Kombinerade Hormonella Metoder

Kombinerade hormonella metoder & interkurrenta tillstånd
Jan Brynhildsen
Kombinerade Hormonella
Metoder
Jan Brynhildsen
Jan Brynhildsen 2017
Innehåll
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ovarialcancer
Blödningar
DVT (kan vi nog skippa?)
Fetma/ålder
Migrän
Ca mam/cervixcancer
Epilepsi/interaktioner
Diabetes
Mage-Tarm
Jan Brynhildsen 2017
Ovarialcancer
•  En genomsnittlig skyddseffekt avs epitelial cancer på ca
40%
•  Skyddseffekten kvarstår åtminstone 30 år efter avslutat
bruk
•  Ju längre bruk desto bättre effekt
•  Gäller också med all sannolikhet BRCA1 och BRCA2
bärare
Lancet 2008;371:303-14
•  Nya data 2008
och 2013
Jan Brynhildsen 2017
P-piller och ovarialcancerrisk
Relativ risk i relation till användningstid
Jan Brynhildsen 2017
(Lancet 2008;371:303-14)
P-piller och ovarialcancerrisk
(Lancet 2008;371:303-14)
Riskreduktion i relation till användningstid och tid sedan beandlingsstopp
Jan Brynhildsen 2017
Kan p-piller förklara nedgången????
Jan Brynhildsen 2017
Komplicerande tillstånd
 
 
 
 
 
 
 
 
DVT
Artär trombos
Koagulationsdefekt
Klaffsjukdom
Stroke
Myocardsjukdom
Uttalade varicer
Långvarig immobilisering
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AIP
Aktiv/kronisk leversjukdom
Ca Mam
SLE/reumatisk sjukdom
Migrän med fokala spt
Hyperlipidemi
Obesitas
Diabetes Mellitus
Epilepsi
Rökning + 35 år
Jan Brynhildsen 2017
Koagulationsrubbningar
Ökad blödningsbenägenhet
• 
• 
• 
• 
Hemofili A & B
Von Willebrands sjukdom
ITP
Andra
trombocytfunktionsdefekter
•  Läkemedel
Ökad tromboembolisk risk
• 
• 
• 
• 
Hereditära tillstånd (trombofili)
Ålder
Fetma
Rökning
Jan Brynhildsen 2017
Ökad blödningsbenägenhet
• Menorragi kardinalsymtom vid ffa vonWillebrand
• Undvik kopparspiral
• Undvik implantat
• Undvik injektion
• Kombinerad metod eller Mirena att föredra
• Tänk på möjligheten till annan medicinering
(Cyklokapron/Octostim)
Jan Brynhildsen 2017
Positiva hälsoeffekter av p-piller
-  P-piller reducerar blödningsmängden, ffa de första
dagarna av menstruationen, med upp till 50%.
-  Lindring av dysmenorré hos ca 70% av alla kvinnor med
primär dysmenorré (Sundell et al 1990)
- Kvinnor som upplever lindring av sin dysmenorré har
ÅTTA gånger högre sannolikhet att fortsätta (Robinson AJOG
1992)
Jan Brynhildsen 2017
P-pillerbruk minskar dysmenorré och blödningsmängd
  Qlaira® indikation menorrhagi. Minskar blödningsmängden upp till
88%
  15-25% av användare av Qlaira ® får amenorré
  25-30% av användare av Zoely ® får amenorré
  Minskad duration av bortfallsblödning med i genomsnitt ett dygn.
Jan Brynhildsen 2017
Bortfallsblödning - varaktighet och frånvaro1
Frånvaro av bortfallsblödning (%)
Bortfallsblödningens
varaktighet (%)
7
90
P<0,05 mot DRSP/EE
80
Median number of
withdrawal bleedingspotting days
Absence of withdrawal
bleeding (%)
100
70
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
P<0,05 mot DRSP/EE
6
5
4
3
2
1
0
1
2
4
5
6
7
8
9
Treatment cycle
Treatment cycle
ZOELY®
DRSP/EE
DRSP = drospirenon; EE = etinylestradiol.
1. Mansour, D et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011.
3
Jan Brynhildsen 2017
10
11
12
Ökad koagulationsbenägenhet
Hereditära tillstånd (trombofili)
Ålder
Fetma
Rökning
Jan Brynhildsen 2017
Hereditära orsaker till VTE
AT-brist
Prot C-brist
Prot S brist
FV Leiden
(heterozygot)
FV Leiden
(homozygot)
PII mutation
Homocysteinemi
P-piller
Tidigare VTE
prevalens i befolkningen
(%)
0.02-0.2
0.2-0.4
0.2
prevalens i VTE mtrl
(%)
1
3
1-2
Riskökning
> 15 ggr
ca 10 ggr
ca 10 ggr
5-15
20-60
4-8 ggr
0.2-1
2
4-5
6
2
2
6
5-10
20
14
60-70 ggr
2-3 ggr
2-3 ggr
2-4 ggr
8 ggr
Källa: SBU 2002
Jan Brynhildsen 2017
Venös tromboembolism
Vad vi sagt tidigare
• Friska unga kvinnor
1:10000
2013
• P-pilleranvändare (2:a gen)
2:10000
5-7 : 10000
4:10000
6-12 : 10000
Okänd
Okänd
10:10000
10-40 : 10000
2-3: 10000
(Levonorgestrel, noretisteron, norgestimat)
• P-pilleranvändare (3:/4:e gen)
(Desogestrel, drospirenon)
•  ”Estradiol-piller”
• Gravida
Ingen skillnad i relativa riskmått men ökning i absolut risk beroende på en ökad
”grundrisk”
Jan Brynhildsen
Jan Brynhildsen
FARG-kurs
2017 2014
Fetma
Jan Brynhildsen 2017
JAG ÄR STOLT ÖVER
MIN
OCHÖVER MIN
"JAGKROPP
ÄR STOLT
TYCKER
ATT JAG
ÄR ATT
KROPP OCH
TYCKER
VACKER"JAG ÄR VACKER"
Jan Brynhildsen 2017
Sydsvenskan 2015-11-01
Jan Brynhildsen 2017
Definition av övervikt och fetma
Övervikt
BMI 25.0–29.9
• Fetma Grad I BMI 30-34.9
• Fetma Grad II BMI 35-39.9
• Fetma Grad III BMI 40-
Jan Brynhildsen 2017
Venös tromboembolism
RISKFAKTORER
övervikt /fetma
Ålder
Graviditet
Kombinerad hormonell antikonception
rökning (?)
ärftliga förhållanden
trauma
immobilisering
andra sjukdomar
mm……...
Jan Brynhildsen 2017
Jan Brynhildsen 2017
Samband ålder-DVT risk hos p-pilleranvändare
Nightingale et al 2000
Jan Brynhildsen 2017
Övervikt/fetma
Andel gravida kvinnor med fetma (BMI >29) Jefferson
County, Alabama, USA 1980-1999 (Lu et al AJOG 2001;185:845-9)
Jan Brynhildsen 2017
Obesity Trends Among U.S. Adults
1990
1995
2005
No Data
<10%
10%–14%
15%–19%
Jan Brynhildsen 2017
20%–24%
25%–29%
≥30%
Prevalence of Overweight, Obesity, and Extreme Obesity in Adults by Sex, Age,
and Racial/Ethnic Group for 1999-2000, 2001-2002, and 2003-2004*
Jan Brynhildsen 2017
Copyright restrictions may apply."
Ogden, C. L. et al.
JAMA
2006;295:1549-1555.
Fetma/övervikt hos barn/unga
Den största ökningen i BMI den senaste 15årsperioden har skett hos flickor 10-16 år
Jan Brynhildsen 2017
Jan Brynhildsen 2017
Övervikt och Djup ventrombos
Nurses Health Study (Goldhaber et al JAMA 1997:277:642-45)
121 700 sjuksköterskor
BMI
Relativ risk för DVT/lungembolisering
<21
21.0-22.9
23-24.9
25-28.9
>29
1.0
0.7 (0.3-1.6)
1.1 (0-5-2.3)
1.7 (1.1-2.7)
3.2 (1.7-6.0)
Jan Brynhildsen 2017
DVT risk hos p-pilleranvändare
- relation till BMI
Nightingale et al (Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:265-74)
BMI
OR (95%CI)
<20
20-24.9
25-29.9
30-34.9
>35
0.8 (0.5-1.2)
Referens
1.4 (1.0-2.0)
1.8 (1.1-2.9)
3.1 (1.6-5.8)
Jan Brynhildsen 2017
Övervikt/fetma och Djup ventrombos
Fall-kontroll studie, 454 fall,. Abdollahi et al (Thromb Haemost 2003;89:493-8)
Fetma vs normalviktiga
Fetma+p-piller vs
normalviktiga utan p-piller
OR 10.2 (3.8-27.3)
OR 2.26 (1.49-3.41)
Holländsk prospektiv studie 3834 fall
OR 2.44 (2.15-2.78)
Pomp et al Br J Haem 2007:139;289-96
OR 23.78 (13.35-42.3)
Jan Brynhildsen 2017
Relation ålder/BMI/trombosrisk
Jan Brynhildsen 2017
Riskfaktorer för hjärt/kärlsjukdom
Övervikt/fetma
Rökning
Hypertoni
Diabetes
Lipidrubbningar
Stillasittande
mm, mm
Jan Brynhildsen 2017
Arteriel (hjärtinfarkt och stroke) och venös (DVT,
Lungembolisering) tromboembolism
Två olika sjukdomsgrupper med olika orsaker och risker
Venös tromboembolism
Framför allt ett tillstånd
som beror på förändrad
koagulationsbenägenhet
Arteriell
tromboembolism
Framför allt tillstånd
som beror på
atheroscleros, dvs
förändringar i artärernas
kärlväggar
Jan Brynhildsen 2016
2017
2015
P-piller och risk för hjärtinfarkt
•  Vissa äldre studier visar en överrisk (OR 1.5-2.5)
för p-pilleranvändare (ex Lewis, Contraception 1997, Lidegaard
AOGS 1998)
•  Med moderna, lågdoserade p-piller verkar inte
denna överrisk finnas (ex Margolis, Fertil Steril 2007, Jick
Pharmacotherapy 2007)
•  Fetma ”per se” ökar risken 2-3 ggr
Med all sannolikhet krävs andra riskfaktorer
(ex rökning, ålder & fetma) i kombination med ppiller för att dessa skall bidra till/öka risken för
hjärtinfarkt. Storleken av riskökningen delvis oklar
Jan Brynhildsen 2017
P-piller och risk för stroke
•  P-piller ökar risken för trombotisk/ishemisk stroke
(ej blödning) 1.5-3 gånger (OR 1.5-3.4) (Lidegaard,
Contraception 1998, Lewis Contraception 1997)
•  Möjligtvis kan riskprofilen vara något bättre för 3:e
generationens p-piller
Effekter av fetma i kombination med p-pillerbruk är
oklar.
Jan Brynhildsen 2017
Övervikt/fetma och cancerrisk
…….och…….
Fetma leder till:
•  2.5 gånger ökad risk för endometriecancer (10% för varje steg i BMIskalan)
•  10-15% ökad risk för coloncancer
•  Ca 10% ökad risk för postmenopausal bröstcancer
Men …..kombinerade p-piller minskar risken (och motverkar
alltså den fetma-associerade risken ) för:
•  endometriecancer
•  coloncancer
Jan Brynhildsen 2017
Fetma och kombinerade p-piller
+
Ålder
Minskad risk för
endometrie- och
coloncancer
Rökning
• DVT
• Hjärt/kärlsjukdom
• Hypertoni
Jan Brynhildsen 2017
Försämrad antikonceptionell effekt?
Kvinnor med fetma och p-pillerbruk verkar
inte ovulera oftare än smala!!!
(Westhoff et al, Obstet Gynecol 2010;116:275-283)
Jan Brynhildsen 2017
Fetma
Läkemedelsverket 2014
  Vid BMI ≤ 30 kan alla metoder användas.
  Vid BMI > 30
•  bör inte nyförskrivning av kombinerad hormonell antikonception
ske.
•  Vid pågående användning av kombinerad hormonell antikonception och BMI > 30 bör alternativa metoder introduceras av
barnmorska.
•  Vid fortsatta önskemål om kombinerad metod hos kvinna med BMI
> 30 bör läkare rådfrågas. Andra faktorer, till exempel ålder och
tänkbara alternativ, bör vägas in.
  Vid BMI > 35
•  bör kombinerad hormonell metod inte rekommenderas annat än i
undantagsfall, om mycket speciella behov föreligger. Övriga
metoder kan användas
Jan Brynhildsen 2017
Migrän
Jan Brynhildsen 2017
Migrän
Kvinnor : män
3:1 (fertil ålder)
ca 60% upplever samband med
menstruationscykeln
15-20% renodlat menstruell migrän
Jan Brynhildsen 2017
Migrän med aura
 
Description:!
 
 
 
 
 
 
 
Typical aura consisting of visual and/or sensory!
and/or speech symptoms. Gradual development,!
duration no longer than one hour, a mix of positive!
and negative features and complete reversibility!
characterise the aura which is associated with a!
headache fulfilling criteria for 1.1 Migraine without!
aura.!
 
Diagnostic criteria:!
 
 
 
 
 
 
A. At least 2 attacks fulfilling criteria B–D!
B. Aura consisting of at least one of the following,
but no motor weakness:!
1. fully reversible visual symptoms including!
positive features (eg, flickering lights, spots!
or lines) and/or negative features (ie, loss of!
vision)!
 
 
 
 
2. fully reversible sensory symptoms including!
positive features (ie, pins and needles) and/or!
negative features (ie, numbness)!
3. fully reversible dysphasic speech disturbance!
(International Headache Society 2003)
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C. At least two of the following:!
1. homonymous visual symptoms1 and/or
unilateral!
sensory symptoms!
2. at least one aura symptom develops gradually!
over ≥5 minutes and/or different aura symptoms!
occur in succession over ≥5 minutes!
3. each symptom lasts ≥5 and ￡60 minutes!
D. Headache fulfilling criteria B–D for 1.1 Migraine
without aura begins during the aura or follows aura
within 60 minutes!
E. Not attributed to another disorder
Jan Brynhildsen 2017
Migrän
Migrän med aura
- Innebär en ngt ökad risk för bestående
cerebral ischemisk skada = stroke
- Ska inte kombineras med kombinerade
hormonella metoder då risken kan öka
något
Jan Brynhildsen 2017
Migrän och p-piller
Risk för ischemisk stroke
Relativ risk
Migrän i allmänhet
Migrän med aura
Migrän utan aura
P-piller (2:a gen)
P-piller (3.e gen)
Migrän + p-piller
Migrän + p-piller ytterligare riskfakor
3
6
2
2.5
1.5
7.5
RR > 30
(Schurks et al BMJ 2009)
Jan Brynhildsen 2017
Migrän
Renodlat (”äkta”) menstruell migrän är
definitionsmässigt utan aura!
Innebär vanligtvis ej kontra- indikation mot
kombinerade p-piller.
Bekymmer om migrän vid varje
bortfallsblödning
Jan Brynhildsen 2017
Autoimmuna sjukdomar
1
Th 2 dominerade sjukdomar (SLE) kan
förvärras av en ökad mängd östrogen
2
ofta höga titrar antikardiolipin-antikroppar
trombosrisk!!
bör inte använda kombinerade
p-piller
Viktigt med effektiv antikonception då många
patienter kan ha potentiellt teratogena läkemedel!
Jan Brynhildsen 2017
Autoimmuna sjukdomar
Th 1 dominerade sjukdomar (RA, MS)….
…förbättras ofta under graviditet
(östrogenstim.)
Kombinerade p-piller kan ev
av nytta.
vara
Vid val av antikonceptionsmetod
tänk på RA-patienters ökade risk för
osteoporos
Jan Brynhildsen 2017
P-piller och bröstcancer
Jan Brynhildsen 2017
P-piller och bröstcancer
Baseras framför allt på en stor meta-analys
Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Breast cancer and oral
contraceptives. Collabortaive reanalysis of individual data on 53,297 women with breast
cancer and 100,239 without breast cancer from 54 epidemiological studies.
Lancet 1996; 347:1713-27
Breast cancer and hormonal contraceptives: further results. Collaborative Group on
Hormonal Factors in Breast Cancer.
Contraception 1996;54 (3 Suppl)
•  Resultaten bekräftade i ny systematisk översikt av studier från 2000-talet
(OR 1.08; 1.00-1.17, Gierisch et al Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013 Sept 6)
Jan Brynhildsen 2017
Bröstcancer
• Överlag en mycket liten (tveksam?) riskökning
under pågående bruk (RR 1.24; 1.15-1.33
resp RR 1,08: 1.00-1,17)
• RR störst hos unga användare
• Avtar snabbt efter utsättning
Jan Brynhildsen 2017
P-piller och bröstcancer
Risk i relation till pågående/avslutad behandling:
Pågående behandling: RR = 1,24 (1,15–1,33)
≤ 4 år efter avslutad behandling: RR = 1,16 (1,08–1,23)
5–9 år efter avslutad behandling: RR = 1,07 (1,02–1,3)
≥ 10 år efter avslutad behandling: RR = 1,01 (0,96–1,05)
Behandlingens längd, dos eller typ av kombinerad hormonell antikonception :
Liten betydelse för riskökningens storlek
Ålder vid start av behandling:
• före 20 års ålder RR = 1.22
• vid 20 - 24 års ålder RR= 1,04
• vid 25–29 års ålder RR = 1,06
Riskökningen gäller främst mindre avancerade tumörer:
RR för tumör som spritts utanför bröstet jf lokaliserad tumör = 0,88 (0,81–0,95)
Jan Brynhildsen 2017
P-piller och bröstcancer
Betydelsen av egna riskfaktorer, framför allt
bröstcancer i släkten:
• Hos kvinnor med kombinerad hormonell antikonception förefaller inte
risken ökas ytterligare vid förekomst av riskfaktorer för bröstcancer
• Kunskapsläget är oklart för kvinnor med stark ärftlighet för
bröstcancer (mor, syster eller hos kvinna med påvisad
”bröstcancergen”).
Inget talar säkert för ökad risk för brösten men däremot
tydliga belägg för skyddseffekt för ovarierna!
Jan Brynhildsen 2017
OC use and BRCA mutations
Små och varierande studier med motstridiga
resultat
Inga säkra slutsatser kan dras avseende
bröstcancer
Entydiga belägg för primärprevention mot
ovarialcancer för dessa grupper (RR ca 0,6 Cibula et al
Human Reprod Update 2007)
Jan Brynhildsen
Jan Brynhildsen
FARG-kurs
2017 2014
P-piller och bröstcancer
….äntligen….
•  En kvinna som själv har eller har haft bröstcancer rekommenderas hormonfri metod, t.ex. kopparspiral, barriärmetod eller sterilisering .
•  Kvinnor som har förstagradssläkting med bröstcancer, med
eller utan påvisad bröstcancergen, kan använda alla
preventivmetoder, inklusive hormonell antikonception (rekommendationsgrad B).
•  Kombinerad hormonell antikonception är att föredra före
gestagen metod, då kombinerade metoder ger en
skyddseffekt mot ovarialcancer
Läkemedelsverket 2014
Jan Brynhildsen
Jan Brynhildsen
FARG-kurs
2017 2014
Oral Contraceptives and Cervical Cancer
Liten riskökning
Three casual explanations
•  OC use - behaviour - risk of HPV transmission
•  Increased vulnerability of the cervix
•  Stimulate progression of HPV infection
Miller et al
Contraception 2004;69:347
Jan Brynhildsen 2017
Oral Contraceptives and Cervical Cancer
Sammanfattning
•  För cervixcancer har rapporterats en signifikant
riskökning vid pågående bruk med kombinerade ppiller efter > 5 år. RR 1,9 (1,69-2,13)
•  Överrisken avtar med tiden efter avslutad behandling
och är åter i grundnivån efter 10år.
•  Senare analyser har inte visat ett oberoende
samband med p-piller utan risken är huvudsakligen
kopplad till sexualvanor och förekomst av HögriskHPV
Läkemedelsverket 2014
Jan Brynhildsen
2017 2014
Jan Brynhildsen
FARG-kurs
Oral Contraceptives and Cancer
RCGP ≈ 40 year follow up
744 000 woman years
 
Risk Increase
Risk Reduction
Cervix
Endometrium
Breast
Ovary
Brain / Pituitary ?
Colon ?
Lung ?
All cancer – 12 % reduction
(RR: 0.88; CI 95 %: 0.83 – 0.94)
Jan Brynhildsen 2017
Hannaford et al
BMJ 2007;335:651
Epilepsi
• Östrogen är excitatoriskt –
sänker kramptröskeln
• Progesteron (gestagen) höjer kramptröskeln
Nettoeffekten sannolikt +/- noll
Jan Brynhildsen 2017
Epilepsi
Fenytoin & Karbamazepin (Topiramat??)
Inducerar enzym som ökar nedbrytningen av kombinerade
p-piller
- Lamotrigine
P-piller inducerar enzym som kan öka metabolismen/
nedbrytningen av lamotrigine
- Valproat, Gabapentin, Klonazepam
Påverkar/påverkas ej
Jan Brynhildsen 2017
Jan Brynhildsen
Jan Brynhildsen
FARG-kurs
2017 2014
Epilepsi
Om hormonell metod påbörjas eller avslutas vid
samtidig lamotriginebehandling skall ansvarig
läkare meddelas för möjlighet till uppföljning av
serumkoncentration och ev dosjustering!!
Jan Brynhildsen 2017
Andra interaktioner av betydelse
•  Rifampicin (Rimactan®)
•  Johannesört (hälsokost)
•  HIV-läkemedel
https://www.sfog.se/media/130335/411_hiv_och_antikonception_12april2013_ka__ke__sr.pdf
Gå in på SFOG.se - Välj ARG & IG i rubriklistan – välj FARG – Välj ”rapporter”
Här finns ”antikonception och HIV”.
Jan Brynhildsen 2017
Diabetes
•  Kvinnor med okomplicerad diabetes kan använda
kombinerade metoder
•  Kombinerade p-piller verkar ha mätbara men kliniskt
försumbara effekter på kolhydratmetabolismen
•  Vid vaskulära komplikationer eller ökad risk för
sådana (rökning, ålder) bör andra metoder användas
Jan Brynhildsen 2017
Inflammatorisk tarmsjukdom
  Kvinnor med inflammatorisk
tarmsjukdom (Ulcerös colit, Mb
Crohn) ska inte använda kombinerad
hormonell antikonception pga ökad
tromboembolisk risk
Jan Brynhildsen 2017
Preventivmedel och
obesitaskirurgi
•  Så länge kvinnan har ett BMI > 30 bör inte kombinerad hormonell
metod användas
•  Oklart om resorptionen av perorala preventivmedel påverkas av den
kirurgiska åtgärden.
•  Små studier med annan, mer extensiv kirurgi har gjorts – visar
minskad resorption (Victor et al 1987, Andersen et al 1982 , Gerrits et
al 2003)
•  Studier av farmakokinetik pågår
•  Oklart var hormonella läkemedel tas upp. Flera gestagener resorberas
enl uppgift i första hand i duodenum
Överväg i första hand icke-perorala metoder
Jan Brynhildsen 2015
2017