol bedöma ett sådant förfarande?
I de flesta fall då man tillämpar sedering inom exempelvis
den palliativa vården genomförs denna oftast som en form
av intermittent sedering. Patienten är kanske inte omedelbart döende, men lider av symtom som är svårkontrollerade
(behandlingsrefraktära). Patienten kan då sederas under
merparten av dygnet för att vara vaken under några timmar
dagtid eller så länge patienten orkar eller själv önskar. Men
ibland är symtomen så påtagliga att man vill erbjuda patienten att vara sederad hela dygnet. Man kan dock även i dessa
sammanhang med vissa intervall minska sederingsdjup för
att fråga patienten om han/hon vill fortsätta vara sederad;
detta kan vara aktuellt speciellt om patienten anser att livet
har ett värde i sig eller anser att även lidandet har mening.
Ibland kan den intermittenta formen för palliativ sedering
övergå i kontinuerlig palliativ sedering. En problematik som
diskuteras i detta sammanhang är huruvida patienten själv
ska kunna vara med och bestämma om och när kontinuerlig
palliativ sedering ska tillämpas. Om en patient i alla livets
andra faser ska vara med och bestämma om sin hälsa och
behandling av sjukdom så kan man argumentera för att patienten även i detta sammanhang bör få vara med och bestämma om och när symtomen inte längre kan kontrolleras
med gängse läkemedel.
Sammanfattningsvis bör läkare hjälpa patienter i livets
slutskede med adekvata doser av läkemedel när det finns
symtom som kräver behandling – detta enligt göra gottprincipen. När man ger olika läkemedel i livets slutskede
som kan antas påskynda dödsprocessen och därmed korta
livet så är det ofta en balansgång mellan strävandet att göra
gott och att inte skada i termer av förkortande av livet. Juridiskt är det ofta en nödvärnssituation med dess ansvarsfrihetsregel som reglerar förfarandet. Vid läkemedelsbehandling i livets slutskede är det inte alltid som etiska regler och
riktlinjer (soft laws) är förankrade i strafflagstiftningen
(hard laws).
Det är angeläget att klargöra vad icke skada-principen innebär när vi befinner oss i livets slutskede. Om vi anser att livet
har ett värde i sig så kan påskyndandet av döden och därmed
förkortandet av livet uppfattas som att skada patienten. Men
om vi anser att livets värde beror på hur det upplevs av patienten så behöver ett påskyndande av döden i syfte att
lindra lidandet inte innebära att patienten skadas – tvärtom.
Hur man tolkar icke skada-principen kan alltså bero på om
vi anser att livet har ett egenvärde eller inte.
I akuta situationer som innebär ett lidande utan behandling,
bör man kunna ge rikligt med läkemedel om döden ändå är
nära förestående. I lugna situationer kan man anpassa dosen
efter behov. Den beslutskapabla patienten bör ha ett stort inflytande på de beslut som fattas om läkemedel i livets slutskede.
Det är olyckligt om det blir för stort avstånd mellan juridiska och etiska överväganden speciellt om straffrättsliga överväganden kan ge anledning till suboptimalt lindrande behandling av lidande patienter. Därför är det angeläget att
tydliggöra vad som är etiska överväganden kodifierade i exempelvis riktlinjer (soft laws) och juridiska överväganden som
baseras på straffrättslig lagstiftning (hard laws). Det är angeläget att patientsäkerheten är optimal i alla avseenden,
men det är också viktigt att det finns ett minimum av läkarsäkerhet. Därför bör varken patient eller läkare behöva vara
osäker på om man får ge adekvat behandling till patienter i
livets slutskede.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
http://no.wikipedia.org/wiki/%C3%85sta-ulykken
Leijonhufvud M, Lynöe N. Sederingsterapi som förkortar livet – dråp
eller adekvat behandling. Läkartidningen 2010;107:2772–3.
Lynöe N, Juth N. Medicinska etikens ABZ. Liber, Stockholm, 2009.
Knobe J. Intention, intentional action and moral consideration. Analysis 2004;64:181–7.
http://www.socialstyrelsen.se/pressrum
nyhetsarkiv/1livsuppehallande
http://www.svls.se/cs-media/xyz/000003352.pdf
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
35
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Opioidbehandling
Staffan Lundström
Abstract
Vid farmakologisk smärtbehandling i livets slutskede
utgör starka opioider den viktigaste preparatgruppen.
Opioider hämmar smärtimpulstransmissionen huvudsakligen på central nivå och har ofta en god smärtlindrande effekt, särskilt vid nociceptiv kontinuerlig smärta
av visceral typ samt mot djup somatisk smärta. Morfin är
förstahandsval vid opioidkänslig smärta mot bakgrund av
dokumentation, erfarenhet och pris. Behandlingen kan
inledas direkt med långverkande morfin. Patienten skall
alltid ha tillgång till en extrados av kortverkande morfin;
storleken på extradosen är 1/6(–1/10) av den totala
dygnsdosen. Oxikodon, ketobemidon, hydromorfon,
fentanyl, buprenorfin och metadon är alternativa starka
opioider, som beroende på aktuell smärtmekanism, njurfunktion, biverkningsmönster och tänkt administrationsväg kan komma ifråga vid smärtbehandlingen.
Samtliga starka opioider har en likvärdig analgetisk effekt
och biverkningsmönstret skiljer sig inte åt nämnvärt.
Förstoppning, illamående, trötthet och kognitiv påverkan
är de vanligaste biverkningarna. Genom att individualisera behandlingen och noggrant titrera opioiddosen,
samtidigt som laxantia och antiemetika förskrivs, kan
biverkningarna ofta minimeras. Byte till annan opioid, så
kallad opioidrotation, kan bli aktuell vid kvarstående besvärande biverkningar.
Bakgrund
Opioider är ett samlingsnamn för substanser som både är
naturligt förekommande, semisyntetiska och syntetiska. Det
gemensamma för dessa substanser är att de verkar genom att
binda till opioidreceptorer och effekten kan reverseras specifikt med naloxon.
När opioidreceptorer aktiveras hämmas smärtimpulstransmissionen huvudsakligen på central nivå. Ett minskat inflöde
av smärtimpulser samt en stimulering av de smärtdämpande
systemen leder till minskad smärta.
Ofta indelas opioider i ”svaga” och ”starka” opioider. Till
den första gruppen hör kodein och tramadol, medan morfin,
oxikodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl, buprenorfin och metadon tillhör gruppen starka opioider. Det som
framför allt särskiljer dessa båda grupper är att de svaga opioiderna har en låg affinitet till my-opioidreceptorer och de är
därigenom mindre potenta. Dessutom föreligger dosrelaterade biverkningar vilket i praktiken innebär en takeffekt;
över en viss dos ses ingen förbättrad smärtlindring men däremot ökade biverkningar. Detta begränsar preparatens användning och vid smärtlindring i livets slutskede har de svaga
opioiderna en mycket liten plats i behandlingsarsenalen och
berörs därför inte vidare i denna text. Starka opioider utgör
den viktigaste preparatgruppen vid farmakologisk smärtbehandling i livets slutskede.
36
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Preparatgenomgång
Morfin
Morfin utgör prototypen för opioidagonisterna och anses
vara förstahandsalternativet i denna preparatgrupp (1). Biotillgängligheten efter peroral tillförsel varierar mellan 15 och
65 %. Absorptionen sker i tunntarmen och maximal analgetisk effekt uppnås inom en till två timmar. Klinisk effekt ses
inom 30–45 minuter efter intag av kortverkande tablett och
denna kvarstår under fyra timmar. Halveringstiden är cirka
två timmar. Efter intravenöst givet morfin kan effekt ses
inom 10–15 minuter. Morfin givet intravenöst eller subkutant är två till tre gånger så potent som vid peroral tillförsel
(2,3). Metaboliseringen sker framför allt i levern varvid morfin3-glukuronid (M3G) och morfin-6-glukuronid (M6G) bildas.
Dessa elimineras huvudsakligen renalt.
M6G är en opioidagonist med ungefär samma affinitet
till my-receptorn som morfin. Vid normal njurfunktion är
det osäkert vilken betydelse M6G har för den analgetiska
effekten av givet morfin. Den ackumulering av M6G som
sker vid nedsatt njurfunktion bidrar till den analgetiska effekten och kan orsaka kliniskt signifikant andningsdepression och sedering om inte dosjustering görs. För patienter
med nedsatt njurfunktion rekommenderas därför stor försiktighet vid morfinbehandling (4).
Behandling med kortverkande morfin inleds med 5–10
mg var fjärde timme (2,5). Till äldre opioidnaiva patienter
kan den lägre dosen räcka. En extrados som uppgår till 1/6
(–1/10) av den totala dygnsdosen skall alltid finnas till hands
(2). Dostitreringen kan ske med stöd av antalet extradoser
som givits under det sista dygnet. Den totala mängden morfin som givits extra fördelas på var och en av de ordinarie
doserna.
Om behandlingen inletts med kortverkande morfin görs
en övergång till depotpreparat vid tillfredsställande smärtlindring, och dessa ges vanligen var tolfte timme. Den första
depottabletten ges två timmar efter den sista kortverkande
tabletten. Därefter används kortverkande morfin enbart som
extrados. Studier har visat att direkt upptitrering med långverkande morfin går bra (1,6). Hos patienter som är smärtfria
kan det bli aktuellt med dosreduktion, framför allt om det
finns störande biverkningar. Denna skall ske försiktigt för att
undvika abstinenssymtom. En dossänkning med 15 % av
dygnsdosen varannan dag fungerar ofta bra.
Ketobemidon
Ketobemidon har använts i Norden sedan 1950-talet men
har en bristfällig klinisk dokumentation. Den perorala biotillgängligheten är cirka 35 % och halveringstiden i plasma är
drygt två timmar. Analgetisk effekt ses inom 30 minuter och
den varar tre till fem timmar. Ketobemidon räknas som
ekvipotent med morfin. Preparatet metaboliseras i levern,
men de farmakologiska effekterna av metaboliterna är ofullständigt kända. Sedan länge har ketobemidon använts som
alternativ till morfin vid nedsatt njurfunktion och den kli-
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
niska erfarenheten talar för att det är säkrare än morfin i en
sådan situation. Sammantaget är de tänkbara fördelarna
med ketobemidon inte evidensbaserade.
Erfarenheter från beroendevården och den kliniska vardagen talar för att ketobemidon är den opioid som har den
största beroendeframkallande effekten och problem ses
framför allt vid intermittent parenteral administrering.
Fentanyl
Fentanyl är en syntetisk opioid som är 50–100 gånger mer
potent än morfin. Preparatet är utpräglat fettlösligt vilket
gör att det lätt passerar hud och slemhinnor samt över blodhjärnbarriären. Fentanyl metaboliseras primärt i levern och
den huvudsakliga metaboliten, norfentanyl, är inaktiv. Fentanyl utsöndras till största delen i urinen.
Förmågan att lätt passera över hud och slemhinnor har
gjort att nya administreringssystem har tagits fram och fentanyl finns nu för både transdermalt, transmukosalt, sublingualt och intranasalt bruk. De olika transdermala fentanylpreparaten är bioekvivalenta, och ett plåster med styrka
25 mikrogram/h motsvarar 40–60 mg peroralt morfin per
24 timmar.
Absorptionen av fentanyl är relativt långsam och det
dröjer cirka tolv timmar innan man ser en analgetisk effekt.
En platå uppnås cirka 24 timmar efter applikationen och det
är först då som en utvärdering av den analgetiska effekten
kan göras. Plåsterbyte görs normalt vart tredje dygn. Om
behandlingen avbryts sker en långsam tömning av den
kutana reservoaren och plasmakoncentrationen av fentanyl
är halverad efter i genomsnitt 17 timmar.
Behandlingen lämpar sig vid en stabil opioidkänslig
smärta där patienten har svårt att ta tabletter, till exempel
vid sväljningssvårigheter, kroniskt illamående, kräkningar
eller osäkert upptag från mag-tarmkanalen (2). Behandlingen lämpar sig inte för patienter med instabil smärta eller
smärttillstånd som kräver mycket höga opioiddoser. Biverkningsmönstret liknar det för morfin, dock med lägre grad av
förstoppning och illamående.
Fentanyl för transmukosal, sublingual eller intranasal
tillförsel ger en snabb absorption och analgetisk effekt kan
ses inom 10–15 minuter. En Cochranegenomgång stödjer
användandet av transmukosalt fentanyl vid genombrottssmärtor (7).
Oxikodon
Oxikodon är en semisyntetisk opioid med en peroral biotillgänglighet på mellan 60 och 80 %; i peroral form räknas
det som 1,5–2 gånger så potent som morfin. Halveringstiden efter peroral tillförsel av kortverkande oxikodon är tre
till fem timmar och den analgetiska effekten varar ungefär
sex timmar, således något längre än för morfin. Oxikodon
metaboliseras i levern och har metaboliter med analgetisk
effekt, men deras bidrag till den analgetiska effekten av
oxikodon är oklart. Eliminationen av oxikodon och dess
metaboliter minskar vid nedsatt njurfunktion, och dosjustering kan behövas.
Biverkningsmönstret liknar det för morfin, och i en metaanalys konstateras att oxikodon och morfin är likvärdiga
såväl vad gäller effekt som biverkningar (8). Oxikodon är
dock betydligt dyrare än morfin.
Hydromorfon
Hydromorfon är en semisyntetisk opioid med en biotillgänglighet efter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hydromorfon är 5–7,5 gånger mer potent än morfin vid peroral
tillförsel; vid parenteral tillförsel räknas substansen som fem
gånger mer potent än morfin. Hydromorfon metaboliseras
huvudsakligen i levern, men till skillnad från morfin bildas
ingen 6-glukuronid med analgetisk effekt. Hydromorfon-3glukuronid (H3G) kan ackumuleras vid nedsatt njurfunktion
och ge neuroexcitatoriska biverkningar. Vid höga opioiddoser
kan hydromorfon parenteralt vara ett alternativ eftersom den
högre potensen leder till mindre volym läkemedel.
Metadon
Metadon är en syntetisk opioid med effekt på my- och deltaopioidreceptorer, men hämmar även återupptaget av serotonin och noradrenalin samt har en NMDA-receptorblockerande effekt. Biotillgängligheten är hög, i genomsnitt 80 %
efter peroral tillförsel. Vid behandling med enstaka doser
metadon är preparatet marginellt mer potent än morfin. Vid
kontinuerlig behandling är metadon flera gånger mer potent
än morfin och det finns inget fast ekvianalgetiskt dosförhållande. Med ökande doser morfin behövs proportionellt sett
lägre doser metadon vid ett byte mellan preparaten. Halveringstiden varierar mellan 15 och 60 timmar men kan hos
enstaka patienter vara över 100 timmar. Detta gör behandlingen svårstyrd och insättning av metadon skall endast
göras av läkare med stor erfarenhet av behandling med metadon (9).
Metadon metaboliseras huvudsakligen i levern till inaktiva metaboliter och preparatet är säkert vid nedsatt njurfunktion. I en jämförande studie mellan morfin och metadon
som förstalinjens opioid sågs ingen skillnad i den smärtstillande effekten, men signifikant fler patienter avbröt metadonbehandlingen på grund av biverkningar (10). Förlängning av QTc-intervallet har uppmärksammats i samband
med metadonbehandling, men i en nyligen publicerad prospektiv studie på 100 patienter med avancerad cancersjukdom och dygnsdoser av metadon under 100 mg sågs inga
kliniskt signifikanta arytmier (11).
Buprenorfin
Buprenorfin är en partiell my-agonist med en låg peroral
biotillgänglighet, runt 15 %, men denna stiger tack vare den
höga fettlösligheten till 30–60 % vid sublingual administrering. Substansen är 30–40 gånger mer potent än morfin
och metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter. Buprenorfin finns som resoritablett för sublingualt bruk och i en
transdermal lågdosberedning. Det sistnämnda används huvudsakligen vid icke-maligna smärttillstånd.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
37
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Biverkningar
Opioidgruppens läkemedel har en rad huvudsakligen dosrelaterade biverkningar som är relativt likartade oavsett vilken
opioid man väljer (12). De vanligaste är förstoppning, illamående, trötthet och kognitiv dysfunktion.
Andningsdepression
Opioider hämmar andningscentrum i hjärnstammen och till
en frisk, smärtfri person kan även en relativt låg dos leda till
lägre andningsfrekvens. Smärta stimulerar andningscentrum, och svår smärta leder till hyperventilation som övergår
till normal andning när smärtan behandlats. Underhållsbehandling med opioider leder relativt snabbt till en toleransutveckling mot de andningsdeprimerande effekterna, och
risken för andningsdepression är liten hos patienter med
kontinuerlig opioidbehandling i jämförelse med opioidnaiva
patienter.
Förstoppning
Förstoppning är en närmast ofrånkomlig biverkan vid opioidbehandling. Till skillnad från de flesta andra biverkningarna sker ingen toleransutveckling mot detta utan besvären
kvarstår under hela behandlingstiden. Opioider med högre
fettlöslighet, såsom fentanyl och buprenorfin, ger en jämförelsevis lägre grad av förstoppning.
Behandlingen består av att i största möjliga mån förebygga besvären genom att redan på dag 1 ordinera osmotiskt
verkande laxantia samt motorikstimulerande preparat.
Illamående
Opioidutlöst illamående drabbar cirka 30 % av patienterna
och risken ökar hos uppegående patienter. Mekanismerna
bakom illamåendet anses vara en sensitisering av balanssinnet, en påverkan på gastrointestinalkanalen samt en direkt
påverkan på kemoreceptortriggerzonen i hjärnan. Behandlingen skall vara förebyggande och preparat som används är
meklozin, metoklopramid och haloperidol. Tolerans utvecklas oftast mot illamående och efter tio till tolv dagar kan man
hos en besvärsfri patient övergå till vidbehovsmedicinering
med aktuellt antiemetikum.
Trötthet
Trötthet och lätt sedering är vanligt förekommande i inledningen av en opioidbehandling. Preparaten har i sig en sederande effekt, men dålig nattsömn på grund av tidigare
smärta kan också bidra. Tolerans utvecklas mot den sederande effekten och tröttheten skall normalt minska inom
fyra till sju dagar.
Kognitiv dysfunktion
Risken för kognitiv påverkan vid opioidbehandling ökar vid
behandling av äldre samt svårt sjuka patienter. I behandlingens inledning och vid dosändring ökar risken, å andra sidan
är besvären ofta övergående. Påverkan på koncentrationsförmågan och minnesfunktionen är inte ovanlig, men även
38
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
konfusion, hallucinationer och mardrömmar kan ses. Orsaken är ofta multifaktoriell och flera behandlingsåtgärder kan
krävas.
Behandlingsstrategier
Valet av farmakologisk behandling utgår från tänkt smärtmekanism. All behandling skall vara individualiserad. Opioider har ofta en bra effekt mot nociceptiv kontinuerlig smärta
av visceral typ samt mot djup somatisk smärta. Effekten är
inte lika bra mot smärta från ytlig somatisk vävnad och är
ofta dålig mot intermittent smärta av både visceral och somatisk typ. Ren neurogen smärta, till exempel deafferenteringssmärtor, svarar oftast dåligt på opioidbehandling.
Valet av opioid styrs av aktuell smärtmekanism, patientens
njurfunktion, biverkningsmönster och tänkt administrationsväg. Morfin/Dolcontin är förstahandsalternativ och
bör väljas om det inte finns faktorer som talar emot en sådan
behandling. Vid cancerrelaterad smärta rekommenderas i
första hand peroral behandling. Dosökningar med 30–50 %
är vanliga i behandlingens titreringsfas. Opioider har ingen
maxdos utan dosering styrs av effekt och biverkningar. Vid
stabil smärtsituation där fortsatt oral administrering inte är
möjlig kan byte till transdermalt fentanyl eller subkutan
pump övervägas.
Vid otillfredsställande smärtlindring trots ökad peroral
dos kan övergång till i första hand subkutan behandling
prövas förutsatt att smärtan bedöms vara opioidkänslig. Om
patienten har besvärande opioidrelaterade biverkningar görs
en opioidrotation (2). Grundprincipen för behandling med
starka opioider kan sammanfattas i följande punkter:
• Smärtinställning kan göras med både kortverkande och
långverkande perorala preparat. Används kortverkande
preparat bör man vid tillfredsställande smärtlindring
göra en övergång till långverkande preparat.
• Patienten skall alltid ha tillgång till en extrados vars
storlek är 1/6(–1/10) av den totala dygnsdosen.
• Fortsatt dostitrering sker med hjälp av mängden tagna
extradoser.
• Laxantia och antiemetika ordineras.
• Vid övergång från peroral till subkutan eller intravenös
behandling ges 1/2(–1/3) av den perorala dosen. Utvärdera och justera.
• Vid opioidrotation skall dosen av den nya opioiden reduceras.
• Nedtrappning av opioidbehandling görs långsamt för
att undvika abstinenssymtom.
Opioidrotation
Ett byte från en opioid till en annan kan bli aktuellt om patienten är väl smärtlindrad men har besvärande biverkningar
såsom hallucinationer, kognitiv svikt, myoklonus eller uttalad trötthet. Det kan också vara skäl att byta opioid om effekten av pågående behandling är dålig trots en tydligt opioidkänslig smärta(13). En opioidrotation förutsätter att den
behandlande läkaren känner till egenskaperna hos de olika
opioiderna och använder sig av konverteringstabeller. Med
tanke på den interindividuella variationen i känslighet för
olika opioider finns alltid risk för över- eller underdosering.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Opioidrotation kan göras i öppenvård men kräver stor erfarenhet och möjlighet att initialt göra täta uppföljningar.
Startdosen av den nya opioiden skall beroende på inkomplett korstolerans mellan de olika preparaten reduceras till
50–75 % av den ekvianalgetiska dosen enligt konverteringstabell om rotationen görs hos en väl smärtlindrad patient.
Vid otillfredsställande smärtlindring kan startdosen av den
nya opioiden vanligen vara 100 % av den ekvianalgetiska
dosen.
I praktiken kan ett byte mellan två olika opioider hos en
väl smärtlindrad patient se ut på följande sätt:
• Välj ny opioid utifrån smärtmekanism, biverkningsmönster och njurfunktion.
• Beräkna den ekvianalgetiska dosen enligt konverteringstabell.
• Reducera dosen av den nya opioiden till 50–75 % av
ekvianalgetisk dos.
• Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregående
opioiden.
• Utvärdera och justera behandlingen utifrån effekt och
eventuella biverkningar.
Referenser
1. Wiffen PJ, McQuay HJ. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2007(4):CD003868.
2. Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative opioids
in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84(5):587–
93.
3. Lasheen W, Walsh D, Mahmoud F, et al. The intravenous to oral relative
milligram potency ratio of morphine during chronic dosing in cancer
pain. Palliat Med 2010;24(1):9–16.
4. Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom
Manage 2004;28(5):497–504.
5. Ripamonti CI, Campa T, Fagnoni E, et al. Normal-release oral morphine
starting dose in cancer patients with pain. Clin J Pain 2009;25(5):386–
90.
6. Klepstad P, Kaasa S, Jystad A, et al. Immediate- or sustained-release
morphine for dose finding during start of morphine to cancer patients: a
randomized, double-blind trial. Pain 2003;101(1–2):193–8.
7. Zeppetella G, Ribeiro MD. Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev
2006(1):CD004311.
8. Reid CM, Martin RM, Sterne JA, et al. Oxycodone for cancer-related
pain: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med
2006;166(8):837–43.
9. Nicholson AB. Methadone for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev
2007(4):CD003971.
10.Bruera E, Palmer JL, Bosnjak S, et al. Methadone versus morphine as a
first-line strong opioid for cancer pain: a randomized, double-blind
study. J Clin Oncol 2004;22(1):185–92.
11.Reddy S, Hui D, El Osta B, et al. The effect of oral methadone on the
QTc interval in advanced cancer patients: a prospective pilot study. J
Palliat Med 2010;13(1):33–8.
12.Benyamin R, Trescot AM, Datta S, et al. Opioid complications and side
effects. Pain Physician 2008;11(Suppl 2):105–20.
13.Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability.
Cochrane Database Syst Rev 2004(3):CD004847.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2010 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
39
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Opioider – farmakodynamiska och farmakokinetiska
synpunkter
– barn, gamla, specifika sjukdomstillstånd
Dagmar Westerling
Sammanfattning
Smärta och dyspné är indikationer för behandling med opioider i livets slutskede.
Smärtstillande behandling med opioider baseras på upprepad smärt- och biverkningsanalys. Individualiserad behandling
utgör en förutsättning för god smärtlindring beroende på stora inter- och intraindividuella skillnader avseende opioiders
farmakokinetik och farmakodynamik. För att effektivt behandla måttlig till svår smärta med opioider i livets slutskede krävs
god kännedom om olika opioiders administrationssätt, farmakologiska för- och nackdelar. I speciella patientgrupper, såsom
mycket unga, gamla, svårt sjuka med organsvikt och/eller opioidtoleranta patienter i livets slutskede krävs ytterligare omsorg och kunskaper för att smärtbehandling med opioider ska fungera optimalt. Nedsatt njur- och/eller leverfunktion
innebär att opioidbehandling får anpassas ytterligare med lägre doser och längre dosintervall. Upprepad dosering av morfin
vid njursvikt är förenat med hög risk för överdosering på grund av ackumulation av aktiva vattenlösliga metaboliter som
främst elimineras renalt.
Tolerans och opioidinducerad hyperalgesi kan vara svåra att särskilja hos den svårt sjuka patienten och kräver skilda behandlingsstrategier.
De mycket unga och mycket gamla patienterna är särskilt känsliga för opioider och dessas biverkningar. Utvärdering
av opioiders effekt och biverkningar är också mer problematisk i dessa åldersgrupper än hos kognitivt intakta individer i
andra åldrar.
Introduktion
Farmakokinetik
Starka opioider utgör en viktig del vid behandling av måttlig
till svår opioidkänslig smärta i livets slutskede. För att behandla smärta på ett adekvat sätt är det av stor vikt att vara
väl förtrogen med starka opioiders farmakologi vid olika
administrationssätt. I sen palliativ sjukdomsfas är byte av
administrationssätt och/eller smärtstillande medel ofta
nödvändigt (1). Nedsatt organfunktion hos den svårt sjuka
patienten kan utgöra en av många utmaningar för vårdgivarna (2). Skillnader mellan olika opioiders farmakokinetik
respektive farmakodynamik bör utnyttjas för att förbättra
den smärtstillande behandlingen, och minska risken för biverkningar (3). Biverkningar kan bidra till försämrad följsamhet och leda till att behandling med den aktuella opioiden
blir omöjlig.
Det är stor skillnad mellan olika individer avseende vilka
plasmakoncentrationer och därigenom också vilken effekt,
smärtlindring respektive biverkningar, som uppnås efter en
given dos (7). De interindividuella skillnaderna i plasmakoncentration beror på olika förutsättningar för absorption,
distribution och metabolism av den aktuella opioiden (7).
Vilka opioider används i Sverige vid
smärtbehandling i livets slutskede?
Morfin är referenspreparat och rekommenderas av WHO (4)
och EAPC (5) som förstahandsmedel vid behandling av cancerrelaterad smärta beroende på att morfin är väl studerat, effektivt, förekommer i många olika beredningar och är tillgängligt i många länder. Andra opioider som kan vara goda
alternativ till morfin inkluderar buprenorfin, fentanyl, hydromorfon, ketobemidon, metadon och oxikodon (se Tabell I).
Kodein och tramadol är mindre potenta, så kallade
”svaga” opioider som inte ska användas för behandling av
svår smärta (4,6).
40
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Administrationssätt
Opioider kan ges på många olika sätt (se Tabell I). Val av
administrationssätt och farmaceutisk beredning påverkar
tiden till analgetisk effekt och biverkningar. Det är oftast
enklast att ge och dostitrera läkemedel peroralt. Långverkande beredningar minskar antalet doseringstillfällen och
ökar möjligheterna för sammanhållen sömn.
När oral administrering inte är möjlig, kan kontinuerlig
subkutan, intravenös eller spinal infusion användas på motsvarande sätt och kompletteras med patientstyrd extrados
hos vuxna med intakt kognitiv funktion och hos barn från
ungefär fem års ålder (8). Effekten avtar olika snabbt om
behandlingen avslutas eller avbryts beroende på individens
förutsättningar för elimination, dos, administrationssätt,
farmakokinetiska och övriga egenskaper av given opioid (9).
Absorption
De flesta opioider absorberas väl, upp till 100 % efter oral tillförsel (9). Bristande analgesi efter säkerställd oral eller annan
tillförsel av opioider beror antingen på att: dosen är för låg, för
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
låg biotillgänglighet, otillräcklig aktivering av opioidreceptorer eller att smärtan inte är känslig för opioider.
Tiden till maximal smärtstillande effekt beror dels på
vilket administrationssätt som används, dels på opioidens
egenskaper. Fettlösliga läkemedel når CNS snabbare än vattenlösliga preparat (9). Den smärtstillande effekten och biverkningar efter en enstaka dos avtar snabbare för fettlösliga
medel jämfört med vattenlösliga läkemedel (9,10).
Transdermal tillförsel av opioider via plåster är ett alternativ när peroral administration inte är möjlig (1). Den
fettlösliga opioiden fentanyl absorberas från ett korrekt
applicerat plåster genom huden och insöndras från en subkutan depot till systemcirkulationen. Smärtlindrande effekt
uppnås 12–24 timmar efter att plåstret satts på huden och
upprätthålls vanligen under upp till 72 timmar. Plasmakoncentrationerna hos cancerpatienter som behandlades med
fentanylplåster visade stor interindividuell variation (11).
Metabolism
Opioider metaboliseras framför allt i levern (7). Morfin och
hydromorfon glukuronideras till vattenlösliga metaboliter
medan buprenorfin, fentanyl, ketobemidon, metadon och
oxikodon, oxideras eller hydrolyseras via CYP-enzymer (se
Tabell I).
Opioida metaboliter kan vara analgetiskt mer eller mindre
potenta än modersubstansen. M6G är analgetiskt aktiv
medan M3G är inaktiv eller proalgetisk och kan orsaka biverkningar (12). Metaboliten oximorfon, som bildas i små
mängder efter tillförsel av oxikodon, är mer potent, medan
en annan metabolit, noroxikodon, är mindre potent än oxikodon (7). Metaboliterna av buprenorfin, fentanyl och metadon är inte analgetiskt aktiva (7,13). Aktiva metaboliter
som till exempel M6G, bidrar till analgesi, men ökar risken
för andningsdepression vid till exempel njursvikt (12, se
avsnittet Nedsatt njurfunktion).
Biotillgänglighet
Morfin har låg biotillgänglighet, efter oral tillförsel cirka
25 %, med stor variation, beroende på en hög första passageeffekt i levern (9). Oxikodon, har i allmänhet högre oral
biotillgänglighet än morfin, cirka 60 % (13). Oral biotillgänglighet för metadon kan uppgå till 100 % med ett medelvärde på 60–80 % (15).
Tabell I. Halveringstid, oral biotillgänglighet, metabola vägar och beredningsformer för opioider som används i
Sverige vid smärtbehandling i livets slutskede (7,9,12,14,27).
Halveringstid,
timmar
Relativ po biotillgänglighet
medelvärden, %
Administrationssätt
Buprenorfin
3
–
Fentanyl
3
–
Sublingual
Nasal spray
Oral applikator
Plåster
Iv injektion
CYP3A4
Nej
Hydromorfon
2–3
50
Tablett IR/CR
Iv/sc injektion/
infusion
UGT2B7
H3G
Ketobemidon
3
34
Tablett IR
Iv/sc injektion/
infusion
CYP3A4
CYP2C9
Nej
Metadon
15–40
80
Mixtur
Tablett
Iv/sc injektion/
infusion
CYP3A4
CYP2D6
CYP2B6
Nej
Morfin
2–3
25
Mixtur
Tablett IR/CR
Depotgranulat
Iv/sc injektion/
infusion
Spinal
UGT2B7
M3G
Oxikodon
2–3
60
Tablett IR/CR
Mixtur
Iv/sc injektion/
infusion
CYP3A4
CYP2D6
oximorfon
Sublingual
Plåster
Iv injektion
Metabolism
CYP3A4
Aktiv metabolit
Nej
IR immediate release, snabbverkande tablett.
CR controlled release, kontrollerad frisättning.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
41
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Biotillgänglighet, forts.
Vid låg oral biotillgänglighet av opioider kan man kompensera för bristande effekt genom att öka dosen.
Eftersom den relativa biotillgängligheten är okänd för
varje enskild patient ska man individualisera opioidbehandling för att minska risken för överdosering.
Vid buckal, sublingual och nasal administration av fentanyl minskar första passageeffekten genom levern vilket gör
att högre plasmakoncentrationer och ökad biotillgänglighet
uppnås än efter oral administration. Detta kan utgöra en
fördel vid behandling av så kallad genombrottssmärta (16,
17). Storleken av dosen vid behandling av genombrottssmärta uppvisar stor interindividuell variation och bör titreras
individuellt till effekt oberoende av patientens grunddos av
opioider (16,18).
Elimination
Opioider elimineras framför allt som vattenlösliga metaboliter via njurarna men metadon och buprenorfin utsöndras
främst via faeces (13,15). Morfin genomgår enterohepatisk
recirkulation och utsöndras i gallan till tarmen (19). Halveringstiden för använda opioider (se Tabell I) beskriver hur
snabbt plasmakoncentrationerna sjunker till hälften i utsöndringsfasen, men andra farmakokinetiska variabler som
clearance, distributionsvolym och plasmaproteinbindningsgrad också har betydelse för hur lång tid opioider och mer
eller mindre aktiva metaboliter finns i kroppen efter enstaka
och upprepade doser. Opioiderna fentanyl, hydromorfon,
ketobemidon morfin och oxikodon har korta halveringstider
(2–4 timmar) och stabila plasmakoncentrationer uppnås
inom ett dygn vid upprepad dosering var fjärde timme med
kortverkande tabletter. Metadon däremot, uppvisar stor
distributionsvolym, hög bindningsgrad till plasmaproteiner
och lång halveringstid, vilket leder till att stabila plasmakoncentrationer inte uppnås förrän efter cirka en vecka efter påbörjad behandling med risk för ackumulation om doserna
inte anpassas under behandlingstiden (15).
Läkemedelsinteraktioner
Kliniskt betydelsefulla läkemedelsinteraktioner vid behandling av opioider beror främst på metabolism och enzymsystem (se Metabolism och Tabell I) för den aktuella opioiden
(7). Mer än hälften av alla läkemedel bryts ned via CYP3A4
(7). Opioider som metaboliseras via CYP3A4 har hög risk
för läkemedelsinteraktioner med andra läkemedel som metaboliseras genom (substrat), inhiberar eller inducerar enzymet
(7). Samtidig administration av enzymhämmare som till
exempel flukonazol minskar nedbrytningen av fentanyl,
metadon och oxikodon vilket leder till ökad effekt av dessa
opioider. Ökad risk för allvarliga biverkningar som sedering
och andningsdepression föreligger för metadon och hämmare av CYP3A4 (flukonazol, SSRI, 15,20). Abstinens kan
uppstå när enzyminducerare som till exempel karbamazepin,
rifampicin eller antivirala medel används samtidigt med metadon (15). Risk för andningsdepression och sedering finns
av vilken opioid som helst i kombination med till exempel
bensodiazepiner, antihistaminer och alkohol oberoende av
42
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
hur opioiden metaboliseras (7,15). Kombinerad administration av både agonist och antagonist (naloxon, metylnaltrexon)
utgör en interaktion som används för behandling av opioidinducerad obstipation (7).
Farmakodynamik
Aktivering av opioidreceptorer leder till smärtlindring och
ett stort antal icke analgetiska effekter (9, se Faktaruta 1,
Vanliga och mer ovanliga biverkningar av opioider). Den
eftersträvade farmakodynamiska effekten av opioidbehandling, smärtlindring, går endast att uppskatta och inte att
mäta, vilket försvårar både klinisk behandling och vetenskapliga studier.
Vid opioidkänslig smärta är biverkningar ofta mer begränsande för behandlingsmöjligheter med opioider än
bristande smärtstillande effekt (21). Smärtstillande effekt
och biverkningar av opioider är inte direkt relaterade till
uppmätta plasmakoncentrationer, varför bestämning av
koncentrationer i kroppsvätskor inte är vägledande för den
smärtstillande behandlingen. Det finns inget enkelt samband
mellan plasmakoncentrationer av opioider, eventuella aktiva
metaboliter å ena sidan och smärtstillande effekt och biverkningar å andra sidan eftersom opioider utövar sin effekt
genom att binda till opioida receptorer i CNS och i periferin
(7,12,21). Höga doser av opioider under lång tid eller snabb
ökning av dosen innebär dock stor risk för biverkningar
(21).
De flesta opioider som används som analgetika utövar den
smärtstillande effekten genom att binda till µ-opioidreceptorer (3). En del opioider har också affinitet till κ- (oxikodon,
22) och δ- (metadon, 15) opioidreceptorer. Buprenorfin
verkar dels som en partiell µ-agonist, dels som antagonist vid
κ-opioidreceptorer (13). Metadon och ketobemidon är antagonister vid NMDA-receptorer (12) och metadon påverkar
också monoaminerg transmission (5HT och NA, 15). Skillnader i receptoraffinitet har ingen klar klinisk signifikans
men kan innebära en fördel vid behandling med opioider
som kan påverka andra receptorsystem som har betydelse för
smärtlindring (NMDA, 5HT, NA) (15,18).
Opioider har sinsemellan olika potens – för att uppnå
samma smärtstillande effekt av en mer potent opioid, till
exempel fentanyl, krävs en lägre dos än för en mindre potent
opioid som morfin (9).
Vid behandling av smärta vid cancersjukdom anges de
olika opioiderna vara jämförbara (3) trots att omfattande
jämförande studier mellan olika opioider är otillräckliga
(3,7). Vid svåra smärttillstånd där tidigare behandling inte
haft tillfredsställande smärtstillande effekt och/eller icke
acceptabla biverkningar kan byte till annan opioid ha bättre
effekt (3). Dessa skillnader mellan behandlingsresultat kan
dels bero på specifika skillnader mellan opioider (22) och
dels bero på genetiska skillnader mellan individer avseende
farmakokinetik (se ovan), smärtkänslighet och receptoruppsättning (3). Vissa smärttillstånd är också mer eller mindre
känsliga för opioider och klassificering av smärttillstånd vid
cancersjukdom (1) och andra svåra sjukdomar i livets slutskede är otillräcklig.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Farmakologiska skillnader mellan olika
patientgrupper
Späda barn, barn och tonåringar
Smärta hos barn är ofta underdiagnostiserad och användningen av den svaga opioiden kodein är omotiverat hög (6).
Kodein omvandlas endast i mycket liten utsträckning till
den aktiva metaboliten morfin hos barn under sex år och är
därför olämplig (23).
Hos barn och ungdomar är farmakokinetik av morfin väl
undersökt, medan övriga opioider är mer sparsamt studerade
hos barn än hos vuxna. Spädbarn uppvisar ökad känslighet
för opioidbiverkningar jämfört med större barn, där en ökad
förekomst av funktionella opioidreceptorer under neonatalperioden kan vara en av många anledningar (24). Under
neonatalperioden (0–30 dagar efter födsel) är absorption,
proteinbindningsgrad, metabolism och framför allt elimination av opioider lägre än hos större barn (8).
Populationskinetiska studier gör att etiska problem avseende provtagningsvolymer kan minska, medan uppskattning
av smärtlindring och biverkningar fortsatt är komplicerat
hos de allra minsta barnen (25).
Större barn och tonåringar uppvisar för övrigt i stort sett
samma farmakokinetik för de flesta studerade opioider som
vuxna gör (26,27). Eliminationen av opioider hos barn från
cirka 1,5 års ålder kan däremot snarare vara snabbare än hos
vuxna (26) och dosering av läkemedel får anpassas till effekt.
Tiden till stabila plasmakoncentrationer efter applikation
av fentanylplåster var till exempel längre hos barn än hos
vuxna cancerpatienter beroende på ökat clearance hos barnen för fentanyl, vilket kan kräva relativt högre dosering och
kortare dosintervall hos barn som behandlas med fentanylplåster jämfört med vuxna patienter (28).
Äldre patienter
Äldre patienter är känsliga för behandling med opioider och
har ökad risk för biverkningar jämfört med yngre (29).
Smärta hos äldre är ofta underdiagnostiserad och användningen av svaga opioider är omotiverat hög vid svår smärta
(30).
Farmakokinetiska variabler såsom absorption, distribution och elimination förändras hos äldre patienter jämfört
med yngre (31). Detta kan bero på åldersrelaterade förändringar i gastointestinalkanalen (31), nedsatt njurfunktion
och minskat leverblodflöde hos äldre (2). Minskad elimination och metabolism innebär högre plasmakoncentrationer
och risk för överdosering samtidigt som försämrat upptag av
läkemedel (32) leder till ojämn läkemedelstillförsel och underdosering med smärtgenombrott. Med stigande ålder
ökar distributionsvolymen för fettlösliga opioider vilket
leder till längre tid till effekt och förlångsammad elimination
(29). Vattenlösliga opioider kan snarare uppvisa låga distributionsvolymer hos äldre jämfört med yngre och de låga
distributionsvolymerna bidrar till att maximala koncentrationer av till exempel morfin då blir högre med ökad risk för
biverkningar hos de äldre (29). Nedsatt kognitiv funktion
kan innebära svårigheter att utvärdera både smärta och biverkningar (31).
Nedsatt njurfunktion
Opioider som till exempel hydromorfon, morfin och oxikodon uppvisar lägre clearance och förlängd elimination vid
nedsatt njurfunktion (7). Morfins aktiva metabolit M6G är
vattenlöslig och elimineras framför allt via njurarna. Plasmanivåerna av M6G liksom M3G är avsevärt förhöjda hos patienter med njursvikt (2) under lång tid efter intag av en
enkel dos morfin (se Figur 1). Oximorfon är en analgetiskt
aktiv metabolit av oxikodon, men bildas i små mängder,
varför patienter med nedsatt njurfunktion bör kunna behandlas med oxikodon under förutsättning att de monitoreras väl (33). Man avråder från upprepad behandling med
morfin och kodein vid nedsatt njurfunktion på grund av
risken för överdosering orsakad av ackumulation av M6G
(33,34). Fentanyl, buprenorfin och metadon saknar aktiva
metaboliter och kan med iakttagande av försiktighet, dosanpassning och god monitorering användas också vid njursvikt
(29,33). Metadon, buprenorfin och dessas inaktiva metaboliter utsöndras framför allt via faeces (13,15) och är därför
inte beroende av njurfunktionen. Vattenlösliga opioider
liksom metaboliter går att dialysera, men beroende på distributionsvolym och långsam transport av bland annat M6G
ut ur CNS kan effektiviteten av dialysbehandlingen variera
(33). I samband med dialysbehandling kan plasmakoncentrationen av aktuell opioid minska, vilket kan kräva att extra
smärtstillande ges under och efter dialys (33).
Nedsatt leverfunktion
Smärtbehandling med opioider kan vanligen genomföras
väl även hos patienter med leverpatologi. Ett bra mått på leverns förmåga att metabolisera läkemedel saknas.
Bristande leverfunktion kan minska metabolismen av de
opioider som oxideras via CYP-enzymer (se Tabell I), framför allt vid upprepad dosering (35).
Vid uttalad levercirros hos cancerpatienter ökar den orala
biotillgängligheten och halveringstiden för morfin eftersom
glucuronidering i levern och därmed den så kallade förstapassageeffekten minskar påtagligt (36).
Patienter med nedsatt leverfunktion kan behöva lägre
doser eller längre dosintervall av opioider än patienter med
normal leverfunktion och behandlingen måste titreras till
effekt (2).
Nedsatt allmäntillstånd
Oberoende av ålder och diagnos har patienter som vårdas
i livets slutskede ofta nedsatt allmäntillstånd med till exempel avmagring, nedsatt tarmmotilitet, hypoalbuminemi,
ödem, försämrad genomblödning i bland annat hud, muskler och viscera (1). Alla dessa tillstånd påverkar absorption,
metabolism och elimination av opioider beroende på administrationssätt. Nedsatt tarmrörlighet kan leda till försämrat
upptag efter oral tillförsel av opioider (31). Perifera ödem
ger försämrat upptag av subkutan infusion av opioider,
medan låga plasmaproteinnivåer leder till att opioider med
hög proteinbindningsgrad som till exempel metadon (15)
kan ge ökad effekt och biverkningar jämfört med patienter
med normala nivåer av plasmaproteiner. Sänkt leverblodflöde minskar metabolismen av opioider, vilket bidrar till
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
43
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
högre plasmanivåer än vid normalt leverblodflöde (35).
Kakektiska cancerpatienter visades ha lägre plasmakoncentrationer vilka upprätthölls i endast upp till 48 timmar efter
applikation av fentanylplåster jämfört med motsvarande
plasmanivåer och tidsintervall hos normalviktiga patienter
(37). Förutom att farmakokinetiken av opioider förändras
hos patienter med nedsatt allmäntillstånd blir också de farmakodynamiska effekterna svåra att bedöma hos en trött
patient med kognitiv påverkan, illamående och andra symtom. Dessa kan vara orsakade av sjukdomen i sig, dess behandling, biverkningar av behandlingen med opioider och
andra läkemedel, eller en kombination av samtliga dessa
faktorer.
Tolerans och hyperalgesi
Vid behandling med opioider kan tolerans uppträda, det vill
säga en större dos av opioider måste ges för att uppnå samma
smärtstillande effekt som med tidigare lägre dos. Opioidin-
ducerad hyperalgesi (OIH) innebär att smärtkänsligheten
hos en individ ökar under opioidbehandling, och kan vara
svår att skilja från tolerans. Tolerans anses bero på förändringar i interaktionen mellan opioidreceptorerna och opioidagonisten. Medan tolerans traditionellt behandlas med
dosökning kräver OIH dosminskning, behandling med antihyperalgetiska läkemedel, opioidbyte och inte minst hydrering av patienten (38).
Långtidsöverlevnad vid cancersjukdom har ökat och användningen av opioider ökar vid behandling av långvarig,
icke malign smärta (7). Patienter i livets slutskede kan därmed ha använt opioider under lång tid med toleransutveckling eller OIH som följd. Tidigare eller pågående illegal användning av opioider och andra droger förekommer också
hos patienter i livets slutskede (39). Smärtlindring av en
opioidtolerant patient, med eller utan beroendeproblematik,
kompliceras av att dosbehov, läkemedelshantering, analys av
smärta och biverkningar skiljer sig från behandling av smärta
hos en opioidnaiv patient.
Figur 1. Medelvärden av plasmakoncentrationer av morfin (Mo), M6G och M3G i plasma hos friska försökspersoner (n = 14, ålder 20–39 år) under 72 timmar efter intag av 30 mg morfin i depottablett. Infällt (*) plasmakoncentrationer av Mo, M3G och M6G hos en 85 år gammal underbensamputerad kvinna med nedsatt njurfunktion
(kreatininclearance 25 mL/minut) 48 timmar efter 30 mg morfin i depottablett som ordinerats pga. svår smärta.
Patienten fick uttalad andningsdepression som krävde intravenös naloxoninfusion och intensivvård.
* M3G
1 000
concentration (nmol/L)
* M6G
100
M3G
10
*
1
0
24
Mo
48
M6G
72
time (h)
Faktaruta 1. Vanliga och mer ovanliga biverkningar av opioider (1,9,12,21).
förstoppning
sedering
eufori/dysfori
illamående
urinretention
gallvägsbesvär
klåda andningsdepression
44
•
hyperalgesi tolerans
muntorrhet
mardrömmar
hallucinationer
myoklonier
beroende
delirium
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
psykomotorisk påverkan
nedsatt kognitiv förmåga
sömnstörningar hormonell påverkan, impotens
immunologisk påverkan
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Förkortningar
CNS centrala nervsystemet
CYP cytokrom P450
H3G hydromorfon 3 glucuronid
M3G morfin 3 glucuronid
M6G morfin 6 glucuronid
NMDA N methyl D amino aspartat
OIH opioid inducerad hyperalgesi
UGT uridin difosfat glucuronyltransferas
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
de la Cruz MG, Bruera E. Pharmacological considerations in palliative
care. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F, et al.
(Eds). IASP Press, Seattle 2010:585–604.
Servin F. Pharmacological considerations in obese patients and patients with renal or hepatic failure. In Pharmacology of pain. Beaulieu
P, Lussier D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:567–
84.
Ross JR, Riley J, Quigley C et al. Clinical pharmacology and pharmacotherapy of opioid switching in cancer patients. The Oncologist
2006;11:765–73.
World Health Organization. Cancer Pain Relief. Second Edition,
Geneva, Switzerland: World Health Organization,1996:1–69.
Hanks GW, de Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative
opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer
2001;84:587–93.
Williams DG, Hatch DJ, Howard RF. Codeine phosphate in paediatric
medicine. Br J Anaesth 2001;86: 413–21.
Smith HR. Opioid metabolism. Mayo Clin Proc 2009;84(7):631–
24.
Brown SC, Taddio A, McGrath PA. Pharmacological considerations
in infants and children. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier
D, Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:529–45.
Gutstein HB, Akil H. Opioid analgesics. In Goodman & Gilman’s
The pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. Eds. Brunton LL,
Lazo JS, Parker KL. McGraw-Hill New York 2006;547–90.
Bernards CM. Understanding the physiology and pharmacology of
epidural and intrathecal opioids. Best Pract Res Clin Anaesthesiol
2002;16(4):489–505.
Solassol I, Bressolle F, Caumette L, et al. Inter and intraindividual
variabilities in pharmacokinetics of fentanyl after repeated 72-h transdermal applications in cancer pain patients. Ther Drug Monit
2005;27:491–8.
Inturrisi CE. Clinical pharmacology of opioids for pain. Clin J Pain
2002;18; 3–13.
Likar R, Vadlau E-M, Breschan C, et al. Comparable analgesic efficacy
of transdermal buprenorphine in patients over and under 65 years of
age. Clin J Pain 2008;24(6):536–43.
Heiskanen T, Kalso E. Controlled release oxycodone and morphine in
cancer related pain.
Davis MP, Walsh D. Methadone for relief of cancer pain: a review of
pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer 2001;9:73–83.
Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the
Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great
Britain and Ireland. Eur J Pain 2009;13(4):331–8.
Haugen DF, Hjermstad MJ, Hagen N, et al. Assessment and classification of cancer breakthrough pain: A systematic literature review. Pain
(2010), doi:10.1016/j.pain.2010.02.035
18. Davis MP, Walsh D, Lagman R, et al. Controversies in pharmacotherapy of pain management. Lancet Oncology 2005;6:696–704.
19. Hasselström J, Säwe J. Morphine pharmacokinetics and metabolism
in humans. Enterohepatic cycling and relative contribution of metabolites to active opioid concentrations. Clin Pharmacokinet
1993;24(4):344–54.
20. Tarumi Y, Periera J, Watanabe S. Methadone and fluconazole: respiratory depression by drug interaction. J Pain Symptom Manage
2002;23:148–53.
21. Vella-Brincat J, Macleod AD. Adverse effects of opioids on the central
nervous systems of palliative care patients. J Pain Symptom Manage
2007;21(1):15–25.
22. Smith MT. Differences between and combinations of opioids re-visited.
Curr Opin anesthesiol 2008;21:596–601.
23. Williams DG, Patel A, Howard RF. Pharmacogenetics of codeine
metabolism in an urban population of children and its implications for
analgesic reliability. Br J Anaesth 2002;89(6):839–45.
24. Nandi R, Fitzgerald M. Opioid analgesia in the newborn. Eur J Pain
2005;9:105–8.
25. Simons SHP, Anand KJS. Pain control: Opioid dosing, population
kinetics and side-effects. Seminars in Fetal and Neonatal Med
2006;11:260–7.
26. Olkkola KT, Hamunen K, Maunuksela E-L. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of opioid analgesics in infants and children. Clin Pharmacokinet 1995;28(5)385–404.
27. Lundeberg S, Stephanson N, Lafolie P et al. Pharmacokinetics after an
intravenous single dose of the opioid ketobemidone in children. Acta
Anaesth Scand 2010;54:435–41.
28. Zernikow B, Michel E, Anderson B. Transdermal fentanyl in childhood and adolescence: A comprehensive literature review. J Pain
2007;8(3)187–207.
29. Pergolizzi J, Böger RH, Budd K, et al. Opioids and the management
of chronic severe pain in the elderly: Consensus statement of an international expert panel with focus on the six clinically most often used
world health organization step III opioids (buprenorphine, fentanyl,
hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract
2008;8:287–313.
30. Bernabei R, Gambassi G, Lapane K, et al. Management of pain in elderly patients with cancer. JAMA 1998;279:1877–82.
31. Chau DL, Walker V, Pai L, et al. Opiates and elderly: Use and side effects. Clin Interventions in Aging 2008;3(2)273–8.
32. Lussier D, Pickering G. Pharmacological considerations in older patients. In: Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D, Porreca F,
Dickenson AH. (Eds). IASP Press, Seattle 2010:547–65.
33. Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symp
Manage 2004;28(5):497–504.
34. Douglas C, Murtagh FEM, Chambers EJ, et al. Symptom management for the adult patient dying with advanced chronic kidney disease:
A review of the literature and development of evidence-based guidelines by a United Kingdom Expert Consensus Group. Pall Med
2009;23:103–10.
35. Tegeder I, Lötsch J, Geisslinger G. Pharmacokinetics of opioids in
liver disease. Clin Pharmacokinet 1999;37:17–40.
36. Hasselström J, Eriksson S, Persson A, et al. The metabolism and
bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br J
Clin Pharmacol 1990;29:289–97.
37. Heiskanen T, Mätzke S, Haakana S, et al. Transdermal fentanyl in
cachectic cancer patients. Pain. 2009;144(1–2):218–22.
38. Simonnet G, Le Moal M. Vulnerability to opioid tolerance, dependence, and addiction : An individual-centered versus drug-centered
paradigm analysis. In Pharmacology of pain. Beaulieu P, Lussier D,
Porreca F, et al. (Eds). IASP Press, Seattle 2010: 405–29.
39. Kirsh KL, Passik SD. Palliative care of the terminally ill drug addict.
Cancer Invest 2006;24:425–31.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
45
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Farmakologisk smärtbehandling med icke-opioider
Jan Persson
Inledning
Behovet av avancerad smärtlindring i livets slutskede är ofta
kopplat till cancersjukdom. Cancerrelaterad smärta anges ha
prevalenser kring 70–90 % (1). Även om cancer dominerar
svensk specialiserad pallitivvård (2) är även andra sjukdomar
förknippade med svåra smärtor, inte minst i ett terminalt
skede. Detta gäller i synnerhet reumatologiska (3) och ischemiska (4) tillstånd. På senare år har det alltmer betonats att
smärtmekanismerna, sammantagna med analgetikas verkningsmekanism, borde avgöra analgetikavalet (5). I linje med
detta synsätt är sjukdomsdiagnosen av mindre intresse.
Det som här skall diskuteras är icke-opioiderga analgetikamekanismer.
Den farmakologiska grundarsenalen för nociceptiv
smärta (vävnadsskadesmärta) finns formulerad i WHOs klassiska smärttrappa från 1986, uppdaterad 1996. Smärttrappan baseras dock på förutsättningen att smärta är en homogen entitet och tilldelar så kallade svaga opioider en för stor
roll. Dess relevans har därför på senare år ifrågasatts (6,7).
Ambitiösa försök har gjorts att komplettera och utvidga
smärttrappan (8), men alternativet är att överge konceptet
till förmån för ett mer mekanismbaserat synsätt. Utifrån en
sådan syn finns i den mer konventionella arsenalen för nociceptiv smärta tre preparatgrupper med relativt distinkta
analgetiska mekanismer: paracetamol, COX-hämmare och
opioider. Utöver dessa finns ett flertal preparat med andra
verkningsmekanismer, med varierande dokumentation och
klinisk erfarenhetsbas. Opioiderna presenteras i ett separat
dokument. Jag kommer inte att närmare beröra dem frånsett
alfentanil, som är särdeles välägnat vid behov av en snabb
potent opioideffekt. Jag skall här huvudsakligen redogöra för
övriga preparat med tyngdpunkten på klinisk praxis. Hormonterapi, kemoterapi och radionukleoider kommer ej att
beröras.
Smärta kan även uppstå utan pågående eller hotande vävnadsskada om där finns en sjukdom eller skada på det somatosensoriska systemet “pain arising as direct consequence
of a lesion or disease affecting the somatosensory system”
(9). Dessa tillstånd har tidigare i svensk terminologi kallats
neuralgiska eller neurogena. Den internationella termen är
neuropatisk smärta, som också alltmer används i svensk litteratur.
Oavsett beteckning kan smärtan ibland accentueras till
vad som betecknats som en akut smärtkris, acute pain crisis
eller pain emergency. Det har framhållits att en sådan smärtkris har samma dignitet som ett akut larm av något annat
medicinskt skäl. (10).
Farmakologisk arsenal
Grundarsenal
(obs, opioider behandlas i särskilt avsnitt)
Paracetamol
COX-hämmare
Steroider
Antineuropatiska farmaka (antidepressiva, antiepileptika,
tramadol)
Spasmolytika
46
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Om grundarsenalen inte räcker behöver specialist kontaktas.
Specialisten kan, men behöver ej vara smärtspecialist. Det är
en fördel om behandlande läkare har ett kontaktnät att använda sig av vid behov av konsultation.
Specialiståtgärder
Ketamin
Bisfosfonater
Lokalanestetika systemiskt
Alfa 2-agonister
Spinal behandling, conotoxiner
Neurolytiska blockader
Grundarsenal
Paracetamol
Paracetamol har en etablerad plats i terapiarsenalen även vid
svår smärta. Frånsett levertoxicitet har det få kontraindikationer och där finns även en intravenös beredning, som fått
en omfattande användning exempelvis i intensivvårdssituationer (11). Paracetamols bidrag till smärtlindringen vid
samtidig behandling med potenta opioider i palliativmedicinska sammanhang har dock ifrågasatts (12,13). Vid klinisk
god smärtkontroll bör utsättningsförsök genomföras, då
man ur ett mekanismbaserat perspektiv endast skall använda
de preparat som adderar till smärtlindringen. Har patienten
en betydande smärtlindring av paracetamol bör tillförseln
säkras även i livets slutskede, även om rektal eller intravenös
beredning måste användas.
COX-hämmare
Cyklooxygenashämning (COX-hämning) har kallats den
mest utnyttjade läkemedelsmekanismen i mänsklighetens
historia (14). Cyklooxygenaserna katalyserar syntesen av
prostaglandiner och är vitt spridda i kroppen där de deltar i
smärtsignaleringssystemen både perifert och i CNS. Än idag
tillhör COX-hämmarna våra mest potenta analgetika och de
har en given plats även vid smärttillstånd i livets slutskede.
Tyvärr är de även behäftade med välkända och svåra biverkningar, som kanske i synnerhet i dessa situationer begränsar
deras användbarhet. De biverkningar som framför allt ställer
till problem är blödningsrubbningar, kardiovaskulära biverkningar, njurfunktionsrubbningar, kognitiva effekter och
gastrointestinala biverkningar.
Biverkningarna är dock ofta dosberoende och riskerna
ökar med behandlingstidens längd. Efter upptäckten av att
COX-enzymen finns i två former, COX1 och COX2, vidtog
en utveckling med förhoppningen att kunna utveckla COXhämmare utan de konventionella NSAID-biverkningarna.
Dessa förhoppningar kom dock på skam då det visade sig att
även COX2-enzymen var konstitutiva i vissa processer i
kroppen (14). Hur balansen mellan COX1- och COX2-aktivitet påverkar kardiovaskulära respektive gastrointestinala
risker är föremål för en fortgående diskussion (15).
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Vid trombocytbetingad blödningsrisk är sannolikt en
COX2-selektivitet att föredra (16).
I situationer där patienten inte kan inta läkemedel peroralt
kan COX-hämmare ges intravenöst, både med COX2, parecoxib (17), och oselektiv, ketorolak (18).
Ketamin
Ketamin har funnits på marknaden i snart femtio år. Initialt
introducerat och använt som ett narkosmedel har det, i lägre
doser, även funnit användning som analgetikum. Dess unika
verkningsmekanism, ringa påverkan på andning och cirkulation samt bibehållen luftväg har givit ketamin en plats även
inom palliativmedicinen (19). Frånsett analgesin har ketamin även visats kunna spela en roll vid opioidinducerad hyperalgesi (OIH), central sensitisering och även refraktär depression (20). Även postoperativt delirium har visats kunna
lindras med ketamin (21). Vid rörelsekorrelerad smärta, ett
mycket vanligt palliativmedicinskt problem, har ketamin
också visats kunna ha effekt (22). Även om de kliniska erfarenheterna är goda och enstaka rapporter finns om goda effekter är det strikt vetenskapliga stödet för ketamin i akuta
smärtsammanhang tyvärr klent (23). Några etablerade riktlinjer för palliativmedicinsk användning finns därför ej (24).
Ketamin i låga, så kallade sub-dissociativa doser exempelvis
0,1–0,2 mg/kg/timme i kontinuerlig infusion kan prövas
vid både nociceptiv och neuropatisk behandlingsrefraktär
smärta.
Kortikosteroider
Vid inflammatoriska tillstånd, vid skelettsmärta, perineuralt
ödem, ryggmärgskompression, gastrointestinal kompression
och engagemang av kapseln till solida organ kan kortikosteroider vara värdefulla. Problemet är självfallet biverkningarna
där i synnerhet risken för gastrointestinala komplikationer
kraftigt ökar vid kombination med COX-hämmare (25).
Bisfosfonater
Bisfosfonater har visats kunna minska smärtan från skelettmetastaser (25). I vissa fall har dramatiska effekter uppnåtts
(26).
Spasmolytika
Vid obstruktion av njurvägar, gallvägar eller tarmar kan en
spasm eller koliksmärta uppstå som är mycket smärtsam.
Kombinationer av opioider och antikolinergika, morfinskopolamin eller hydromorfon-atropin liksom buscopan kan
då vara effektiva (8).
Antineuropatiska farmaka
Rekommendationer för behandling av neuropatisk smärta är
väletablerade i flera nationella och internationella guidelines
(27). Det finns inga skäl att frångå dessa riktlinjer för cancerrelaterad smärta (28). Särskilda parenterala beredningar
finns ej.
Lokalanestetika systemiskt
Systemiska lokalanestetika har använts inom smärtmedicinen
sedan länge, både intravenöst och oralt. Det vetenskapliga
stödet har dock varit klent. Inom palliativmedicinen finns
fallrapporter om goda effekter av intravenöst lidokain vid
opioidrefraktär smärta (29,30). Vid lancinerande smärtor
har företrädesvis klonazepam rekommenderats (31). Även
för genombrottssmärta med sådan karaktär kan klonazepam
vara värt att pröva.
Alfa 2-agonister
Alfa 2-adrenerga agonister kan ge analgetiska effekter av klinisk betydelse spinalt, oralt och intravenöst (32). De kan även
intensifiera och förlänga blockadeffekten av lokalanestetika.
Spinal smärtbehandling
Spinal smärtbehandling kan ge opioida effekter med högre
koncentrationer vid receptorerna i ryggmärg och möjligen
hjärna än vid systemisk behandling. Det är dock för närvarande oklart i vilken mån, och i vilka situationer spinal opioidtillförsel kan bidra med en bättre effekt-biverkningssituation. En värdefull mekanism är även möjligheten att ge
lokalanestetika, som kan slå ut den nociceptiva afferensen,
något som andra behandlingar svårligen kan erbjuda (33).
Även så kallade conotoxiner, havssnigelgifter, en ny klass av
analgetika, kan ges spinalt. De är dock bara indicerade i
speciella fall (34).
Neurolytiska blockader
Neurolytiska blockader har fallit något ur modet, sannolikt
på grund av att mer konservativa smärtlindringsmodaliteter
blivit effektivare. Dock finns ännu en plats för dessa tekniker,
inte minst vid pankreascancer (35).
Akut smärtkris
Det händer att smärtsituationen blir så akut att den får karaktären av en medicinsk akutsituation, se ovan (10). Det är
då viktigt att snabbt bryta smärtan med farmaka med så kort
effektlatens som möjligt. Det är också en fördel om effektdurationen är kort, tillfällig överdosering blir då ett mindre
bekymmer. I dessa situationer kan användningen av potenta
läkemedel enligt nedan bli aktuell. Det måste dock understrykas att man bör kontakta specialist enligt ovan om förtrogenhet med preparaten saknas.
Nociception UNS
Rapifen 0,5 mg/mL.
Ge 1 mL bolus iv, kan upprepas två till tre gånger.
Effekt efter en minut, duration tre till fem minuter vid
enstaka bolusdoser.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
47
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Uttalad inflammation
Toradol 30 mg/mL.
Ge 0,5 mL bolus iv, kan upprepas en gång efter 30 minuter.
Dynastat vid blödningsrisk 40 mg iv.
Vid svikt av konventionell terapi
Ketalar 10, 50 mg/mL.
Ge 5 mg bolus, kan upprepas, psykotropa biverkningar
begränsar.
Referenser
1. Haugen DF, Hjermstad MJ, et al. Assessment and classification of cancer breakthrough pain: A systematic literature review. Pain 2010.
2. Lundstrom S, Gyllenhammar E, et al. Together we can: experiences
from 7 years of cross-sectional studies in a Swedish palliative care
clinical research network. Palliat Med 2010;24(3):261–6.
3. Kujath K, Hermann KG, et al. Severe disease activity and complications
of immunosuppressive therapy: a challenge for acute hospital-based rehabilitation in rheumatology. J Rheumatol 2009;36(8):1618–25.
4. Casserly IP. Interventional management of critical limb ischemia in
renal patients. Adv Chronic Kidney Dis 2008;15(4):384–95.
5. Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesic drug development. Anesthesiology 2001;95(1):241–9.
6. Davis MP, Walsh D, et al. Controversies in pharmacotherapy of pain
management. Lancet Oncol 2005;6(9):696–704.
7. Bannwarth B. Irrelevance of the WHO analgesic ladder for managing
rheumatic pain. Joint Bone Spine 2010;77(1):1–3.
8. Strang P. Cancerrelaterad smärta, 2003.
9. Geber C, Baumgartner U, et al. Revised definition of neuropathic pain
and its grading system: an open case series illustrating its use in clinical
practice. Am J Med 2009;122(Suppl 10):3–12.
10. Moryl N, Coyle N, et al. Managing an acute pain crisis in a patient with
advanced cancer: this is as much of a crisis as a code. JAMA 2008;299
(12):1457–67.
11. Duggan ST, Scott LJ. Intravenous paracetamol (acetaminophen).
Drugs 2009;69(1):101–13.
12. Tasmacioglu B, Aydinli I, et al. Effect of intravenous administration of
paracetamol on morphine consumption in cancer pain control. Support
Care Cancer 2009;17(12):1475–81.
13. Israel FJ, Parker G, et al. Lack of benefit from paracetamol (acetaminophen) for palliative cancer patients requiring high-dose strong opioids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J
Pain Symptom Manage 2010;39(3):548–54.
14. Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors,
and lessons from the clinic. FASEB J 2004;18(7):790–804
15. Antman EM, Bennett JS, et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory
drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American
Heart Association. Circulation 2007;115(12):1634–42.
48
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
16. Zemmel MH. The role of COX-2 inhibitors in the perioperative setting: efficacy and safety--a systematic review.” AANA J 2006;74(1):49–
60.
17. Lloyd R, Derry S, et al. Intravenous or intramuscular parecoxib for
acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev
2009;(2):CD004771.
18. Sinha VR, Kumar RV, et al. Ketorolac tromethamine formulations: an
overview. Expert Opin Drug Deliv 2009;6(9):961–75.
19. Legge J, Ball N, et al. The potential role of ketamine in hospice analgesia: a literature review. Consult Pharm 2006;21(1):51–7.
20. Stefanczyk-Sapieha L, Oneschuk D, et al. Intravenous ketamine ”burst”
for refractory depression in a patient with advanced cancer. J Palliat
Med 2008;11(9):1268–71.
21. Hudetz JA, Patterson KM, et al. Ketamine attenuates delirium after
cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc
Anesth 2009;23(5):651–7.
22. Mercadante S, Villari P, et al. Pamidronate in incident pain due to bone
metastases. J Pain Symptom Manage 2001;22(2):630–1.
23. Persson J. The ketamine enigma. Acta Anaesthesiol Scand
2008;52(4):453–5.
24. Okon T. Ketamine: an introduction for the pain and palliative medicine
physician. Pain Physician 2007;10(3):493–500.
25. Miller KE, Miller MM, et al. Challenges in pain management at the end
of life. Am Fam Physician 2001;64(7):1227–34.
26. Mercadante S, Villari P, et al. Opioid switching and burst ketamine to
improve the opioid response in patients with movement-related pain
due to bone metastases. Clin J Pain 2009;25(7):648–9.
27. Jensen TS, Finnerup NB. Neuropathic pain treatment: a further step
forward. Lancet 2009;374(9697):1218–9.
28. Attal N. Management of neuropathic cancer pain. Ann Oncol
2010;21(5):1134–5.
29. Sharma S, Rajagopal MR, et al. A phase II pilot study to evaluate use of
intravenous lidocaine for opioid-refractory pain in cancer patients. J
Pain Symptom Manage 2009;37(1):85–93.
30. Buchanan DD, JMF. A role for intravenous lidocaine in severe cancerrelated neuropathic pain at the end-of-life. Support Care Cancer,
2010.
31. Bartusch SL, Sanders BJ, et al. Clonazepam for the treatment of lancinating phantom limb pain. Clin J Pain 1996;12(1):59–62.
32. Giovannoni MP, Ghelardini C, et al. Alpha2-agonists as analgesic
agents. Med Res Rev 2009;29(2):339–68.
33. Myers J, Chan V, et al. Intraspinal techniques for pain management in
cancer patients: a systematic review. Support Care Cancer
2010;18(2):137–49.
34. Schmidtko A, Lotsch J, et al. Ziconotide for treatment of severe chronic
pain. Lancet 2010;375(9725):1569–77.
35. Jackson TP, Gaeta R. Neurolytic blocks revisited. Curr Pain Headache
Rep 2008;12(1):7–13.
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Bakgrund till algoritm över smärtbehandling och
djup sedering i livets slutskede
Clas Mannheimer, Gunnar Eckerdal
Smärta i livets slutskede är laddad och väldigt angelägen hos
allmänheten och är kanske den faktor som skapar mest ångest
och oro inte minst hos en patient som drabbats av en potentiellt malign sjukdom. Det finns flera föreställningar om
smärta och smärtbehandling som skiljer sig från vetenskapligt
grundad kunskap såsom exempelvis ”ingen har dött av lite
smärta” samt att morfin skulle förkorta livets slutskede.
Uppfattningen hos lekmän är att smärta är en oundviklig
komponent vid döendet, har präglat syn på smärta under
lång tid och är olycklig. Detta gäller all smärta inte minst
hos personer med en icke botbar sjukdom som befinner sig i
livets slutskede.
Under efterkrigstiden har kunskapen om smärta och dess
konsekvenser utvecklats, en process som pågår intensivt.
Smärta är ett livsnödvändigt varningssystem vars syfte är att
skydda organismen för skada/sjukdom. Men denna alarmfunktion påverkar nervsystem och endokrina mekanismer
på ett sätt som i kort och långt perspektiv kan vara skadligt.
Smärtan förorsakar också mer eller mindre immobilisering,
passivitet, risk för överkonsumtion av läkemedel m.m. Mot
denna bakgrund har sjukvården lämnat föreställningen att
smärta eventuellt skall behandlas, eftersom det är ”synd om
patienten”, till en aktiv hållning där den risk som smärtan
orsakar utgör huvudmotiv för aktiv intervention. Denna
grundhållning gäller all smärta, även smärta hos personer
som inte kan botas, och som befinner sig i livets slutskede.
”Morfin ger bra effekt, men används bara i livets slutskede eftersom morfin förkortar livet”.
All medicinsk behandling medför potential för avsedd
effekt och risk för icke avsedda bieffekter. Morfin och annan
smärtbehandling avviker inte från detta. Toxiciteten vid
långvarig opioidbehandling är låg. Men den akuta toxiciteten vid överdosering är hög. Samma förhållande gäller paracetamol, medan till exempel kortison (som bland annat används vid vissa former av neuropatisk smärta) medför
allvarliga risker vid långtidsbehandling, medan korttidsbehandling även med höga doser är relativt riskfri. Opioidbehandling måste alltid inledas med försiktighet, eftersom
biotillgängligheten varierar mycket mellan individer. Målet
är att titrera ut en dos som ger optimal avsedd smärtlindrande effekt med få och acceptabla biverkningar. Denna titrering genomförs alltid i nära samråd med patienten, eftersom toleransen för smärta respektive biverkningar är starkt
individuell och inte möjlig att registrera med objektiva metoder. Det finns aldrig motiv att medvetet överdosera opioider, eller ens välja en dos som ligger nära gränsen för allvarlig toxicitet, eftersom biverkningarna i detta dosintervall är
obehagliga för patienten (illamående, hallucinos, konfusion,
dåsighet). I de fall opioider inte ger god analgesi vid normaldosering skall smärtanalysen omvärderas, och annan behandling prövas. Opioider är inte effektiva mot alla smärtor.
Behandlingen måste därför ofta kompletteras. Detta faktum
är viktigt och angeläget vid behandling av patienter med
smärta som befinner sig i livets slutskede. Denna grundhållning gäller all smärta, även smärta hos personer som inte
kan botas, och som befinner sig i livets slutskede. I detta
sammanhang kan påpekas att opioider har dokumenterad
effekt mot smärta och dyspné. Däremot finns ingen dokumentation som visar att opioider har anxiolytisk effekt. Den
kliniska erfarenhet som ligger till grund för den vanliga
uppfattningen att opioider är bra mot ångest, beror troligen
på att människor med smärta alltid via reflexer i CNS upplever mer eller mindre ångest/panik. När smärtan reduceras,
minskar naturligtvis denna ångest. Människor med ångest
utan smärta blir inte förbättrade av opioider. Opioidberoende narkomaner blir lugna när den akuta abstinensen
minskar – inte om de är opioidfria och icke abstinenta.
Opioiderna är hörnstenen i behandling av moderat till
svår smärta. Vanliga bieffekter är andningspåverkan, gastrointestinala biverkningar, toleransutveckling och CNS-påverkan. Till detta kommer också ett annat problem, nämligen
opioidinducerad hyperalgesi (OIH) (1,2). Detta är en närmast paradoxal effekt av opiater som leder till en ökad
smärtkänslighet som kan aggravera en redan befintlig
smärta. OIH är mest uttalad hos patienter som stått på höga
doser opiater under lång tid. Flera studier om OIH på djur
och människa har publicerats de senaste åren. Flera olika
mekanismer för uppkomsten av OIH har föreslagits. Bland
annat tror man att det sker en aktivering av NMDA-receptorer. Man har på kliniker försökt att behandla OIH framför
allt med opioidrotation till lågdos metadon och parallellbehandla med gabapentin eller pregabalin (2,3). Ketamin, en
icke kompetetiv NMDA-antagonist, har också börjat användas i opioidinducerad hyperalgesi (4,5). Det är således viktigt med repetitiva smärtanalyser som kan innebära att man
måste förändra behandlingen i syfte att ge patienten en
adekvat smärtlindring utan oacceptabla biverkningar. I
denna process finns det ofta anledning att konsultera andra
specialister. Man bör ta ställning till additiv farmakologisk
behandling samt om man bör göra en opioidrotation. I palliativ vård bör möjligheten av intratekal läkemedelsadministration prövas. Icke farmakologiskt alternativ i smärtlindrande syfte bör också prövas. Exempel på detta är
strålbehandling vid skelettrelaterad smärta, cancer eller inläggning av stent vid smärta relaterad till obstruktion av
hålorgan i buken.
I den sista fasen av palliativ vård är den terapeutiska bredden för vanliga analgetika ibland snäv. Till exempel kan den
dos morfin som ger acceptabel analgesi vara mycket nära den
dos som ger vakenhetspåverkan. Detta förhållande påkallar
noggrann och upprepad dostitrering.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
49
b a kg r u n d s d o k u m e n tat i o n
Palliativ sedering – etiska aspekter
Med palliativ sedering menas vanligen att en behandling
som medför vakenhetssänkning ges för att lindra en patients
plågsamma symtom, i situationer när andra åtgärder visat sig
ineffektiva. Det finns ingen internationellt vedertagen definition, och palliativ sedering är inte en specificerad evidensbaserad medicinsk behandling.
Det är mycket angeläget att svårt sjuka patienter vet att
smärta (och andra plågsamma symtom) kan lindras. Redan
tidigt kan det vara bra att informera om att läkaren alltid kan
lindra smärta, men att det kan vara till priset av biverkningar,
till exempel sänkt vakenhet, eller nedsatt kognitiv förmåga.
När livets slut närmar sig medför sjukdomen i sig ofta att
vakenhet och kognition reduceras. Om smärtan i denna situation inte går att lindra på annat sätt kan analgetikabehandlingen kompletteras med sedativa/hypnotika.
Dessa medel har ingen direkt analgetisk effekt, men i
kombination med andra analgetika medför behandlingen
ofta god symtomlindring. Analgetika och sedativa/hypnotika skall doseras så att god symtomlindring uppnås med
minsta möjliga vakenhetspåverkan. Monitorering av effekt
och bieffekter kan vara svår, men måste ändå genomföras på
något sätt, framför allt genom nära samråd med omvårdnadspersonal och närstående.
Det är aldrig rätt att medvetet överdosera analgetika för
att därmed uppnå vakenhetssänkning. Sådan dosering
medför en oacceptabelt stor risk för andra obehagliga biverkningar, till exempel konfusion, hallucinos och illamående (opioider), konfusion, hallucinos, delirium (antiepileptika) samt OIH. Patienten har stort inflytande när det gäller
avvägningen mellan hur mycket smärta respektive biverkningar som kan accepteras. Men det är läkaren som fattar
beslut om behandling. Patienten har rätt att avstå från symtomlindrande behandling, men kan därefter inte kräva att
bli sövd.
Det är extremt sällsynt att en patient själv kräver 24timmars sedering. Däremot är det relativt vanligt med frågor
avseende intermittent sedering (6). Det är inte minst vanligt
50
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
inom akutsjukvården på IVA-avdelningar och även på andra
avdelningar med patienter som drabbas svårt i form av
trauma exempelvis.
Expertgruppens uppgift är bland annat att belysa åtgärder vid farmakologisk smärtlindring i livets slutskede
framför allt symtomlindrande djup sedering. Vi har i detta
syfte tagit fram ett förslag till algoritm som diskussionsunderlag. Se rekommendationsavsnittet på sidan 14. Vi har
även inkluderat symtomlindrande djup sedering på indikationen svår terapiresistent ångest eller agiterad konfusion
såsom exempelvis delirium. Emellertid förekommer det relativt ofta att patienter har två symtom samtidigt exempelvis
smärta och ångest. Till detta kommer att det ofta är svårt för
klinikern att skilja på smärta och ångest. Djup intermittent
sedering kan också bli aktuellt vid svår terapiresistent illamående och dyspné. Även här är det viktigt att alla andra behandlingsmöjligheter har uttömts innan patienten blir föremål för intermittent djup sedering.
Vid kontinuerlig djup sedering måste reevaluering ske
varje dygn. Utvärderingen måste inte nödvändigtvis innebära att patienten är helt vaken. Det kan vara icke etiskt
försvarbart att väcka en patient som uppenbarligen har outhärdliga plågor ”bara för protokollet”.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Mao J. Opioid-Induced Hyperalgesia. Pain Clinical Updates 2008;16:
1–4.
Colvin LA, Fallon MT. Opioid-induced hyperalgesia: a clinical challenge. British Journal of Anesthesia 2010;104:125–7.
Cuignet O, Pirson J, Soudon O, et al. Effects of gabapentin on morphine consumption and pain in severely burned patient. Burns 2007;33
(1):81–6.
Silverman SM. Opioid Induced Hyperalgesia: CVlinical Implications
for the Pain Practitioner. Pain Physicial 2009;12:679–84.
Van Elstraete AC, Sitbon P, Mazoit JX, et al. Gabapentin prevents delayed and long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats. Anesthesiology 2008;108:484–94.
Eckerdal G, Birr A, Lundström S. Palliativ sedering är ovanlig inom specialiserad palliativ vård i Sverige. Läkartidningen 2009;15–16(106):
1086–8.
monogr afier
Läkemedelsmonografier
Ozurdex (dexametason)
ATC-kod: S01B A01
Intravitrealt implantat i applikator. Ett implantat innehåller 700 mikrogram dexametason. Injektionsenhet för engångsbruk
innehållande ett stavformat implantat som inte är synligt. Implantatet är 0,46 mm i diameter och 6 mm långt.
Allergan
Sammanfattning
Ozurdex har godkänts för behandling av vuxna patienter med makulaödem efter antingen grenocklusion av retinalven
(BRVO) eller centralocklusion av retinalven (CRVO).
Ozurdex består av en applikator innehållande ett nedbrytbart implantat med dexametason som levereras via en intravitreal injektion. Dexametason har som andra kortikosteroider visats kunna dämpa inflammation, till exempel genom att
förhindra ödem och kapillärläckage, till del genom att minska frisättningen av vaskulär endotelcellstillväxtfaktor (VEGF).
Godkännandet av Ozurdex baseras på två pivotala, dubbelmaskerade, randomiserade och sham-kontrollerade (simulerad
injektion med en applikator utan nål) multicenterstudier med identiska upplägg. Patienterna behandlades med ett implantat
innehållande 350 (DEX 350, n = 414) eller 700 μg (DEX 700, n = 427) dexametason eller med en simulerad injektion
(n = 426). Patienterna följdes under sex månader. Därefter följde en sex månader öppen fas då samtliga patienter utan en
fullgod syn (≥ 84 bokstäver, ~1,0) eller ett kvarstående makulaödem (> 250 µm) erbjöds aktiv behandling med DEX 700.
Behandling med DEX 700 och DEX 350 gav en statistiskt signifikant och kliniskt relevant större andel patienter som fick
en synförbättring med mer än 15 bokstäver på en standardiserad synskärpetavla (ETDRS-tavla) jämfört med sham-behandlade patienter (primär effektvariabel). Effektstorleken var störst de första tre månaderna efter behandlingen (29 och 21 % hos
DEX 700-behandlade, 11 och 13 % hos kontrollpatienter dag 60 och 90, p < 0,001) men skillnaden mellan grupperna avtog
efter sex månader då andelen sham-behandlade patienter med en synförbättring ökade (p > 0,05). Effekten var jämförbar
mellan doserna, hos patienter med BRVO och CRVO och mellan patienter som hade ett kortvarigt (< 6 månader) och långvarigt (> 6 månader) ödem.
Avseende förändring i medelsynskärpa (sekundärt effektmått) sågs den största visusförbättringen (5–7 bokstäver bättre
än sham) 60 och 90 dagar efter behandlingen. Andra sekundära effektparametrar såsom central retinatjocklek samt andel
patienter som förlorade mer än 15 bokstäver på syntavlan gav stöd åt det primära effektmåttet. Utfallsmått som kontrastkänslighet och synrelaterade hälsoeffekter (Visual Function Questionnaire-25) visade dock inte några övertygande effekter av
behandlingen. Att notera är att behandlingen tenderade att minska neovaskulära komplikationer av ventrombosen (retinal
neovaskularisering och rubeos). Effektstorleken var jämförbar mellan doserna med en tendens till en något bättre effekt för
den högre dosen, vilken är den som nu godkänts.
Hos de patienter som fick en upprepad behandling efter sex månader, dvs. de patienter som inte hade en fullgod syn eller
ett kvarstående makulaödem efter den första behandlingen, sågs återigen en förbättring av synskärpan. Effekten hos de patienter som fick en upprepad behandling var något bättre än den hos patienter som fick initial sham-behandling, dvs. de patienter som fick Ozurdex med sex månaders fördröjning. Fler patienter som fick sin behandling uppskjuten förlorade också
> 15 bokstäver i synskärpa vilket tyder på att ödemet bör behandlas så tidigt som möjligt.
Dock är hos patienter med retinala ventromboser, framför allt hos dem med BRVO, en spontan reduktion av ödemet med
åtföljande visusförbättring inte ovanlig. Tillgängliga studiedata har inte kunnat definiera några patientkarakteristika för att
prediktera vilka patienter som kan ha en nytta av behandling med Ozurdex. Därför ska patienten ges ett andra implantat
endast efter ett behandlingssvar av det första, dvs. om patienten fått en visusförbättring efter det första implantatet men
därefter återigen tappar synskärpa. Patienter som inte förbättras efter ett implantat ska inte återbehandlas, likaså ska patienter
som har en stabil syn inte ges ett andra implantat. Det saknas för närvarande data från behandling med fler än två injektioner
och företaget har ålagts att studera detta.
Väsentliga ögonbiverkningar var till stor del förväntade och inkluderade en hög andel patienter med ett förhöjt intraokulärt tryck. Tryckökningarna var vanligast ungefär 60 dagar efter injektionen, men var vanligen måttliga och reversibla och
kunde i de flesta fallen hanteras med trycksänkande ögondroppar. Incidensen av katarakter ökade också något hos den återbehandlade populationen. Incidensen allvarliga biverkningar relaterade till behandlingen var låg och bestod i huvudsak av
svårare tryckökningar. Komplikationer relaterade till injektionen inkluderade konjunktivalblödningar och ögonsmärta i huvudsak av mild eller begränsad svårighetsgrad. Inga fall av endoftalmiter rapporterades från studierna.
Eftersom en ovarsam injektion i ögat kan ge allvarliga komplikationer skall behandlingen förbehållas ögonläkare med
vana att ge injektioner i glaskroppen. Behandlingen kräver en noggrann uppföljning av patienterna.
Godkännandedatum: 2010-07-27 (central procedur).
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
51
monogr afier
Läkemedelsverkets värdering
Ozurdex är det första läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av retinala gren- och centralvenstromboser. Även om
behandlingen innebär risker framför allt för ett förhöjt intraokulärt tryck och kataraktutveckling, bedöms den vara av värde
då den ger en kliniskt relevant synförbättring hos patienter med båda typerna av retinal ventrombos. Nyttan med behandlingen bedöms dock störst hos gruppen med centralvenstrombos som sällan får en spontan visusförbättring. Dessa patienter
saknar också andra behandlingsalternativ såsom laser. Hos patienter med grenvenstrombos där en spontan visusförbättring
inte är ovanlig, kan det dock vara svårare att identifiera vilka patienter som förväntas ha nytta av Ozurdexbehandling. Då
befintliga studier är begränsade till ett år (två implantat) har varken effekter eller risker karaktäriserats efter en längre tids
behandling.
Indikationer
Ozurdex är avsett för behandling av vuxna patienter med
makulaödem efter antingen grenocklusion av retinalven
(BRVO) eller centralocklusion av retinalven (CRVO).
Dosering
Ozurdex ska administreras av utbildad oftalmolog med erfarenhet av intravitreala injektioner.
Rekommenderad dos är ett Ozurdeximplantat injicerat intravitrealt i det drabbade ögat. Administrering i båda ögonen
samtidigt rekommenderas inte.
Upprepade doser bör övervägas om en patient svarar på
behandlingen och därefter förlorar i synskärpa och patienten
enligt läkarens bedömning skulle ha nytta av upprepad behandling utan att därmed utsättas för någon signifikant risk.
Behandlingen ska inte upprepas när patienten får en kvarstående synförbättring. Behandlingen ska inte upprepas när
patienten får en synförsämring som inte bromsas av Ozurdex.
Det finns endast mycket begränsad information om upprepad dosering med doseringsintervall kortare än sex månader.
Det finns för närvarande ingen erfarenhet av upprepad administrering utöver två implantat vid retinalvensocklusion.
Patienterna bör följas upp efter injektionen för att möjliggöra tidig behandling om infektion inträffar eller om patienten får ett förhöjt intraokulärt tryck.
Klinik
Bakgrund
Ozurdex är en steril injektionsenhet för engångsbruk som
administrerar ett 0,46 mm i diameter och 6 mm långt nedbrytbart implantat. Implantatet som består av laktid-glykolid-sampolymerer innehållande 700 mikrogram dexametason injiceras i glaskroppen varefter dexametasonet gradvis
ska frisättas under upp till sex månader.
Makulaödem uppträder nästan alltid vid CRVO då ocklusionen sitter i centralvenen och involverar större delen av
näthinnan. Vid BRVO beror graden av ödem på lokalisation
och utbredning av trombosen, dock kan makulaödem uppträda under senförloppet av sjukdomen. Ett långvarigt ödem
kan orsaka irreversibla skador vilket kan innebära en permanent synförsämring eller synförlust. Dexametason har, liksom andra kortikosteroider, visats kunna dämpa inflammation, till del genom att minska frisättningen av vaskulär
52
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
endotelcellstillväxtfaktor (VEGF). Detta leder till ett minskat kapillärläckage, en reduktion av makulaödemet och en
förbättring av synskärpan.
Fotokoagulation med argonlaser ökar sannolikheten för
en synförbättring hos patienter med makulaödem på grund
av BRVO, men inte hos patienter med CRVO. Dock behandlas neovaskulära komplikationer i sekundärförloppet med
laser hos båda grupperna. Ozurdex är det första godkända
läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av retinala grenvens- eller centralvenstromboser.
Klinisk effekt
Effekten av intravitrealt administrerat dexametason har värderats i flertalet studier (fas I–III). I två av dessa (Studie
206207-008 och Studie 206207-009, pivotala studier) har
den godkända formuleringen med implantatet värderats
efter behandling av patienter med makulaödem och synförsämring på grund av retinala ventromboser. De två pivotala
studierna var dubbelmaskerade, randomiserade och shamkontrollerade (simulerad injektion med en applikator utan
nål) och hade identiska upplägg. De två studierna inkluderade totalt 1 267 patienter jämnt fördelat i tre grupper (DEX
700 – 700 µg dexametason, DEX 350 – 350 µg dexametason
och sham).
Studierna bestod av en sex månaders kontrollerad fas följd
av en sex månaders öppen fas då patienterna kunde erbjudas
aktiv behandling med DEX 700 om de ej fått en fullgod syn
(> 84 bokstäver, ~1,0) eller hade ett kvarstående makulaödem
(central näthinnetjocklek > 250 µm). Detta innebar att tidigare kontrollpatienter fick ett första implantat och patienter
som tidigare behandlats med DEX 350 eller DEX 700 fick
ett andra implantat.
Den intravitreala injektionsproceduren utfördes under
aseptiska förhållanden under lokalanestesi (topikal och subkonjunktival). Ett topikalt bredspektrumantibiotikum administrerades före och på injektionsdagen.
Studierna inkluderade vuxna patienter med CRVO (6
veckor till 9 månader före studiestart) eller BRVO (6 veckor
till 12 månader före studiestart), en synskärpa mellan 34 och
68 bokstäver (cirka 0,1–0,5) på en standardiserad synskärpetavla (ETDRS-tavla), samt ett ödem på mer än 300 µm mätt
med optical coherence tomography (OCT).
Huvudsakliga patientkarakteristika vid studiestart summeras i Tabell I.
monogr afier
Tabell I. Huvudsakliga patientkarakteristika vid studiestart. Studie 206207-008 och Studie 206207-009.
Studie 206207-009
Studie 206207-008
DEX 700
N = 226
DEX 350
N = 218
Sham
N = 224
DEX 700
N = 201
DEX 350
N = 196
Sham
N = 202
63,7
64,0
63,1
65,8
65,9
64,8
Män
49
53
55
53
53
58
Kvinnor
51
47
45
47
47
42
CRVO
33
38
34
30
37
36
BRVO
67
62
66
70
63
64
< 90 dagar
19
16
18
14
20
12
90–179 dagar
48
56
54
55
48
50
180–269 dagar
23
20
20
21
22
27
11
7
8
10
9
11
Medel ± SD
54 ± 10
54 ± 10
55 ± 10
54 ± 10
54 ± 10
54 ± 10
Min–Max
34–68
31–79
28–80
34–68
34–72
29–69
574 ± 189
567 ± 219
542 ± 186
549 ± 185
542 ± 184
534 ± 187
Ålder (år)
Kön (%)
Diagnos (%)
Tid med ödem (%)
≥ 270 dagar
Synskärpa (bokstäver)
1
Tjocklek ödem (µm)
Medel ± SD
1
Bokstäver på ETDRS-syntavla där 54 bokstäver motsvarar cirka 0,25.
Tabell II. Primär effektvariabel – andel patienter som vinner mer än tre rader på syntavlan jämfört med studiestart.
DEX 700
DEX 350
Kontroll
N = 226
N = 218
N = 224
%
23,5
22,0
17,0
p-värde vs. sham
0,087
0,180
N = 201
N = 196
N = 202
%
22,4
20,9
12,4
p-värde vs. sham
0,008
0,022
Studie 206207-009 Andel med ≥ 3 raders synvinst
Dag 180
Studie 206207-008 Andel med ≥ 3 raders synvinst
Dag 90
Patientpopulationerna i de två studierna var i stort sett jämförbara vid studiestart. Andelen patienter med ett mer akut
ödem (< 90 dagar) var i snitt 16,5 %.
Patienter med en höggradig retinal ischemi exkluderades
från studien. Även om fluorescensangiografi utfördes, kvantifierades inte graden av bortfall av det kapillära kärlnätet.
Den stora spridningen i synskärpa vid studiestart indikerar
dock att patienter med varierande grad av ischemi inkluderades i studien. Tyvärr saknas dock data på effekten och säkerheten av Ozurdex hos undergrupper av patienter med
mer eller mindre uttalad ischemi liksom analyser av effekten
hos patienter med en dålig initial synskärpa jämfört med
dem som såg bättre.
Ungefär 95 % av patienterna i samtliga behandlingsgrupper
avslutade de initiala sex månaderna av studien.
Den primära effektvariabeln var andelen patienter som
vann mer än tre rader (15 bokstäver) i synskärpa på syntavlan
(ETDRS-tavla) dag 180 (Studie -009) eller dag 90 (Studie
-008) efter ett implantat (eller sham-injektion), se resultat i
Tabell II och III.
Sammanslagna data från Studie 206207-009 och Studie
206207-008 visade att andelen patienter som vann mer än 15
bokstäver var större bland Ozurdexbehandlade patienter de
första tre månaderna efter behandlingen men att efter 180
dagar fanns inte längre någon effekt jämfört med kontrollgruppen (Tabell III). Det var små skillnader mellan doserna.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
53
monogr afier
Tabell III. Effekt över tid – andel patienter som vinner mer än tre rader (15 bokstäver) på syntavlan.
Sammanslagna sexmånadersdata från Studie 206207-009 och Studie 206207-008.
Dag 30
Dag 60
Dag 90
Dag 180
DEX 700
N = 427
DEX 350
N = 414
Kontroll
N = 426
%
21,3
17,9
7,5
p-värde vs. sham
95 % CI
< 0,001
(9,2 %, 18,4 %)
< 0,001
(5,9 %, 14,8 %)
%
29,3
28,5
p-värde vs. sham
95 % CI
< 0,001
(12,7 %, 23,3 %)
< 0,001
(12,0 %, 22,5 %)
%
21,8
19,3
p-värde vs. sham
95 % CI
< 0,001
(3,6 %, 13,7 %)
< 0,001
(5,1 %, 15,5 %)
%
21,5
19,3
p-värde vs. sham
95 % CI
0,147
(–1,4 %, 9,3 %)
0,521
(–3,5 %, 7,0 %)
Undergruppsanalyser av patienter med BRVO och CRVO
visade en effekt i båda grupperna. I de sammanslagna studierna var andelen som vann ≥ 15 bokstäver hos BRVO-patienter 23–24 % (DEX 700 dag 90 och 180) och 14 och 20 %
(sham-behandlade, dag 90 och 180). Motsvarande siffror
för patienter med CRVO var 18 % (DEX 700 dag 90 och
180) respektive 11–12 % (sham). Dock sågs en skillnad mellan studierna: i studie -009 sågs en kliniskt relevant och statistiskt signifikant effekt av behandlingen hos patienter med
CRVO vid i stort sett alla tidpunkter, medan i studie -008
syntes nyttan av behandlingen mer begränsad. Bland patienter med BRVO sågs också en spontan förbättring över tid hos
en relativt hög andel kontrollpatienter. Detta är att förvänta
då en betydande andel av de inkluderade patienterna hade en
relativt kortvarig duration av ödemet (< 90 dagar). Då dessa
patienter exkluderades minskade också andelen obehandlade
patienter där en spontan förbättring sågs i studie -009, dock
sågs ej detta i studie -008.
Ytterligare undergruppsanalyser baserade på ödemduration (> 6 månader, < 6 månader) visade dock inga signifikanta skillnader mellan de två undergrupperna.
I den öppna förlängningen av studierna fick sammanlagt
997 patienter från samtliga behandlingsgrupper ett andra
implantat (DEX 700) och följdes ytterligare sex månader.
Bortfallet var lågt även under det andra halvåret (cirka 96 %
avslutade studien). De patienter som inte fick ett andra implantat (n = 199) följdes också under totalt 12 månader (86 %
avslutade studien).
Effektprofilen efter en andra behandling liknade den efter
den första. Efter 12 månader hade 22–25 % som ursprungligen
behandlades med DEX 700 ≥ 15 bokstävers förbättring i
synskärpa. Motsvarande synvinst för dem som tidigare fått en
sham-injektion sågs hos 19–23 % av patienterna (p > 0,05).
Andelen patienter, även sham-injicerade patienter, som
vann mer än tre rader på syntavlan bland dem som inte fick
en andra behandling var relativt stabil eller ökade under
uppföljningsfasen.
54
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
11,3
13,1
17,6
Då dessa patienter hade en god synskärpa och ett begränsat
ödem sex månader efter den första behandlingen, tyder data
på att patienter som svarar bra efter ett implantat inte ska
återbehandlas förrän synskärpan återigen försämras.
Sekundära utfallsmått inkluderade medelförändring i
synskärpa jämfört med utgångsvärdet, andel som förlorade
≥ 15 bokstäver i synskärpa, andel som vann ≥ 10 bokstäver,
tid till > 15 bokstävers förbättring, central retinatjocklek,
kontrastkänslighet, samt synrelaterade hälsoeffekter (Visual
Function Questionnaire-25).
Också avseende medelförändring i synskärpa sågs de
största effekterna under de tre första månaderna efter injektionen (p ≤ 0,003 jämfört med sham). I studie -009, men ej
i studie -008, var effekten signifikant också dag 180 (DEX
700, p = 0,016). Ett liknande mönster sågs efter den andra
behandlingen, se Figur 1, då även tidigare kontrollpatienter
fick en synförbättring, dock något mindre jämfört med dem
som tidigare behandlats med DEX 700.
Effekten var jämförbar hos patienter med BRVO och
CRVO.
Andelen patienter som vann mer än tio bokstäver i synskärpa summeras i Tabell IV.
Liksom för analyserna baserade på synskärpa sågs en reduktion av den centrala retinatjockleken till och med dag 90,
med effekten kvarstod inte dag 180. Inga betydande skillnader sågs mellan patienter med BRVO och CRVO.
Behandling med Ozurdex kortade tiden till en synförbättring och minskade andelen patienter som förlorade mer
än 15 bokstäver i synskärpa jämfört med kontrollpatienterna
med nästan hälften (sammanslagna data: 3,5 vs. 6,7 % dag 90,
6,0 vs. 10,5 % dag 180). Behandlingen gav ingen effekt avseende ökad kontrastkänslighet och gav endast marginella effekter avseende synrelaterade hälsoeffekter.
Att notera är att behandlingen tenderade att minska neovaskulära komplikationer (retinal neovaskularisering och
rubeos), se Säkerhetsvärdering, Tabell V.
monogr afier
efterlikna de patofysiologiska processerna efter en retinalvenstrombos blockerade 350 och 700 µg dexametason
blod-retina-barriärläckaget och det efterföljande ödemet.
Effektstorleken var jämförbar mellan de två doserna, men
effektdurationen var längre med den högre dosen. I en fas
II-studie som inkluderade patienter med makulaödem av
olika genes noterades också en större effekt när den högre
dosen administrerades i en tablettformulering. I de pivotala
kliniska studierna var effektstorleken jämförbar mellan doserna, dock sågs oftare en numerisk fördel för den högre
dosen. Då även säkerhetsprofilen var jämförbar mellan doserna och den högre dosen förväntas ge en längre effektduration ansöktes om ett godkännande av den högre dosen.
Det är inte känt hur länge Ozurdex ligger kvar i glaskroppen
hos människa, men djurdata (cynomolgusapa) tyder på att
höga mängder dexametason avges från implantatet under cirka
1,5 månader varefter lägre nivåer av dexametason frisätts under
minst sex månader (Figur 2).
Som förväntat var plasmanivåerna av dexametason (Studie
-008 och -009) mycket låga (pg/mL) och under de nivåer som
behövs för en relevant systemisk immunosuppressiv verkan.
I populationen som återbehandlades med DEX 700 (cirka
80 %, jämnt fördelade mellan grupperna) sågs, efter 12 månader, en lägre andel som förlorade > 15 bokstäver i synskärpa bland de patienter som fick DEX 700 initialt (6,2 %,
p = 0,039) jämfört med dem som fick en initial DEX 350
(11,4 %) eller sham-injektion (11,3 %). Bland de patienter
som inte fick ett andra implantat sågs en marginell, men ej
statistiskt signifikant, fördel för Ozurdexbehandlingen efter
12 månader. Dessa siffror baseras dock på få patienter och
ska tolkas med försiktighet. Även om en fördröjd behandling
också gav en synförbättring verkar en fördröjning innebära
en ökad risk för en större synförlust. Sammantaget tyder
data på att behandlingen inte ska fördröjas. Detta är rimligt
då ett långvarigt ödem antas kunna ge strukturella näthinneskador vilka försämrar möjligheten till en förbättring av
visus.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Dexametason är en välkarakteriserad glukokortikoid. I en
kaninmodell där VEGF administrerades intravitrealt för att
Figur 1. Medelförändring i synskärpa efter initial och upprepad behandling med DEX 700 under 12 månader.
Sammanslagna studier -008 och -009.
* P < 0.001 vs. Sham
† P < 0.005 vs. Sham
Tabell IV. Andel patienter som vinner mer än två rader (10 bokstäver) på syntavlan efter initial behandling.
DEX 700
DEX 350
Kontroll
N = 226
N = 218
N = 224
%
47,3
45,9
29,5
p-värde vs. sham
< 0,001
< 0,001
%
40,3
37,2
p-värde vs. sham
0,021
0,107
N = 201
N = 196
N = 202
%
39,3
40,3
27,2
p-värde vs. sham
0,010
0,006
%
32,3
33,7
p-värde vs. sham
0,567
0,395
Studie 206207-009 Andel med ≥ 2 raders synvinst
Dag 90
Dag 180
Studie 206207-008 Andel med ≥ 2 raders synvinst
Dag 90
Dag 180
29,9
29,7
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
55
monogr afier
Säkerhetsvärdering
De senaste åren har ett antal läkemedel som levereras via en
injektion i glaskroppen godkänts i Sverige. Eftersom en
ovarsam injektion in i ögat kan öka risken för allvarliga
komplikationer i form av infektioner, näthinnerupturer eller
traumatiska katarakter skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann
desinficeringssprocedur av konjunktiva före injektionen är
nödvändig för att minimera risken för endoftalmit. En detaljerad instruktion för hur Ozurdex ska tillföras ögat har utarbetats av företaget.
Säkerheten av dexametasonimplantatet har studerats hos
totalt 2 114 patienter i nio kliniska studier (785 med DEX
700, 599 med DEX 350 och 730 kontrollpatienter). I de två
fas III-studierna som inkluderade patienter med retinala
ventromboser erhöll sammanlagt 427 patienter DEX 700
och 414 patienter DEX 350, varav cirka 80 % av dessa patienter fick ett andra implantat med DEX 700. Få patienter avbröt
studien på grund av ögon- eller systembiverkningar under
de 12 månader som studierna pågick (cirka 3 % det första
halvåret, cirka 1 % under de följande sex månaderna).
Varken dexametason eller polymeren har visat någon toxicitet för näthinnan, varken i kliniska studier eller i djurexperiment, men en ökad risk för katarakt (djur och människa) samt
en ökad incidens av patienter med ett förhöjt intraokulärt
tryck har noterats. På grund av den låga systemexponeringen
bedöms risken för systemiska biverkningar mycket begränsad.
Några systemiska biverkningar som kan relateras till behandlingen sågs inte heller i de pivotala studierna.
Lokala injektions- och läkemedelsrelaterade biverkningar
dominerade. De vanligaste förekommande biverkningarna
var ett ökat intraokulärt tryck och konjunktivala blödningar,
de senare som en följd av injektionen. Incidensen av katarakter ökade hos de patienter som fått två behandlingar med
DEX 700. I Tabell V visas de biverkningar som uppträdde
hos mer än 5 % av patienterna efter 12 månader.
Biverkningsprofilen var jämförbar hos patienter med BRVO
och CRVO. Patienter med retinala blödningar hade i de
flesta fallen haft tidigare blödningar och majoriteten bedömdes ej vara relaterade till behandlingen.
Ett förhöjt ögontryck är en förväntad effekt efter intravitreala kortikosteroidinjektioner och incidensen av tryckökningar var hög efter behandlingen. Tryckökningarna var
vanligen måttliga och reversibla och kunde i de flesta fallen
hanteras med trycksänkande ögondroppar och kvarstod hos
4–5 % av patienterna (okulär hypertension). Hos sju av de
återbehandlade patienterna och sex av dem som fått ett implantat krävdes dock filtrationskirurgi. Av de patienter som
fick ett förhöjt tryck på ≥ 10 mmHg jämfört med baslinjen,
uppträdde detta hos majoriteten ungefär 60 dagar efter en
injektion. Medelförändringen i ögontryck över tid visas i
Figur 3. En ökad incidens av ett högt ögontryck sågs också
bland de få (5 %) patienter som var yngre än 45 år. Regelbundna kontroller av det intraokulära trycket är därför
nödvändiga efter en Ozurdexbehandling.
Incidensen av katarakter ökade hos den återbehandlade
populationen. Detta är också en förväntad effekt efter användning av intraokulära kortikosteroider. I Studie -008
och -009 genomgick tio patienter en kataraktoperation (9
dexametason, 1 sham) och sex patienter opererades i det
obehandlade kontrollögat. Utfallet av kataraktoperationerna
påverkades inte negativt av implantaten.
Incidensen allvarliga biverkningar var jämförbar mellan
behandlingsgrupperna och få var relaterade till implantatet.
Efter den första behandlingen bedömdes tre fall relaterade
till ett ökat ögontryck som allvarliga (2 i DEX 700, 1 i DEX
350). Bland de återbehandlade patienterna fanns tre allvarliga fall av ett ökat ögontryck (en per grupp) och en retinaavlossning (Dex 700/700). Inga fall av endoftalmiter rapporterades från studien.
Figur 2. Dexametsonkoncentrationer i glaskropp och plasma efter glaskroppsinjektion av DEX 700 (cynomolgusapa).
56
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
monogr afier
Tabell V. Ögonbiverkningar efter 12 månader (ett och två implantat). Sammanslagna 12-månadersdata från Studie
206207-009 och Studie 206207-008.
Återbehandlad population
Ej återbehandlad population
DEX
700/700
N = 341
DEX
350/700
N = 329
Sham/ DEX
700
N = 327
DEX 700
DEX 350
Sham
N = 80
N = 83
N = 96
Samtliga biverkningar
85,3
87,2
80,1
81,3
75,9
57,3
Behandlingsrelaterade biverkningar
63,3
62,3
49,8
52,5
48,2
10,4
Ögonbiverkningar (studieöga)
77,7
79,6
71,9
71,3
61,4
47,9
Ögonbiverkningar som uppträdde med en incidens på > 5 % i någon grupp
Ökat intraokulärt tryck
32,6
36,2
28,1
35,0
26,5
2,1
Konjunktival blödning
24,9
22,5
22,3
13,8
13,3
11,5
Katarakt, subkapsulär
12,9
6,1
4,0
2,5
4,8
1,0
Katarakt
11,7
8,5
3,4
1,3
3,6
3,1
Ögonsmärta
9,7
7,3
8,6
7,5
7,2
2,1
Konjunktival hyperemi
8,5
9,1
8,3
10,0
6,0
2,1
Retinal blödning
7,6
5,2
5,8
6,3
0,0
2,1
Makulaödem
7,3
6,4
8,0
2,5
1,2
1,0
Makulopati
5,9
6,7
6,1
5,0
3,6
5,2
Glaskroppsavlossning
5,6
6,4
4,0
0,0
6,0
3,1
Okulär hypertension
5,3
4,9
5,5
6,3
8,4
0,0
Retinala exsudat
4,1
2,4
6,1
0,0
1,2
2,1
Konjunktivalt ödem
3,2
5,2
4,6
1,3
2,4
0,0
Visus försämrat
2,9
3,6
5,2
3,8
0,0
2,1
Retinal kärlnybildning
1,5
1,5
2,4
1,3
4,8
7,3
Retinal ventrombos
1,2
3,0
1,8
6,3
2,4
0,0
Iris kärlnybildning
0,6
0,9
0,6
1,3
2,4
5,2
Allvarliga biverkningar
9,4
8,2
10,7
10,0
10,8
10,4
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
57
monogr afier
Figur 3. Medelförändring i intraokulärt tryck efter ett och två implantat. Sammanslagna 12-månadersdata från
Studie 206207-009 och Studie 206207-008.
Företaget har förbundit sig att i uppföljande studier noggrant övervaka biverkningarna – i synnerhet avseende tryckökningar, katarakter, näthinnerupturer, endoftalmiter och
näthinneblödningar. Företaget har också upprättat ett utbildningsprogram för att minimera risken för de komplikationer som kunnat hänföras till själva injektionsproceduren
och för att informera om biverkningsprofilen av Ozurdex.
Litteratur
1.
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket.
2.
3.
58
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
EPAR (http://www.ema.europa.eu)
Haller, et al. Randomized, Sham-Controlled Trial of Dexamethasone
Intravitreal Implant in Patients with Macular Edema Due to Retinal
Vein Occlusion. Ophthalmology 2010;117(6):1134–46.
Kuppermann, et al. Randomized Controlled Study of an Intravitreous
Dexamethasone Drug Delivery System in Patients With Persistent
Macular Edema. Arch Ophthalmol 2007;125(3):309–17.
monogr afier
Veterinärmedicinska läkemedel
Suiseng vet.
ATC-kod: QI09AB08
Injektionsvätska, suspension
Laboratorios Hipra SA
Sammanfattning
Suiseng vet. är ett inaktiverat vaccin för gris avsett för att skydda nyfödda spädgrisar mot neonatal enterotoxikos såsom
diarré orsakad av enterotoxigena Escherichia coli och nekrotisk enterit (tarmbrand) orsakad av Clostridium perfringens.
Skyddet erhålls passivt via råmjölken från suggor och gyltor som immuniserats med vaccinet under dräktighetsperioden.
Specifika antikroppar i råmjölken mot fimbrieadhesiner (F4ab, F4ac, F5 och F6) och värmelabilt toxin (LT) hos E. coli
hindrar bakterierna att fästa till tarmepitelet samt neutraliserar LT som orsakar de kraftigaste kliniska symtomen vid
neonatal enterotoxikos. Antikropparnas persistens och därmed längden på den tidsperiod då vaccination är effektiv har
dock inte fastställts. En positiv effekt av vaccination jämfört med placebo visades i laboratoriestudier med avseende på
minskad mortalitet och kliniska symtom hos spädgrisar med sjukdom inducerad av patogena E. coli-stammar som uttryckte fimbrieadhesinerna F4ab, F4ac, F5 och F6. Kliniskt relevant effekt av vaccination mot LT kunde dock inte värderas
i infektionsförsöken, men produktion av seroneutraliserande antikroppar mot LT demonstrerades in vitro.
Antikroppar mot β-toxin från Cl. perfringens typ C motverkar toxinets effekt och kan därigenom minska kliniska
symtom av nekrotisk enterit. Produktion av seroneutraliserande antikroppar visades efter vaccination av suggor, och dessa
antikroppar fördes över till spädgrisarna via råmjölken. Den kliniska effekten av vaccination mot nekrotisk enterit orsakad
av Cl. perfringens har dock inte utvärderats.
Vaccination ger dessutom upphov till produktion av antikroppar mot α-toxin från Clostridium novyi typ B vid immunisering av suggor och gyltor. Cl. novyi har associerats med plötslig död hos suggor i samband med grisning, och neutraliserande antikroppar anses kunna minska risken för detta. En skyddande effekt av vaccination mot plötslig död orsakad
av Cl. novyi har dock inte visats i kliniska studier.
Säkerheten vid vaccination utvärderades i samma studier som låg till grund för effekvärderingen. Endast lindriga lokala reaktioner och en kortvarig stegring av kroppstemperaturen sågs hos vaccinerade djur.
Godkännandedatum: 2010-04-16 (decentral procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Effekten för Suiseng vet. har inte jämförts mot liknande vacciner som är godkända i Sverige, och det är endast den aktiva
komponenten mot Cl. novyi som är unik för Suiseng vet. Värdet av vaccination mot Cl. novyi under svenska förhållanden
är dock mycket begränsad då plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyi inte finns beskriven i Sverige. Eftersom effekten
av vaccination mot LT från E. coli, samt β-toxin från Cl. perfringens och α-toxin från Cl. novyi endast är visad indirekt,
genom produktion av seroneutraliserande antikroppar, kan den kliniska nyttan av vaccination inte värderas avseende dessa
komponenter. En positiv effekt av vaccination med Suiseng vet. jämfört med placebo har visats i kliniska studier i form av
minskad mortalitet och klinisk sjukdom till följd av infektion med patogena E. coli-stammar. Vaccinet kan därmed ha ett
värde som ett komplement till andra skötselåtgärder för att minska incidens och konsekvenser av neonatal enterotoxikos i
svinbesättningar. De skyddande antikropparnas persistens har dock inte fastställts varför det inte går att uttala sig om
under hur lång tidsperiod effekten av vaccinationen består. En förutsättning för att vaccinationen skall ge önskad effekt är
att spädgrisarna får ett tillräckligt råmjölksintag under de första levnadsdagarna då halten antikroppar i råmjölken sjunker
snabbt och därmed även effekten av vaccinationen.
Verksam beståndsdel
Indikationer
Fimbrieadhesin av E. coli (F4ab, F4ac, F5, F6)
LT-enterotoxoid från E. coli
Toxoid från Clostridium perfringens typ C
Toxoid från Clostridium novyi
Adjuvans: Aluminiumhydroxidgel, ginsengextrakt (motsvarande ginsenosider).
Spädgrisar
För passivt skydd av nyfödda spädgrisar genom aktiv immunisering av suggor och gyltor för att minska dödligheten
och kliniska symtom på neonatal enterotoxikos såsom diarré
som orsakas av enterotoxigena Escherichia coli som uttrycker
adhesinerna F4ab (K88ab), F4ac (K88ac), F5 (K99) eller F6
(987P). Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
59
monogr afier
För passiv immunisering av nyfödda spädgrisar mot nekrotisk enterit (tarmbrand) genom aktiv immunisering av suggor och gyltor för att inducera produktion av seroneutraliserande antikroppar mot β-toxin från Clostridium perfringens,
typ C. Dessa antikroppars persistens har inte fastställts.
Suggor och gyltor
För aktiv immunisering av suggor och gyltor för att inducera produktion av seroneutraliserande antikroppar mot
α-toxin från Clostridium novyi. De seroneutraliserande
antikropparnas relevans har inte fastställts i studier. Antikroppar har detekterats tre veckor efter vaccination. Dessa
antikroppars persistens har inte fastställts.
Dosering
Administreras intramuskulärt i halsmusklerna.
Svin: 2 mL/djur.
Det grundläggande vaccineringsschemat består av två
doser: den första dosen omkring sex veckor före grisning
och en andra dos omkring tre veckor före grisning.
Det rekommenderas att den andra dosen ges på halsens
andra sida.
Revaccination: vid varje efterföljande dräktighet administreras en dos tre veckor före det väntade grisningsdatumet.
Klinik
Bakgrund
Diarré hos spädgrisar är en allvarlig och vanligt förekommande sjukdom inom smågrisproduktionen där enterotoxigena och/eller patogena stammar av E. coli och Cl. perfringens
till stor del bidrar till sjukdomsutvecklingen. Fimbrieadhesiner som yttrycks på ytan av E. coli bidrar till bakteriens förmåga att fästa till tarmepitelet vid infektion. Värmelabilt toxin
(LT) producerat av E. coli förknippas med de allvarligaste
formerna av colibacillos hos spädgrisar. Vid vaccination av
moderdjur med Suiseng vet. bildas specifika antikroppar
mot fimbrieadhesiner och LT hos E. coli och dessa förs via
råmjölken över till spädgrisarna. När antikropparna binder
fimbrieadhesiner och LT förhindras bakteriernas upptag i
tarmepitelet och LT neutraliseras. Cl. perfringens typ C kan
orsaka dödlig nekrotisk enterotoxinemi (tarmbrand) hos
spädgrisar under de första levnadsdagarna. Passivt överförda
antikroppar mot det nekrotiska β-toxinet producerat av Cl.
perfringens kan hindra toxiska effekter och minska kliniska
symtom vid infektion. Cl. novyi har associerats till plötslig
död hos till synes friska vuxna djur, framför allt suggor
under dagarna efter grisning. Sjukdomen är ovanlig men
utbrott har rapporterats från besättningar med intensiva
uppfödningsformer i Europa samt hos utegående grisar.
Neutraliserande antikroppar mot α-toxinet producerat av
Cl. novyi skulle kunna bidra till att minska risken för plötsliga dödsfall hos sugga under postpartumperioden.
60
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Klinisk effekt
Neonatal enterotoxikos orsakad av E. coli
Den skyddande effekten mot colibacillos efter vaccination
utvärderades i fyra laboratoriestudier och en fältstudie. Laboratoriestudierna var placebokontrollerade, randomiserade
och blindade och var uppdelade i en vaccinationsfas och en
fas med experimentell infektion av spädgrisarna. Under vaccinationsfasen vaccinerades moderdjuren enligt det rekommenderade schemat sex och tre veckor före förväntad grisning. Halten antikroppar i serum och råmjölk undersöktes
hos moderdjuren liksom halten antikroppar i serum hos
spädgrisarna vilket motsvarade upptaget av antikroppar från
råmjölken. Under den experimentella infektionsfasen infekterades spädgrisarna peroralt 12 timmar efter födseln med
en kontrollerad dos patogen E. coli. De bakteriestammar
som användes uttryckte antingen F4ac, F6 och LT eller F4ab
och F5. En förutsättning för att LT ska kunna inverka på
sjukdomsutvecklingen är att bakterien kan kolonisera tarmen vid infektion, och detta görs genom uttryck av fimbrieadhesiner. Eftersom den E.coli-stam som användes i infektionsförsöken även uttryckte adhesinerna F4ac och F6
och dessa kunde ha neutraliserats till följd av vaccination var
det inte möjligt att särskilja klinisk effekt av vaccination mot
LT i infektionsförsöken. Man visade dock in vitro att seroneutraliserande antikroppar bildades mot LT samt att dessa
överfördes till spädgrisarna.
I de fyra laboratoriestudierna ingick totalt 70 dräktiga
suggor eller gyltor varav 35 vaccinerades med Suiseng vet.
och 35 gavs placeboinjektioner. Totalt 237 spädgrisar från
vaccinerade suggor och 238 från placebobehandlade suggor
blev experimentellt infekterade med patogena stammar av E.
coli. Resultaten visade att vaccinerade suggor och spädgrisar
till vaccinerade suggor hade generellt högre nivåer antikroppar mot fimbrieadhesiner och LT jämfört med placebobehandlade djur i alla fyra studier, men tyliga samband mellan
skydd mot sjukdom och specifika nivåer antikroppar kunde
inte fastställas. Det har inte heller fastställts under hur lång
tid som antikroppsnivåerna kvarstår och därmed är effektdurationen efter vaccination inte känd. Särskilt antikroppshalterna i råmjölk sjönk snabbt och obetydliga nivåer uppmättes vid tidpunkter senare än fyra dagar efter grisning, vilket
illustrerar vikten av tidigt råmjölksintag för spädgrisarna.
I en av studierna (IV) gavs även tio suggor i varje grupp
en boostervaccination under påföljande dräktighet tre
veckor före beräknad grisning. Effekt av vaccination utvärderades genom serologisk undersökning av suggor och
spädgrisar samt bestämning av antikroppsnivåer i råmjölk.
Liksom i de tidigare studierna vid grundvaccination sågs
motsvarande högre halter antikroppar hos vaccinerade djur
jämfört med placebo, men då ingen experimentell infektion
genomfördes har den kliniska effekten vid boostervaccinering inte bekräftats. Även om effektdurationen efter grundvaccination inte har fastställts rekommenderas med stöd av
denna serologiska studie, en boostervaccination under varje
efterföljande dräktighet tre veckor före beräknad grisning.
I alla fyra laboratoriestudier var mortaliteten efter infektion lägre bland spädgrisarna till vaccinerade suggor jämfört
med placebo, liksom andelen spädgrisar med allvarliga kliniska symtom, men effektstorleken varierade något mellan
studierna (Tabell I).
monogr afier
vet. för diarré jämfört med 258 (13,2 %) spädgrisar till suggor vaccinerade med kontrollvaccinet. Studien påvisade
därmed en god och likartad effekt för båda vaccinerna avseende förmågan att förebygga diarré. Mortaliteten under
studien var låg, cirka 1 % av grisarna med diarré dog, och
ingen skillnad i tillväxt hos spädgrisarna uppmättes mellan
de två grupperna under observationsperioden. Det är dock
inte möjligt att med säkerhet uttala sig om en positiv effekt
av vaccination med Suiseng vet. gällande mortalitet och
tillväxt då studien inte var placebokontrollerad och historiska data från besättningarna inte fanns tillgängliga för
jämförelse med studieperioden.
De studier som presenterats som stöd för effekt avseende
E. coli visar att vaccination med Suiseng vet. ger upphov till
antikroppsproduktion hos moderdjuren och dessa antikroppar överförs via råmjölken till spädgrisarna. Laboratoriestudierna visade en positiv effekt av vaccination jämfört med
placebo i form av minskad mortalitet och klinisk sjukdom
hos spädgrisarna till följd av infektion med patogena E. colistammar. I tre av fyra studier sågs även en skillnad mellan
grupperna avseende patologiska fynd vid obduktion till
fördel för vaccinerade grisar. Den positiva effekten av vaccination avseende minskad sjuklighet hos spädgrisar orsakad
av E. coli verifierades under fältförhållanden.
Även andelen grisar som uppvisade tecken på enterit orsakad
av E. coli vid obduktion skiljde och en skyddande effekt av
vaccination jämfört med placebo kunde ses i den första laboratoriestudien (Tabell II). Motsvarande positiva resultat
jämfört med placebo avseende katarral enterit och allmänt
hälsostatus kunde ses i studie III och IVa. I studie II och
IVb kunde dock inga signifikanta skillnader ses mellan
grupperna avseende patologiska fynd vid obduktion.
För att verifiera effekten av vaccination under fältförhållanden genomfördes en kontrollerad, randomiserad, dubbelblind fältstudie i fyra besättningar med hög incidens
spädgrisdiarré i Spanien. Studien omfattade totalt 375 suggor och gyltor varav 186 vaccinerades med Suiseng vet. och
189 utgjorde positiva kontroller som vaccinerades med ett
registrerat vaccin mot E. coli (F4ab, F4ac, F5, F6) och Cl.
perfringens typ B, C och D. Serologisk undersökning av
moderdjuren vid grisning visade likartade antikroppsnivåer
mot F4ab, F4ac, F5, F6 eller LT i de två grupperna. Efter
grisning följdes spädgrisarna fram till avvänjning vid cirka
tre veckors ålder. Under försöket konstaterades infektion
med E. coli, men inte Cl. perfringens varför effekt av vaccination mot detta agens inte kunde utvärderas i studien. Före
vaccination behandlades 25–100 % av spädgrisarna i de fyra
besättningarna för diarré. Under studien behandlades 204
(10,27 %) spädgrisar till suggor som vaccinerats med Suiseng
Tabell I. Sammanfattning av andelen mortalitet och fall av allvarlig klinisk sjukdom hos spädgrisar efter
experimentell infektion med patogena E. coli-stammar i de fyra laboratoriestudierna.
Studie
E. coli-stam
I
II
III
IVa
IVb
F4ac, F6, LT
F4ab, F5
F4ab, F5
F4ab, F5
F4ac, F6, LT
O149
O64
O64
O64
O149
Serotyp
Försöksgrupp
V
P
V
P
V
P
V
P
V
P
n
39
50
46
50
56
44
51
58
45
36
% mortalitet
18
83
20
42
5
45
29
56
6
55
% allvarlig sjd
59
96
63
76
70
93
69
86
43
93
V = spädgrisar från vaccinerade suggor/gyltor
P = spädgrisar från placebobehandlade suggor/gyltor
Tabell II. Studie I – Andel spädgrisar från vaccinerade respektive placebobehandlade suggor med patologiska
tecken på enterit vid obduktion efter experimentell infektion med patogen E. coli (F4ac+, F6+, LT+)
Vaccinerade
Placebo
Allmänt hälsostatus
80 % gott
3 % dåligt
18 % kakexi
18 % gott
6 % dåligt
76 % kakexi
Makroskopisk bild av diarré
8 % vätskefyllt innehåll i rektum
10 % katarral/hemorragisk enterit
28 % vätskefyllt innehåll i rektum
52 % katarral/hemorragisk enterit
Återisolering av infektionsstam av E. coli
56 % isolering genom odling
23 % PCR-positiva
90 % isolering genom odling
74 % PCR-positiva
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
61
monogr afier
Nekrotisk enterit orsakat av Cl. perfringens
Effekten av β-toxid från Cl. perfringens i vaccinet fastställdes
genom potencytester i kanin. Djuren vaccinerades två gånger
med tre veckors mellanrum och de uppmätta nivåerna av seroneutraliserande antikroppar två veckor efter sista vaccinationen var tillräckligt höga för att kunna motsvara effekt av
toxoidkomponenten i vaccinet. Den kliniska effekten av vaccination mot Cl. perfringens i gris undersöktes inte, men serologiska tester i laboratoriestudierna visade att antikroppar
bildades hos suggan och att dessa sedan överfördes till spädgrisarna via råmjölken. Då infektion med Cl. perfringens inte
påvisades i fältstudien kunde resultaten från in vitro-studierna
inte konfirmeras kliniskt.
Plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyi
Liksom för toxoiden från Cl. perfringens fastställdes effekten
av vaccination mot α-toxin från Cl. novyi i potencytester i
kanin genom påvisande av en tillräcklig halt seroneutraliserade antikroppar. Serologiska data från två av laboratoriestudierna och fältstudien visade att vaccination inducerar produktion av seroneutraliserande antikroppar mot α-toxin från
Cl. novyi hos suggan, men betydelsen av dessa antikroppar
avseende förmåga att förebygga klinisk sjukdom har inte
bekräftats genom kliniska studier. En fältstudie genomfördes
för att utvärdera den kliniska effekten av vaccination avseende
skydd mot plötslig död hos sugga orsakad av Cl. novyi. Studien genomfördes i fyra besättningar i Spanien med tidigare
problem med hög incidens plötslig död hos suggor (12,25 %).
Under tidsperioden för studiens genomförande förekom
dock inga fall av plötslig död hos suggor med anknytning till
Cl. novyi och antalet dödsfall var istället lägre än normalt
även i kontrollgruppen (4,37 %), vilket gjorde att effekten av
vaccination inte kunde utvärderas.
Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns på
www.lakemedelsverket.se
62
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Säkerhet
Säkerheten vid vaccination utvärderades i samma studier som
låg till grund för effektutvärderingen, samt i en laboratoriestudie där säkerheten vid administrering av dubbel dos undersöktes. Vaccination orsakade en lindrig lokal reaktion
med svullnad hos upp till 10 % av djuren. Denna reaktion
försvann inom 24–48 timmar. I ett fåtal fall (upp till 1 % av
djuren) observerades små noduli vid injektionsplatsen som
försvann inom 2–3 veckor. Vaccinationen orsakade även en
lätt förhöjning av kroppstemperaturen under 4–6 timmar
efter injektionen, och i sällsynta fall var ökningen mer än
1,5 ºC. Vid administrering av dubbel dos sågs inga ytterligare biverkningar än de som dokumenterats vid administrering av enkel dos. Inga reproduktionsstörningar såsom aborter
eller missbildade spädgrisar noterades hos de suggor som
vaccinerades i slutet av dräktigheten i enlighet med det rekommenderade vaccinationsschemat. Inga studier har genomförts för att dokumentera säkerheten vid vaccination tidigare än sex veckor före beräknad grisning, och vaccinet
skall därför inte användas före denna tidpunkt.
Litteratur
1.
PuAR relevant internetadress: (www.lakemedelsverket.se) eller
(http://www.hma.eu/mri.html)
Resultat och värderingar i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
T LV
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Genomgång av smärtstillande och
inflammationsdämpande läkemedel
TLV har granskat subventionen för smärtstillande och inflammationsdämpande läkemedel och kommit fram till att ett
antal läkemedel inte är kostnadseffektiva och ska därför inte
subventioneras. Ett brett sortiment kvarstår dock i högkostnadsskyddet, och priset har sänkts på ett antal läkemedel.
Besluten i omprövningen frigör nästan 100 miljoner kronor per år, pengar som kan användas till andra angelägna
områden inom hälso- och sjukvården.
COX-hämmare för utvärtes bruk utesluts ur högkostnadsskyddet:
• Zon gel (ketoprofen)
• Ketoflex gel (ketoprofen)
• Orudis gel (ketoprofen)
• Siduro gel (ketoprofen)
• Ibumetin gel (ibuprofen)
• Eeze kutan spray (diklofenak)
Bland övriga COX-hämmare utesluts:
• Xefo Akut (lornoxikam)
• Xefo (lornoxikam)
Två läkemedel får begränsad subvention:
Arcoxia (etoricoxib) och Celebra (celecoxib) subventioneras
endast för patienter med hög risk för blödningar eller gastrointestinala biverkningar, till exempel på grund av hög ålder
eller tidigare magsår.
Besluten, broschyr i pdf, PowerPoint-material samt ett
dokument med frågor och svar finns på www.tlv.se/smarta
Broschyren går att rekvirera via [email protected].
Besluten börjar gälla den 1 februari 2011.
Nexium enterotabletter utesluts ur
högkostnadsskyddet
TLV har granskat subventionen av Nexium enterotabletter
och kommit fram till att generiska protonpumpshämmare i
lämplig dos ger motsvarande effekt som Nexium, men
Nexium är minst sex gånger dyrare. Eftersom dyra läkemedel
inte ska subventioneras när det finns likvärdiga alternativ till
avsevärt lägre pris utesluts Nexium ur högkostnadsskyddet.
Beslutet frigör cirka 150 miljoner kronor per år.
Beslutet, broschyr i pdf, PowerPoint-material samt ett dokument med frågor och svar finns på www.tlv.se/nexium.
Broschyren går att rekvirera via [email protected].
Afinitor mot njurcellscancer ingår i
högkostnadsskyddet
Afinitor (everolimus) används för behandling av njurcellscancer till patienter som inte fått tillräcklig effekt av de läkemedel som används som första behandling. Det är visat att
Afinitor förlänger tiden tills patientens sjukdom förvärras
jämfört med enbart palliativ behandling. Vi bedömer att
kostnaden för Afinitor är rimlig med hänsyn till sjukdomens
svårighetsgrad.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Afinitor ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller sedan den 8 september 2010.
Norvir tabletter ingår i högkostnadsskyddet
Norvir (ritonavir) tabletter används för att behandla HIV
tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel. Norvir i
form av kapslar ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet.
Den nya formen förenklar hanteringen av läkemedlet eftersom tabletterna inte behöver förvaras kallt och den mindre
storleken underlättar för dem som har svårt att svälja kapseln.
Behandlingskostnaden blir densamma med den nya beredningsformen.
Mot bakgrund av detta beslutar TLV att den nya beredningsformen av Norvir ska ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller sedan den 8 september 2010.
Spiriva Respimat ingår i högkostnadsskyddet
Spiriva Respimat (tiotropium) är avsedd att lindra symtomen
hos KOL-patienter. Sedan tidigare finns Spiriva (Spiriva
Handihaler) i högkostnadsskyddet i form av pulver för inhalation. Spiriva Respimat är en ny typ av inhalationsspray som
innebär att patienter som inte kan andas in ett pulver får
möjlighet till en enklare behandling.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Cecilia Hultin, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
63
t lv
Mot bakgrund av ovanstående beslutar TLV att Spiriva Respimat ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller sedan den 8 september 2010.
Altargo ingår i högkostnadsskyddet
Altargo (retapamulin) är ett topikalt antibiotikum som används vid impetigo och små infekterade sår. TLV bedömer
att behandling med Altargo sannolikt leder till en snabbare
utläkning än behandling med enbart tvål och vatten. Detta
i sin tur leder till en kostnadsbesparing eftersom patienten/
vårdnadshavaren kan vara tillbaka på arbetet snabbare.
Kostnaden för Altargo är inte högre än peroral antibiotika.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Altargo ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller sedan den 23 september 2010.
Nplate ingår i högkostnadsskyddet
Särläkemedlet Nplate (romiplostim) används för att behandla
vuxna med kronisk idiopatisk trombocytopen purpura, ITP,
en sjukdom där patientens immunsystem förstör de egna
trombocyterna. Nplate stimulerar bildandet av trombocyter.
Nplate är avsett för patienter som tidigare har behandlats
med läkemedel som till exempel kortikosteroider eller immunglobuliner och som fått mjälten bortopererad, men som
inte svarat på dessa behandlingar. Nplate kan också användas
till tidigare behandlade patienter med kronisk ITP som har
mjälten kvar och för vilka operation inte är ett alternativ.
TLV bedömer att läkemedlets kostnad är rimlig med
hänsyn till sjukdomens svårighetsgrad och beslutar att läkemedlet ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller sedan den 5 oktober 2010.
Ny form av Simponi ingår i högkostnadsskyddet
Simponi ar en TNF-alfa-hämmare och används vid en rad
autoimmuna sjukdomar som reumatism, psoriasisartrit och
ankyloserande spondylit. Simponi förfylld spruta gör det
lättare för patienten att själv administrera läkemedlet. Simponi injektionspenna ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet och behandlingskostnaden för den nya beredningsformen blir densamma.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Simponi förfylld
spruta ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller sedan den 5 oktober 2010.
Targiniq ingår i högkostnadsskyddet med
begränsning
Kostnaden för att behandla med Targiniq i vissa styrkor är
jämförbar med att behandla med oxikodon tillsammans
med laxativ behandling. Det är inte alla patienter som får
besvär med förstoppning vid behandling med opioider och
för vissa räcker det att komplettera med laxativ behandling
för sina besvär.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Targiniq ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet för de patienter
som redan behandlas med oxikodon och trots pågående
laxativ behandling har besvärande förstoppning.
Beslutet gäller sedan den 5 oktober 2010.
Snabbguide till TLVs beslut
Beviljas generell subvention
Afinitor mot njurcellscancer ingår i högkostnadsskyddet
sedan den 8 september 2010.
Norvir som är ett HIV-läkemedel ingår i högkostnadsskyddet i ny beredningsform sedan den 8 september 2010.
Spiriva Respimat mot KOL ingår i högkostnadsskyddet
sedan den 8 september 2010.
Altargo för behandling av bland annat impetigo ingår i
högkostnadsskyddet sedan den 23 september 2010.
Nplate som är ett särläkemedel för behandling av ITP
ingår i högkostnadsskyddet sedan den 5 oktober 2010.
Simponi för behandling av bland annat R A ingår i högkostnadsskyddet med ny beredningsform sedan den 5 oktober
2010.
Beslut om begränsad subvention
Targiniq för behandling av svår smärta ingår i högkostnadsskyddet sedan den 5 oktober med begränsning till patienter
som redan behandlas med oxikodon och trots pågående
laxativ behandling har besvärande förstoppning.
Utesluts ur högkostnadsskyddet den 15 januari 2011
Nexium (esomeprazol) enterotabletter, 20 mg.
Nexium (esomeprazol) enterotabletter, 40 mg.
Utesluts ur högkostnadsskyddet den 1 februari 2011
Zon gel (ketoprofen)
Ketoflex gel (ketoprofen)
Orudis gel (ketoprofen)
Siduro gel (ketoprofen)
Ibumetin gel (ibuprofen)
Eeze kutan spray (diklofenak)
Xefo Akut (lornoxikam)
Xefo (lornoxikam)
Targiniq är ett kombinationsläkemedel för behandling av
svår smärta som innehåller en opioid (oxikodon) samt en
opioidantagonist (naloxon) som motverkar förstoppning.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Cecilia Hultin, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
64
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
t lv
Begränsad subvention den 1 februari 2011
Arcoxia (etoricoxib).
Celebra (celecoxib).
Ovanstående läkemedel subventioneras endast för patienter med hög risk för blödningar och för patienter med hög
risk för gastrointestinala biverkningar.
Utträde ur förmånerna den 1 november 2010
Mylan
Klotrimazol, kräm, 1 %, aluminiumtub, 20 g.
Lansoprazol, enterokapsel, hård, 15 mg, blister, 14 kapslar.
Nordic Drugs AB
Tradil, filmdragerad tablett, 200 mg, blister, 100 × 1 tablett
(endos).
Tradil, filmdragerad tablett, 200 mg, blister, 30 tabletter.
Sanofi-Aventis
Taxotere, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 20 mg/1
mL, injektionsflaska, 1 st (20 mg).
Taxotere, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 80
mg/4 mL, injektionsflaska, 1 st (80 mg).
Taxotere, koncentrat och vätska till infusionsvätska, lösning, 20 mg/0,5 mL, injektionsflaskor, 20 mg/0,5 mL +
1,5 mL.
Taxotere, koncentrat och vätska till infusionsvätska, lösning, 80 mg/2 mL, injektionsflaskor, 80 mg/2 mL + 6 mL.
Utträde ur högkostnadsskyddet den 1 december
2010
Abcur AB
Metolazon Galepharm, tablett, 5 mg.
Metolazon Galepharm, tablett, 5 mg.
Actavis AB
Karvedilol, filmdragerad tablett, 12,5 mg, burk, 100 tabletter.
Karvedilol, filmdragerad tablett, 25 mg, burk, 100
tabletter.
Karvedilol, filmdragerad tablett, 6,25 mg, burk, 100
tabletter.
Lisinopril, tablett, 10 mg, burk, 100 tabletter.
Lisinopril, tablett, 20 mg, burk, 100 tabletter.
Lisinopril, tablett, 5 mg, burk, 100 tabletter.
Apoteket AB Produktion och Laboratorier, APL
Ketobemidonhydroklorid, injektionsvätska, lösning, 20 mg/
mL, injektionsflaska, 10 mL.
Meda AB
Fenantoin Recip, tablett, 100 mg, burk, 100 tabletter.
Fenantoin Recip, tablett, 100 mg, burk, 250 tabletter.
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl.
I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter
via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.
De nya läkemedelsförmånerna
– ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter.
• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.
•Begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Cecilia Hultin, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
65
Datum
UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR
Veterinärens namnteckning
Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)
Veterinärens adress och telefonnummer
Djurägarens namn, adress och telefonnummer
Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde
Misstänkt läkemedel
Läkemedelsform
Form
Styrka
Dosering
Övriga läkemedel som använts
FÖLJDER AV REAKTIONEN:
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Behandlingens varaktighet
Fr o m
Tom
Indikation för behandlingen
Inga andra läkemedel
Ännu ej tillfrisknat
Djuret avled
Återställd med funktionsnedsättning
Datum:
Dödsorsak:
Förlopp (eller kopia av journalanteckning)
Blanketten insändes till:
BIVERKNINGSFUNKTIONEN
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA
Fax: 018-54 85 66
Tel: 018-17 46 00
66
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.
Datum
Uppgift om biverkning
Rapportörens namn
Patient (efternamn, förnamn, personnummer)
Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter
Titel
Adress
Telefon
Biverkningens diagnos
Datum då biverkningen uppträdde
Man
Kvinna
Grundsjukdom
Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)
Följder av biverkan:
Biverkan har medfört:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Patienten avled
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Återställd med funktionsnedsättning
Upphörde reaktionen vid
utsättning?
Dödsorsak:
Sjukskrivning
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Okänt
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Nej
Ej återinsatt
Läkemedelsform/likn
Form
Övriga läkemedel/preparat
BIV 2003-10
Intensivvård
Inget av ovanstående
Ja
Bilagor:
Journalanteckning
Epikris
Förlängd sjukhusvistelse
Datum:
Återkom reaktionen
vid återinsättning?
Misstänkt läkemedel/preparat
(för vacciner även batchnr.)
Sjukhusvistelse
Styrka
Dosering
Behandlingens
varaktighet
Fr.o.m.
T.o.m.
Indikation
(om annan än grundsjukdom)
Inga andra läkemedel/preparat
Lablista
Läkemedelslista
Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se
Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS.
Vad skall rapporteras?
*
Nya läkemedel
(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels­verket)
Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten
*
För samtliga läkemedel skall rappor­teras misstänkta biverkningar som leder till:
. Dödsfall
. Livshotande tillstånd
. Perma­nent ska­da eller lån­g­v­arig f­unkt­ion­sne­dsä­ttn­ing
. Sjukhusvård eller förlängning därav
. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner
. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala biverknin­gar av äldre läke­medel inte rappor­teras.
-
-
Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anända till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt
att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
Rapportera redan vid misstanke om biverkning.
Vem rapporterar?
Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet
inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt
sjuksköterskor.
Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.
Hur rapporterar man?
enklast genom att:
-
blanketthuvudet på blanketten ifylles
-
biverkningens art (diagnos) ifylles
-
kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele­vanta daganteckningar
+ annan relevant infor­mation, ex labora­torielistor
-
alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon
Vart skickas blanketten?
Norra regionen
Län: AC, BD, Y och Z
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ
Tel 090-785 39 08
Fax 090-12 04 30
Stockholmsregionen Syd
Län AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska Univeristetssjukhuset
/Huddinge
141 86 STOCKHOLM
Tel 08-585 811 80
Fax 08-585 811 85
Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionen
Län AB och I
Län C, D, S, T, U, W och X
Biverkningsenheten
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Avd för klin farmakologi
Karolinska UniveristetssjukhusetAkademiska sjukhuset
/Solna
751 85 UPPSALA
171 76 STOCKHOLM
Tel 018-611 29 29
Tel 08-51773009
Fax 018-611 42 01
Fax 08-517 715 33
[email protected]
[email protected]
[email protected] [email protected]
Västra regionen
Östra regionen
Södra regionen
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Län N (Norra),O, P, R
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Sahlgrenska Universitetsjh
413 45 GÖTEBORG
Tel 031-342 27 20
Fax 031-82 67 23
Län E, F och H
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tel 013-22 44 20
Fax 013-10 41 95
Län G,K,L,M,N (Södra)
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Skånes universitetssjukhus, Lund
205 02 MALMÖ
Tel 046-17 53 38
Fax 046-211 19 87
Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter
Ansiktsmake-up
Bad- och duschprodukter
Brun-utan-sol-produkter
Handdesinfektionsmedel
Hårborttagningsprodukter
Hårvårdsprodukter
Hudkrämer och hudrengöringsmedel
Massagekrämer
Munvårdsprodukter
Nagelprodukter
Parfymprodukter
Puder
Rakprodukter
Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)
Skyddskrämer (barriärkrämer)
Solskyddsprodukter
Transpirationsmedel
Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket
Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)
Anmälan/Rapport
Medicinteknisk avvikelse
Datum
Vårdenhetens dnr
0. Denna rapport har sänts till
□ Tillverkaren/leverantören
□ Läkemedelsverket
□ Socialstyrelsen
Datum: Datum: Datum: 1. Vårdenhet (sjukhus, avdelning, mottagning, primärvård, särskild boendeform, tandvård)
eller motsvarande:
Enhetens namn:
Adress och postadress:
Kontaktperson:
E-postadress:
Telefon:
Telefax:
Telefon:
2. Medicinteknisk produkt
Tillverkare/fabrikat:
Produktnamn/
benämning:
Artikelnr/ typbeteck­ ning/ programversion:
Lot nr/ batch nr/
Serienummer:
CE-märkning:
□ Ja
Inköpsår:
□ Nej,
□ Upphandlad innan 1998-06-14
□ Produkten är specialanpassad (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)
□ Produkten är under klinisk prövning (jfr. LVFS 2001:5, 2003:11)
□ Produkten är avsedd för utvärdering av prestanda (jfr. LVFS 2001:7)
□ Produkten är egentillverkad (jfr. SOSFS 2001:12)
□ Annan → 3. Leverantör
Företag:
Adress och postadress:
Kontaktperson:
E-postadress:
Telefon:
Telefax:
Datum för kontakt:
4. Datum och plats för avvikelsen
Datum:
Plats:
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
69
5. Händelseförlopp (använd bilaga om utrymmet inte är tillräckligt)
6. Aktuell följd av avvikelsen
□ Dödsfall
□ Allvarligt försämrad hälsa
□ Kunnat orsaka dödsfall eller allvarligt försämrad hälsa
□ Ingen känd skada
□ Annat → 7. Trolig olycks-/felorsak (flera alternativ är möjliga)
□ Produktfel
□ Använd för fel ändamål
□ Bristande information
□ Bristande underhåll
□ Handhavandefel
□ Annan
Kommentarer till ovanstående bedömning:
8. Planerade och vidtagna åtgärder/ kommentarer
9. Rapportör
Namnteckning:
Adress:
Namnförtydligande:
Telefon:
E-postadress:
70
•
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
Telefax:
Formuläret avsett för:
anmälan till tillverkare av medicintekniska produkter och till Läkemedelsverket enligt SOSFS 2001:12
anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2001:12, avseende egentillverkade medicintekniska produkter, eller
kompletterande anmälan till Socialstyrelsen enligt SOSFS 2002:4 (Lex Maria) eller annan rapport till Socialstyrelsen
i fråga om avvikelser (olyckor, tillbud och iakttagelser avseende användning och hantering av medicintekniska produkter). (Se bilaga
med adresser till Läkemedelsverket och Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter)
Bilaga
Läkemedelsverket
•
Läkemedelsverket
Medicinteknik
Box 26
751 03 Uppsala
tel 018-17 46 00
fax 018-50 31 15
e-post [email protected]
Internet: www.lakemedelsverket.se
Socialstyrelsens regionala tillsynsenheter:
•
•
•
•
•
•
Göteborg (för Västra Götalands samt Hallands län)
Socialstyrelsen
Box 53148
400 15 Göteborg
Tel 075-247 30 00 , fax 031-778 19 30
Besök: Vasagatan 45, 3 tr
Jönköping (för Östergötlands, Jönköpings och Kalmar län)
Socialstyrelsen
Box 2163
550 02 Jönköping
Tel: 036-30 94 00, fax 036-30 78 79
Besök: Målargatan 3, plan 5
Malmö (för Skåne, Kronobergs och Blekinge län samt kommunerna Halmstad, Hylte och Laholm)
Socialstyrelsen
Box 4106
203 12 Malmö
Tel: 040-10 79 00, fax 040-10 79 98
Besök: Torggatan 4, vån 10
Stockholm (för Stockholms och Gotlands län)
Socialstyrelsen
Regionala tillsynsenheten
106 30 Stockholm
Tel: 08-555 530 00, fax 08-555 531 62
Besök: Rålambsvägen 3
Umeå (för Västernorrlands, Jämtlands, Västerbottens och Norrbottens län)
Socialstyrelsen
Box 34
901 02 Umeå
Tel: 090-71 43 20, fax 090-71 43 39
Besök: Nygatan 18-20
Örebro (för Uppsala, Gävleborgs, Västmanlands, Dalarnas, Värmlands, Örebro och Södermanlands län)
Socialstyrelsen
Box 423
701 48 Örebro
Tel 019-670 77 00, fax 019-611 05 90
Besök: Olaigatan 15
e-post [email protected]
Internet: www.socialstyrelsen.se
I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 6 : 2 010
•
71
B
Tidigare utgivna nummer
Nummer 5: 2010
Supplement 1: 2010
Behandlingsrekommendationer:
Behandlingsrekommendation:
Diagnostik, behandling och uppföljning av akut
mediaotit (AOM).
Behandling av huvudlöss.
Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk
artrit hos häst.
Monografier:
Monografier:
Inga monografier i detta nummer.
Information från Läkemedelsverket 2010(21)5
Information från Läkemedelsverket 2010(21)Supplement 1
Nummer 4: 2010
Nummer 3: 2010
Behandlingsrekommendation:
Behandlingsrekommendation:
Inga monografier i detta nummer.
Ingen rekommendation i detta nummer.
Monografier:
Behandling med plasma och Solvent/Detergentbehandlad plasma.
Multaq (dronedaron)
Prolia (denosumab)
Victoza (liraglutid)
Monografier:
Information från Läkemedelsverket 2010(21)4
Information från Läkemedelsverket 2010(21)3
Nummer 2: 2010
Nummer 1: 2010
Behandlingsrekommendationer:
Behandlingsrekommendation:
Xerclear (aciklovir och hydrokortison)
Metacam (meloxikam) – ny indikation
Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner.
Behandling vid alkoholabstinens.
Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes.
Monografier:
Pradaxa (dabigatranetexilat)
Vigamox (moxifloxacin)
Xarelto (rivaroxaban)
Monografier:
Doribax (doripenem)
Ellaone (ulipristalacetat)
Information från Läkemedelsverket 2010(21)2
Information från Läkemedelsverket 2010(21)1
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]